Beta oxidación de Acidos Grasos

Generalidades

Los ácidos grasos son fuente importante de energía para tejidos como corazón, músculo esquelético, riñón e hígado.

En 1904 Franz Knoop describe la oxidación de los ácidos grasos.

En 1950 E. Kennedy y A. Lenhinger describen la activación de los ácidos grasos.

 

  

Albert L. Lehninger

Ácidos grasos• Compuestos formados por una estructura R-COOH donde R es una

cadena alquílica de átomos de carbono e hidrógeno.• La cadena puede ser saturada (sin dobles enlaces) e insaturada

(con algunos dobles enlaces). Hay mono y poliinsaturados.

Ácidos grasos• La instauración genera isómeros cis y trans. En la naturaleza casi

todos los ácidos son cis.• Los puntos de fusión de los ácidos grasos se elevan con la longitud

de la cadena y disminuyen con la insaturación.

Nomenclatura de los ácidos grasos: ejemplos

CH3-(CH2)14-COOH Hexadecanoico

ácido palmítico 16:00

CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH Hexadecenoico

ácido palmitoleico 9-16:1 16:1^9 16:1w-7

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH Octadecadienoico

ácido linoleico 9,12-18:2 18:2^9,12 18:2w-6

Clases de ácidos grasos insaturados

Clase Ácido graso Estructuraw-7 ácido palmitoleico 9-16:1w-9 Ácido oleico 9-18:1w-6 Acido linoleico 9,12-18:2w-3 Acido linolénico 9,12,15-18:3

Los miembros de una clase pueden transformarse entre sí

Clases de ácidos grasos insaturados

Nombre descriptivo Nombre sistémico Carbonos Dobles enlacesPos.dob.enlaces ClaseAcético 2 0Láurico dodecanoico 12 0Mirístico tetradecanoico 14 0Palmítico hexadecanoico 16 0Palmitoleico hexadecenoico 16 1 9 w7Esteárico octadecanoico 18 0Oleico octadecenoico 18 1 9 w9Linoleico octadecadienoico 18 2 9,12 w6Linolénico octadecatrienoico 18 3 9,12,15 w3y-homolinolénico Eicosatrienoico 20 3 8,11,14 w6Araquidónico Eicosatetraenoico 20 4 5,8,11,14 w6EPA Eicosapentaenoico 20 5 5,8,11,14,17 w3DHA Docosahexaenoico 22 6 4,7,10,13,16,19 w3

Ácidos grasos importantes:

Generalidades

La oxidación de ácidos grasos es la vía central de aporte de energía en los animales, muchos protistas y bacterias. El proceso ocurre en la mitocondria.

Las grasas proveen 9 Cal/g al degradarse por la beta oxidación y el ciclo de Krebs, mientras que los carbohidratos producen 4 Cal/g por la glicólisis y el ciclo de Krebs.

 

  

Generalidades

Etapas del proceso de aprovechamiento energético de los ácidos grasos:

1. Movilización de los ácidos grasos desde los tejidos de reserva

2. Activación de ácidos grasos: acil CoA3. Ingreso de los Acil CoA a la matriz

mitocondrial4. Beta oxidación5. Aprovechamiento energético

1a etapa: movilización de los ácidos grasos

El proceso es iniciado por una lipasa sensible a las hormonas que remueve el primer ácido graso del C 1 o del carbono 3. Otras lipasas se encargan de hidrolizar tanto al di como al monoglicérido.

La lipasa sensible a las hormonas es activada por el AMPc dependiente del glucagon o de la adrenalina.

LIPASA• Cataliza la hidrólisis de

uniones éster en los carbonos primarios (y’) del glicerol de las grasas neutras (Triacilgliceroles)

H2C OH

HC O

H2C O

C R

H2C OH

HC O

H2C OH

O

C R

O

H2C O

HC O

H2C O

CO R

C

O

R

C R

O

C R

O

CHO

O

R

CHO

O

R

1,2-DAG

+

LIPASA

2-MAG

+

TAG

LIPASA

AG

AG

16

ISOMERASA• Para la hidrólisis de 2-MAG es

necesaria la presencia de esta enzima que traslada el grupo acilo de la posición 2 (ó ) a la posición 1(ó ).

• Luego la hidrólisis del monoacilglicerol (MAG) se completa por acción de la Lipasa.

H2C OH

HC O

H2C OH

C R

H2C O

HC OH

H2C OH

O

C R

O

1-MAG

2-MAG

ISOMERASA

17

El glicerol también sale a la sangre, pues en el tejido adiposono puede metabolizarse; de la sangre es retirado por el hígado, donde se transforma en dihidroxiacetona fosfato gracias a la Glicerol quinasa(enzima que no está presente en los adipocitos)y la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa.La dihidroxiacetona fosfato suele entrar en la gluconeogénesis a nivel hepático, y también a la vía de la glucolisis.

Movilización de los AG

Los ácidos grasos son movilizados mediante su unión con la albúmina, hasta 10 moléculas de ácido graso por molécula de albúmina. Cerebro, eritrocitos y médula adrenal no usan los ácidos grasos para fines energéticos.

El ácido graso difunde a través de la membrana celular y es captado por una proteína captadora de ácido graso o FABP ( Fatty Acid Binding Protein).

Movilización de los ácidos grasos

2da etapa : Activación del ácido graso

Al igual que los carbohidratos que deben ser fosforilados para su metabolismo, en la oxidación de los ácidos grasos estos

deben ser activados en una reacción de acilación por una tiokinasa en presencia de ATP y unirse a la coenzima A para formar Acil CoA.

CH3-CH2-(CH2)12-CH2-COOH

CoA ATP

Tiokinasao Acil CoAsintetasa

CH3-CH2-(CH2)12-CH2-CO~S-CoA

Ácido palmítico Palmitil CoA

+ AMP + 2Pi

Gº= -34 kJ/mol

2da etapa : Activación del ácido grasoSe produce adenilación del ácido graso formando el acil adenilato,

(que permanece unido a la enzima) y el pirofosfato:

2da etapa : Activación del ácido grasoPosteriormente el ácido graso se transfiere a la molécula de CoA,

Formando el acil-CoA, liberando AMP.

Como se observa, la formación de un éster tiólico necesita mucha energía, tanta que implica la hidrólisis de ATP a AMP; además la Hidrolisis del pirofosfato

2da etapa : Activación del ácido graso

Membrana del RE Membrana Ext. Mitocondria

Activa ácidos grasos que se incorporan en la

biosíntesis de lípidos

Activa ácidos grasos que entrará al interior de la

mitocondria para su degradación (AcilCoA)

Acil CoA sintetasa:

3ra etapa: ingreso del acil CoA a la matriz mitocondrial

Los Acil CoA no pueden atravesar la membrana interna mitocondrial. Para hacerlo deben ser auxiliados con dos enzimas CAT-1 y CAT-2 Carnitina Acil Transferasas, carnitina y un transportador de ella.

Acil CoA y carnitina, se unen en el espacio intermembranoso donde la enzima CAT-1, realiza la transferencia formándose acil carnitina. Compuesto que atraviesa la membrana interna mediante el transportador, y una 2da. enzima, la CAT-2 en la matriz mitocondrial libera el acil CoA y a la carnitina que abandona la matriz mitocondrial.

Metabolismo de las cuatro clases de ácidos grasos

CLASIFICACION POR TAMAÑO

NUMERO DE CARBONOS

LUGAR DE CATABOLISMO

TRANSPORTE DE MEMBRANA

Cadena corta 2 -4 Mitocondria Difusión

Cadena media 4 – 12 Mitocondria Difusión

Cadena larga 12 – 20 Mitocondria Ciclo de la carnitina

Cadena muy larga 20 Peroxisomas Desconocido

Harper Bioquímica Ilustrada 29ª Edición

¿Porqué se llama β-Oxidación?

En este proceso el carbono β del ác. Graso se oxida a una cetona y luego a un tioéster.

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Alteraciones patológicas de la β-Oxidación

La oxidacion del acido palmitico involucra7 vueltas de b-oxidacion lo cual produce:7FADH2,7NADH y 8AcetilCo.A 2

INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS

41

•Los acetilos formados en la -OXIDACIÓN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidación total a CO2.•Los NADH y FADH2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIÓN OXIDATIVA)

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•En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-CoA.

•Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacen faltan 7 ciclos de β-Oxidación.

Nº de ciclos = (nº de C) – 1

2

•En cada ciclo se produce 1 molécula

de FADH2 y otra de NADH:

FADH2= 1.5ATP

NADH= 2.5 ATP

2

5ta etapa: aprovechamiento energético

Desde palmítico(C16 PM 256) hasta 8 acetil CoA: 7 NADH que ingresan a la cadena respiratoria : 17,5 ATP 7 FADH2 que ingresan a la cadena respiratoria : 10,5 ATP Los 8 acetil CoA ingresan al ciclo de Krebs, por 10 ATP

cada uno : 80 ATP Total de energía por 1 MOL de ácido palmítico: 108 ATP Esto es aproximadamente 0,42 ATP por g de grasa

108 /256 = 0,42 ATP por g de grasa

Balance neto de Energía

Ácido Caprilico(8 carbonos)

Ácido Palmítico(16 carbonos)

Uniones~P

Uniones~P

Cantidad de ciclos 7

Consumo para activación inicial -2

ATP producidos en la β-Oxidación (4/ ciclo)

+28

ATP producidos en Ciclo de Krebs (10/ acetil CoA)

+80

ATP Totales 50 106 45

Regulación de la Oxidación de Ácidos Grasos de cadena larga en el hígado• La Regulación esta dada sobre la enzima

carnitina palmitoiltransferasa-I • En estado pospandrial, la actividad de la CPT I es

baja disminuye la oxidación de ácidos grasos• En estados de inanición, la actividad de la CPT I

es alta aumenta la oxidación de ácidos grasos

Regulación de la Oxidación de Ácidos Grasos de cadena larga en el

hígado

• En estado pospandrial, la malonilCoA intermediario inicial de la biosíntesis de ácidos grasos inhibe a la CPT I disminuye el ingreso de AGL a la célula hepática se esterifican en Acilgliceroles y salen del hígado formando VLDL

• En estado de inanición, aumenta la concentración de AGL Los AcilCoA inhiben a la acetilCoA carboxilasa disminuye la malonil CoA se libera la inhibición de la CPT I por lo tanto mas Acil CoA se oxidarán

Regulación de la Oxidación de Ácidos Grasos de cadena larga en el hígado

Regulación de la Oxidación de Ácidos Grasos de cadena larga en el

hígado

-OXIDACION DE ACIDOS GRASOS-OXIDACION DE ACIDOS GRASOS

Los ácidos grasos a través de la -oxidación son oxidados a nivel de su grupo metilo, formándose un grupo carboxilo.

Este proceso es generalmente minoritario y afecta en especial a ácidos grasos de mediana longitud (C10-12), pero puede ser importante cuando la β-oxidación está alterada

Este proceso se realiza en el retículo endoplásmico.Las reacciones de -oxidación que ocurren en la

mitocondria podrían formar ácidos dicarboxílicos.

R( (RETICULO ENDOPLASMATICO)

(CITOSOL)

(CITOSOL)

OXIDACION EN LOS PEROXISOMASOXIDACION EN LOS PEROXISOMAS

Este proceso se realiza utilizando ácidos grasos de elevado peso molecular.

Estas reacciones requieren oxígeno molecular.Se forma peróxido de hidrógeno y no se genera ATP, ni acetil CoA.Las cadenas más cortas que se forman, se dirigen a la mitocondria

donde sufren el proceso de -oxidación y generan ATP.

ACIDOS GRASOS INSATURADOS

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS INSATURADOS

La mayoría de las reacciones son las mismas que para los ácidos grasos saturados

Son necesarias un par de enzimas adicionales:isomerasa y una reductasa

La isomerasa: es necesaria para manipular los dobles enlaces situadas en posiciones impares

En el proceso de degradación de los ac. grasos insaturados se forman un doble enlace entre los C 3 y 4 que impedirían la oxidación (no puede formarse el doble enlace entre los C 2 y 3)

Cis-delta-3 enoil Co.A isomerasa, isomeriza este enlace doble entre los C 3 y 4, produciendo trans-delta enoil Co.A que puede seguir siendo oxidado .

OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS

• Isomerasa y reductasa son necesarias para manipular los dobles enlaces situados en posiciones pares.

• Se puede presentar un intermediario con un doble enlace entre los C,4 y 5, cuya oxidación en el primer paso de la beta-oxidación da lugar a un intermediario 2-4 dienoil, que no es un buen sustrato para la enoil Co A hidratasa

OXIDACION DE UN ACIDO GRASO POLI-INSATURADO

OXIDACION DE UN ACIDO GRASO POLI-INSATURADO

OXIDACION DE UN ACIDO GRASO POLI-INSATURADO El problema se soluciona mediante una 2-4 dienoil.co.A reductasa que utiliza NADPH para reducir este dienoil intermediario y formar trans-delta enoil Co A (sustituye la pareja de dobles enlaces en un doble enlace entre los C,3-4) que puede ser isomerizado por la isomerasa anterior, produciendo trans-delta2-enoil-Co.A y continuar la beta-oxidación

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR

Los ac.grasos de cadena impar son especies poco abundantes Se oxidan de la misma forma que los ac.grasos de cadena par

y solo se diferencian en que al final se produce propionil.Co.A y Acetil.Co.A

Estas unidad activada de tres carbonos del propionil-Co.A entra en el ciclo de Krebs mediante su conversion a succinil-Co.A

CONVERSION DE PROPIONIL Co.A EN SUCCINIL Co.A

Se efectua en tres etapas: Carboxilacion del propionil.Co.A. Catalizado por la propionil Co.A carboxilasa,enzima dependiente de

Biotina.Se realiza a expensas de la hidrólisis del ATP y se forma el isomero D-metilmalonil Co.A

Racemizacion del D-metilmalonil-Co.A,catalizado por la metilmalonil.Co.A racemasa,produciendo el isomero L

Reordenamiento intramolecular del L-metilmalonil-Co.A catalizado por la metilmalonil-Co.A mutasa ,que contiene como coenzima a un derivado de la cobalamina

OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR

OXIDACION DE LA SUCCINIL Co.A

El residuo propionilo de un acido graso de cadena impar es la única parte de un acido graso que es glucogénica.

RENDIMIENTO DE ATP: SuccinilCoA a Succinato y GTP 1.0 ATP Succinato a Fumarato y FADH2 1.5 Malato a piruvato, CO2, NADH 2.5 Piruvato a sus productos 12.5 Rendimiento Neto 17.5moles/ Por/mol de succinil-Co.A

CUERPOS CETONICOS

CUERPOS CETONICOS El hígado de muchos mamíferos poseen la capacidad enzimática

de desviar parte del acetil.Co.A procedente de la beta-oxidación y piruvato para formar C.C

Los C.C son transportados a los tejidos periféricos para oxidarse por el ciclo ATC: cerebro, musculo esquelético, corazón

Normalmente la concentración de C.C en sangre es baja CETOSIS: cuando la velocidad de formación de CC por el hígado

rebasa la capacidad de los tejidos periféricos para utilizarlos. CETOACIDOSIS: es producida por la acidez que produce las altas

concentraciones de los C.C

Se produce cuando hay un índice elevado de oxidación de ácidos grasos en el hígado

El aumento de AGL: que se produce en el ayuno, ejercicio severo, DM, dieta rica en grasas C.C.

Formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis)

Formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis)

Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.

Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una vía alternativa en la que se producen “Cuerpos Cetónicos”

Estos compuestos se forman principalmente en el hígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas.

H3C C

O

CH3

acetona

H3C C

O

CH2 C

O

O-

acetoacetato

H3C CH

OH

CH2 C

O

O-

3-OH-butirato 70

CETOGENESIS

1. El 1er paso es la inversa de la última etapa de la -oxidación.

2. El acetoacetatil-CoA se condensa con otro acetil-CoA para dar HMG-CoA.

3. El HMG-CoA se rompe formando acetoacetato y Ac-CoA.

4. El Acetoacetato puede originar los otros cuerpos cetónicos.

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Ocurre en HÍGADO

Síntesis: Cuerpos CetónicosSíntesis: Cuerpos Cetónicos

Utilización de los cuerpos cetónicos

• El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible.

• Los órganos que los usan son: cerebro, músculo esquelético, corazón y otros.

• Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado.

• El aumento de estos provoca Acidosis Metabólica.

73

UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS CETÓNICOS

• Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos cetónicos como fuente de energía.

• El acetil CoA adentro de la célula, ingresa al ciclo de Krebs para obtener energía.

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Ocurre en tejidos EXTRAHEPÁTICOS

Catabolismo: Cuerpos CetónicosCatabolismo: Cuerpos Cetónicos

CUERPOS CETONICOS FORMACION EXCRECION UTILIZACION

METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETONICOS

Tejido adiposoAcidos grasos

Acidos grasosHIGADO

Cuerpos cetónicos

CEREBRO CORAZON RIÑONESTEJIDO MUSCULAR

Orina

Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado)

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Los cuerpos cetónicos se forman y exportan desde el Hígado.

En condiciones energéticamente desfavorables, el oxalacetato se deriva hacia la Gluconeogénesis, para liberar glucosa a la sangre.

El ciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el Hígado.

Gotas de lípidos

Hepatocito

Acetoacetato y -hidroxibutirato exportados como energía para: corazón, músculo, riñón y cerebro.

Glucosa exportada como combustible para cerebro y otros tejidos.

Regulación de la cetogénesis

NIVELES DE SUSTRATOS Y HORMONAS EN SANGRE EN ESTADOS: NUTRIDO, AYUNO E INANICION

Hormona o Muy bien 12 hs después Ayuno de Inanición sustrato alimentado de absorción 3 días 5 semanas

Insulina (U/mL) 40 15 8 6

Glucagon (pg/mL) 80 100 120 150

Glucosa (mM) 6.1 4.8 3.8 3.6

Acidos grasos (mM) 0.14 0.6 1.2 1.4

Acetoacetato (mM) 0.04 0.05 0.4 1.3

-OH-butirato (mM) 0.03 0.10 1.4 6.0