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Diagnóstico de la HPN:Grupos de alto riesgo
CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
(HPN)
Con la colaboración de:
El rápido reconocimiento de los signos y síntomas de la HPN resulta determinante para el diagnóstico y tratamiento precoces de la enfermedad1,2
2
padecehipertensiónpulmonar8
47 %
de las muertes por HPNse debe a
insuficiencia renal6
8 % a 18 %
de las muertes por HPN se debe a trombosis venosa o
arterial6,7
40 % a 67 %Fatiga 80 %3
Anemia 88%‐94%6
Disfagia 24 %3
Disnea 64 %3
Dolor abdominal 44 %3
Disfunción eréctila 38 %3
Hemoglobinuria 62 %3
Los signos y síntomas de la HPN incluyen:
HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Borowitz MJ, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78B:211‐230. 2. Jang JH, et al. J Korean Med Sci. 2016;31(2):214‐221. 3. Scherezenmeier H, et al. Haematologica. 2014;99(5):922‐929 and SupplementalInformation. 4. Nishimura J, et al. Medicine (Baltimore). 2004;83(3):193‐207. 5. Hillmen P, et al. Br J Haematol. 2013;162(1):62‐73. 6. Sharma VR. Clin Adv Hematol Oncol. 2013;11 Suppl 13(9):2‐8. 7. Hill A, RotherRP, et al. Br J Haematol. 2010;149(3):414‐425.
0
25
50
75
100
<1 Tiempo transcurrido hasta el diagnóstico, años
1-2 2-5 >5
Tiempo transcurrido hasta el diagnóstico referido por los pacientes en pacientes con HPN (N = 163)3
Pacien
tes,
%
El diagnóstico de la HPN suele retrasarse entre 1 año y más de 10 años1
Durante los meses o años que tardan en recibir un diagnóstico, los pacientes presentan a menudo daños persistentes en los tejidos afectados que provocan a una insuficiencia orgánica sostenida2
3
24 %13 %
24 %38 %
HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Dacie JV, Lewis SM. Ser Haematol. 1972;5(3):3‐23. 2. Sahin F, et al. Am J Blood Res. 2015;5(1):1‐9. 3. ShammoJM, et al. Blood. 2015;126:3264.
El diagnóstico precoz es esencial para mejorar el tratamiento y el pronóstico de los pacientes1,2
4
La información médica que aparece en esta diapositiva se proporciona con fines educativos para los profesionales sanitarios. No sustituye al criterio de un profesional sanitario ni a su diagnóstico clínico.
Signos y síntomas de la HPN3:
Prueba de detección de la HPN mediante FLAER o citometría de flujo de alta sensibilidade
Signos y síntomas principales (cualquiera de los siguientes):Episodios trombóticos
Orina turbiaDolor abdominal intermitente
Espasmos esofágicosDisfagia
Síntomas de anemia(p. ej., fatiga, taquicardia,
dificultad respiratoria, cefalea)
AA SMD Citopenias idiopáticasa,b Hemoglobinuria
Resultados analíticos anómalos:Anemia normocítica/macrocítica,trombocitopenia, estudios delhierro anómalos, reticulocitosis
Trombosis no provocadac/en localizaciones atípicasd
Hipoplasia medular y/o paciente joven
Prueba de detección de hemólisisCualquiera de los siguientes parámetros: ↓ haptoglobina, ↑ LDH, ↑ bilirrubina, ↑
reticulocitos yPrueba de antiglobulina directa negativa (prueba de Coombs)
Y/O UNO DE LOS SIGUIENTESDisfunción medular Hemólisis Trombosis
Cuadro clínico
Diagnósticoinicial
Adaptado de The Delaki Panel Consensus, de Roth et al 20183
Realizar el cribado de HPN en los grupos de riesgo puede mejorar el diagnóstico precoz
• En un estudio prospectivo del grupo de trabajo de HPN la SIC se investigó la eficiencia de los grupos de riesgo para el diagnóstico de la HPN
• Se recogieron muestras de sangre periférica de 3938 pacientes de 24 laboratorios en España(1718 muestras) y un laboratorio de referencia en Brasil (2220 muestras) y se utilizó CMF para identificar clones HPN
• Se definió un clon HPN (HPN+) si se detectaban células con deficiencia de GPI en frecuencias ≥0,01 % de los leucocitos totales en ≥2 estirpes celulares (p. ej., neutrófilos y monocitos).
• Se excluyó del estudio a los pacientes con un diagnóstico previamente confirmado de HPN
• La eficiencia de realizar el cribado de HPN fue del 14 % (563 de 3938 muestras)
• Eficiencia de los grupos de riesgo: Hemoglobinuria (48%) , AA (45%) , citopenias idiopáticas (22% si incluye anemia+otra citopenia) , anemia hemolítica (19%), trombosis (14% si hay signos de citopenia) y SMD (10%)
5Morado et al. Clinical Cytometry 2017
Morado et al. 2017: Estudio prospectivo. 24 laboratoriosespañoles rentabilidad del cribado de HPN en grupos de riesgo
6
Se recomienda monitorizar el clon y los parámetros de hemólisis1
Se necesita un hemograma completo para realizar el diagnóstico inicial de la anemia, mientras que un frotis de sangre periférica puede ser útil para determinar la morfología de los eritrocitos y la presencia de células anómalas1
Diversos marcadores de la hemólisis contribuyen al diagnóstico diferencial de la anemia hemolítica2
7
Valor analítico En pacientes con HPN... ¿Qué significa?
LDH1‐3 La LDH se libera en la sangre con la destrucción de los eritrocitos
Hb1,2 La destrucción de los eritrocitos da lugar a concentraciones bajas de Hb
Haptoglobina1,2La haptoglobina no se recicla y disminuye con la destrucción de los eritrocitos y la formación de complejos de haptoglobina y hemoglobina
Recuento de reticulocitos1,2
Excepción en la insuficiencia medular
La médula ósea está intentando compensar la pérdida de eritrocitos
Bilirrubina indirecta1,2
A veces está elevada cuando se destruyen eritrocitos (es un producto de la degradación de los eritrocitos).
LDH ≥1,5 × LSN
ERI, eritrocitos; Hb, hemoglobina; HC, hemograma completo; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH, lactato‐deshidrogenasa; LSN, límite superior de la normalidad.1. Vieth JT, Lane DR. Emerg Med Clin North Am. 2014;32(3):613‐628. 2. Barcellini W, Fattizzo B. Dis Markers. 2015;2015:635670. 3. Lee JW, et al. Int J Hematol. 2013;97(6):749‐757.
Se recomienda monitorización de signos y síntomas de la Alta Actividad de la Enfermedad a
8
LDH ≥1,5 × LSN
+Uno o más de los siguientes síntomas clínicos relacionados
• Fatiga• Dificultad para respirar (disnea)• Hemoglobinuria• Dolor abdominal
• Anemia (Hb <100 g/l)• Acontecimiento adverso vascular grave (incluida trombosis)
• Disfagia• Disfunción eréctil
Resumen de las características del producto de Soliris® (eculizumab). Alexion Europe SAS; septiembre de 2018.
ERI, eritrocitos; Hb, hemoglobina; LDH, lactato‐deshidrogenasa; LSN, límite superior de la normalidad.aLos pacientes participaron en el Registro internacional de HPN, que evaluó la eficacia de Soliris® (eculizumab) en pacientes con HPN sin antecedentes de transfusiones de eritrocitos.
Los pacientes con HPN que muestran síntomas de hemólisis presentan un mayor riesgo de trombosis
Los pacientes con LDH ≥1 × LSN y 1 o más síntomas clínicos como dolor abdominal y disnea presentaron un mayor riesgo de sufrir episodios tromboembólicos (ET)
9
La hemólisis y los síntomas clínicos se asocian a un mayor riesgo de ET
probabilidad multiplicada por 7,0 de sufrir un ET (p = 0,013)+ LDH ≥1,5 × LSN
Hemoglobinuria+ LDH ≥1,5 × LSNDisnea+ LDH ≥1,5 × LSNDolor abdominal+ LDH ≥1,5 × LSNDolor torácico+ LDH ≥1,5 × LSN
multiplicada por 10,3(p = 0,025)
multiplicada por 10,3(p = 0,002)
multiplicada por 17,8(p = 0,006)
multiplicada por 19,0(p = 0,001)
0 5 10 15 20 25Cociente de posibilidades de ET (1 = ningún efecto sobre el riesgo)
HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH, lactato deshidrogenasa; LSN, límite superior de la normalidad.Un análisis retrospectivo de 301 historias clínicas de pacientes con HPN en un registro de Corea del Sur para describir la carga de morbimortalidad, las características clínicas de los ET y los factores de riesgo asociados a los ET en la HPN.Datos presentados como cociente de posibilidades (odds ratios) entre los pacientes con HPN con y sin los síntomas indicados en comparación con LDH <1,5 × LSN y sin síntomas.Lee JW, et al. Int J Hematol. 2013;97(6):749‐757.
Disfunción medular
La HPN se solapa con los síndromes de IM, y las características clínicas predominantes pueden variar a lo largo del tiempo1,2
11
Diagrama de Venn de las relaciones clínicas y fisiopatológicas entre los síndromes de insuficiencia medular, la leucemia y las enfermedades autoinmunitarias. Los solapamientos entre los círculos indican dificultades en la discriminación diagnóstica y mecanismos subyacentes comunes1.Adaptado de Young 2006.
DSS
DQC AA
SMD LMA
SMD hipocelular
HPN
AA, anemia aplásica; DQC, disqueratosis congénita; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; IM, insuficiencia medular; LMA, leucemia mielógena aguda; SMD, síndrome mielodisplásico; SSD, Síndrome de Shwachman‐Diamond.1. Young NS, et al. Blood. 2006;108:2509‐2519. 2.Weinzierl EP, et al. Am J Clin Pathol. 2013;139:9‐29.
La médula ósea de pacientes con AA proporciona un medio favorable a la supervivencia y la expansión de los clones HPN1-7
Los clones HPN surgen debido a la aparición de una mutación genética inactivadora en el gen PIG‐A en una CMH. El entorno de la médula ósea alterada de los pacientes con AA puede favorecer la expansión de los clones con deficiencia de GPI‐AP.1‐6
12
CMH AA/HPNProgenitores de células sanguíneas normales y con deficiencia de GPI‐AP
Con deficiencia de GPI‐AP Normal
Una CMH de un paciente con AA adquiere una mutación inactivadora en el gen PIG‐A
La supervivencia preferente de clones con deficiencia de GPI‐AP (HPN) se ve favorecida en la médula ósea alterada
Hemólisis en ERI con deficiencia de GPI‐AP susceptibles a un ataque del complemento
Adaptado de Inoue 2003.AA, anemia aplásica; CMH, célula madre hematopoyética; ERI, eritrocitos; GPI‐AP, proteína anclada por glucosilfosfatidilinositol; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Inoue N, et al. Int J Hematol. 2003;77:107‐112. 2. Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5:911‐921. 3. Brodsky RA, et al. Lancet. 2005;365:1647‐1656. 4. Kinoshita T. Int J Hematol. 2002;75:117‐122. 5. Tiu R, et al. Leukemia. 2007;21:1648‐1657. 6.Marsh JC, et al. Int J Hematol. 2016;104:159‐167. 7. Luzzatto L. F1000Res. 2016;5(F1000 Faculty Rev):209.
La AA y la HPN suelen coexistir1-3
Se ha constatado que entre el 40 % y el 50 % de los pacientes con AA son positivos para células de HPN1
Más del 20 % de los pacientes con AA tienen un tamaño del clon HPN ≥1 %3
13
45%40%
20
40
60
Mado 2017 Raza 2014
(243/541)
(116/294)
Morado 2017
Células de HPN presentes en los pacientes con AA (tamaño del clon HPN ≥0,01 %)2,3,a
aBasado en la evaluación mediante FLAER. Pacien
tes, %
AA, anemia aplásica, FLAER, proaerolisina conjugada con fluoresceína; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Scheinberg P, et al. Blood. 2012;120:1185‐1196. 2. Morado M, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2017;92(5):361‐370. 3. Raza A, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2014;86B:175‐182.
Morado et al, Clinical Cytometry 2017
La presencia de HPN en pacientes con AA es frecuente en todos los grupos de edad
CORRELATION OF NORMAL (GPI+) CELLS WITH DISEASE ACTIVITY MARKERS
Morado et al, Manuscript to be completed in 2019
0 5 10 15 20 251
600
400
200
4,000
3,000
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0
P<0.05800
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1 2 3 4 650
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0 1
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0
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ns
2 3 4 50 1
ns4,000
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5.0x106 4,000
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2 3 4 50 1 0 1 2 3 4 5
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5.0x106 ns
5 10 15
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0
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p<0.01
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5.0x106 ns
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105 15
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5,000
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1,600
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3.0x106
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1.0x106
2,000
5.0x106
Hemoglobin (g/dL)
Patient Haptoglobin/LLN
Patient LDH/ULN
N. o
f normal (G
PI+ ) cells/
L
Hemolysis Cytopenia MDS AAa b c d
e f g h
i j k l
Los pacientes con AA-HPN también tienen riesgo de sufrir episodios tromboembólicos (ET)1,2
16
La incidencia acumulada de trombosis a los 10 años no difirió significativamente entre la HPN y AA-HPN (37,9 % frente al 27,8 %, respectivamente; p = 0,095)1
Incidencia acumulada de la primera trombosis por subcategoría de la enfermedad1
0 10 20 30 400,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Años después del diagnóstico
Incide
ncia acumulad
a de
trom
bosis
HPNa (n = 113)AA/HPN (n = 222)
Análisis retrospectivo de 470 pacientes con diagnóstico de HPN en 58 centros hematológicos de Francia entre 1950 y 2005. La mediana (EE) del seguimiento fue de 6,8 (0,5) años1
Adaptado de Peffault de Latour 2008.AA, anemia aplásica, HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.aPacientes con HPN clásica, definida como HPN con signos clínicos de hemólisis intravascular. 1. Peffault de Latour R, et al. Blood. 2008;112:3009‐3106. 2. Kim JS, et al. Ann Hematol. 2016;95:125‐133.
El riesgo de ET en los pacientes con HPN-AA es similar al de los pacientes con HPN clásica1
17
Incidencia de ET en pacientes con HPN y AA1,a
0
25
50
HPNb
Incide
ncia de ET, %
HPN + AAc HPN + AAGd
n = 162 n = 96 n = 24
p = 0,317 p = 0,973
p = 0,524
22,2 %
14,6 %12,5 %
En un estudio independientee, la incidencia acumulada de trombosis a los 10 años no mostró diferencias significativas entre la HPN y AA‐HPN (37,9 % frente al 27,8 %, respectivamente; p = 0,095)2
Ann Hematol, Distinct subgroups of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) with cytopenia: results from South Korean National PNH Registry, 95, 2016, 125‐133, Kim JS, et al. © Springer‐Verlag Berlin Heidelberg 2015 con permiso de Springer.
AA, anemia aplásica; AAG, AA grave; ET, episodio trombótico; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Kim JS, et al. Ann Hematol. 2016;95:125‐133. 2. Peffault de Latour R, et al. Blood. 2008;112:3009‐3106.
La HPN conlleva un riesgo de trombosis, independientemente del tamaño del clon
Incluso los clones HPN <20 % conllevan un riesgo significativo de ET
18
Un análisis retrospectivo de historias clínicas de 301 pacientes con HPN en un registro de Corea del Sur para describir la cargade morbimortalidad, las características clínicas de los ET y los factores de riesgo asociados a los ET en la HPN.
La incidencia de ET en pacientes con clones HPN <20 % es similar a la de todos los pacientes con HPN
20
15
10
5
0Todos los pacientes conHPN y clones registrados
(n = 195)
Pacientes conclon HPN <20 %
(n = 43)
Incide
ncia de ET (%
) 19 %
16 %
ET, episodio trombótico; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna. Lee JW, et al. Int J Hematol. 2013;97(6):749-757.
Dado que los clones HPN puede expandirse con el paso del tiempo, es importante realizar controles periódicos a los pacientes con AA-
HPN1,2,3
-En un estudio en el que 83 pacientes tenían AA y un clon HPN detectable, 30 pacientes tratados con TIS presentaron aumentos del tamaño del clon2
19
AA, anemia aplásica; ERI, eritrocitos; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; TIS, tratamiento inmunosupresor.1. Scheinberg P, et al. Haematologica. 2010;95:1075‐1080. 2. Sugimori C et al Br J Haematol. 2009 Oct;147(1):102‐12. 3. Sempere et al. Congreso de la ESCCA 2018.
-Empleando técnicas de baja ensibilidad se ha observado el porcentaje de células GPI-deficientes se incrementaba de forma constante en un 17% de los casos (n=75) confallo medular durante la monitorización a 5 años1
-Estudios mas recientes han confirmado los cambios en el clon HPN durante elseguimiento en 53 pacientes con fallo medular, observado un incremento en 32% de loscasos, regresión en el 17% y con un porcentaje estable de células GPI-deficient en el51%3
Los pacientes con HPN que muestran síntomas de hemólisis presentan un mayor riesgo de trombosis
Los pacientes con LDH ≥1 × LSN y tres o más síntomas clínicos como dolor abdominal y disnea presentaron un mayor riesgo de sufrir episodios tromboembólicos (ET)
20
La hemólisis y los síntomas clínicos se asocian a un mayor riesgo de ET
probabilidad multiplicada por 7,0 de sufrir un ET (p = 0,013)+ LDH ≥1,5 × LSN
Hemoglobinuria+ LDH ≥1,5 × LSN
Disnea+ LDH ≥1,5 × LSN
Dolor abdominal+ LDH ≥1,5 × LSN
Dolor torácico+ LDH ≥1,5 × LSN
multiplicada por 10,3(p = 0,025)
multiplicada por 10,3(p = 0,002)
multiplicada por 17,8(p = 0,006)
multiplicada por 19,0(p = 0,001)
0 5 10 15 20 25Cociente de posibilidades de ET (1 = ningún efecto sobre el riesgo)
Adaptado de Lee JW, et al. Int J Hematol.. 2013;97(6):749‐757.
HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH, lactato deshidrogenasa; LSN, límite superior de la normalidad.Un análisis retrospectivo de 301 historias clínicas de pacientes con HPN en un registro de Corea del Sur para describir la carga de morbimortalidad, las características clínicas de los ET y los factores de riesgo asociados a los ET en la HPN.Datos presentados como cociente de posibilidades (odds ratios) entre los pacientes con HPN con y sin los síntomas indicados en comparación con LDH <1,5 × LSN y sin síntomas.Lee JW, et al. Int J Hematol. 2013;97(6):749‐757.
Se recomienda que los pacientes con AA se sometan a una prueba de detección de HPN al menos anualmente1-4
Dado que la AA crea un entorno que predispone a los pacientes a desarrollar HPN, los pacientes deben someterse a una vigilancia continuada para detectar la aparición de síntomas de la HPN1‐4
21
AA, anemia aplásica, HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Parker C, et al. Blood. 2005;106:3699‐3709. 2. Borowitz MJ, et al; forClinical Cytometry Society. Cytometry Part B. 2010;78B:211‐230. 3. Killick SB, et al. Br J Haematol. 2016;172:187‐207. 4. Consenso español para el diagnóstico y seguimiento de HPN por citometría de flujo. Villegas et al. Med Clin 2016.
IPIG1
«Los pacientes con anemia aplásica [deben someterse a pruebas de detección] en el momento del diagnóstico y una vez al año incluso en ausencia de signos de
hemólisis intravascular.»
ICCS2
«Es importante la vigilancia sucesiva de los pacientes con anemia aplásica que
presentan clones pequeños, dado que estos pacientes
pueden sufrir una progresión de la
enfermedad de anemia aplásica a HPN hemolítica, lo que se puede pronosticar si se observa un aumento del tamaño del clon.»
BCSH3
«Si [las pruebas de detección de la HPN] dan resultados negativos de forma persistente, realizar una
prueba cada 6 meses durante 2 años y,
posteriormente, pasar a una prueba anual, a no ser que se desarrollen síntomas o signos. Si la prueba de detección de HPN es o pasa a ser positiva, realizar una prueba cada
3 meses durante los 2 primeros años y reducir la frecuencia únicamente si
el porcentaje de células de HPN ha permanecido
estable».
SEHH4
«Si el test de rastreo es negativa, en casos con aplasia medular se recomienda repetir la citometría cada seis meses».
Las directrices del BCHS refuerzan la importancia de la monitorización sistemática de los clones HPN en los pacientes con AA
22
Realizar pruebas de detección de clones HPN a todos los pacientes con AA mediante citometría de flujo en sangre periféricaa
Prueba de detección de HPN en el momento del diagnóstico de AAb
Negativo Positivoc
Volver a evaluar cada 6 meses durante 2 años
Volver a evaluar cada 3 meses durante 2 años
Desarrollo de signos o síntomas de HPNCambio a pruebas anuales
Reducir la frecuencia únicamente si el tamaño del
clon HPN es estable
Negativo persistentemente
AA, anemia aplásica; FLAER, proaerolisina conjugada con fluoresceína; GPI, glucosilfosfatidilinositol; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.aProteínas ancladas por GPI como CD14, CD16 y CD24; FLAER para el análisis de leucocitos; y CD59 para el análisis de eritrocitos; bLas recomendaciones de cribado específicas corresponden a una calificación de grado 2C según los criterios GRADE para la evaluación de la calidad de la evidencia. cDerivar al paciente a un especialista para vigilar posibles complicaciones de la HPN y evaluar su tratamiento.Killick SB, et al. Br J Haematol. 2016;172:187‐207.
CONCLUSIONES-El diagnóstico de la HPN suele retrasarse entre 1 año y más de 10 años1
-La citometría de flujo es la técnica para el diagnóstico de la HPN y se recomiendarealizar el seguimiento tanto del clon como de los parámetros de hemólisis y los signos ysíntomas de la alta actividad de la enfermedad (hemólisis elevada (LDH ≥1,5 × LSN) yla presencia de 1 o más síntomas clínicos relacionados1: Fatiga, Hemoglobinuria, Dolorabdominal, Disnea, Anemia (hemoglobina <100 g/l),Acontecimiento adverso vascular grave(incluida trombosis), Disfagia, Disfunción eréctil
-Los grupos de riesgo de las guias internacionales tienen la siguiente rentabilidad2 en laHPN: Hemoglobinuria (48%) , AA (45%) , citopenias idiopáticas (22% si incluyenanemia+otra citopenia) , anemia hemolítica (19%), trombosis (14% si hay signos decitopenias) y SMD (10%)
-Los clones HPN deben vigilarse a lo largo del tiempo, mínimo anualmente, ya quepueden expandirse rápidamente y de forma imprevisible3 , incluso en aquellos pacientesque dieron negativo al diagnóstico de la AA.
23ERI, eritrocitos; FLAER; proaerolisina conjugada con fluoresceína; GPI‐AP, proteína anclada a glucosilfosfatidilinositol; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; ICCS, International Clinical Cytometry Society.1. Dacie JV, Lewis SM. Ser Haematol. 1972;5(3):3‐23. 2. Morado et al. Clinical Cytometry 2017; 92(5):361‐370.. 3. Scheinberg P, et al. Haematologica. 2010;95:1075‐1080.