Con frecuencia en la consulta decirugía oral y maxilofacial vemospacientes con procesos ulcerativosde la mucosa oral. Muchas veces seinician tratamientos empíricos, sindisponer de un diagnóstico, lo cualda lugar a complicaciones. El diag-nóstico de las lesiones más comuneses simple si se siguen unas reglas dediagnóstico diferencial.

Presentamos como ejemplo a unpaciente de 38 años de edad conantecedentes médicos de interven-ción de rodilla, no fumador, queacudió a nuestro centro para valo-ración de lesiones en la cavidad oralde 7 meses de evolución de aspec-to ulcerado (Figs. 1 y 2). El pacien-te recibió múltiples tratamientostópicos sin resultado. Actualmenteefectuaba enjuagues con antifúngi-co y tratamiento tópico de las lesio-nes con una pomada con corticoi-des y antibiótico.

Ulcerative processes of the oralmucosa are frequently seen in thedepartment of Oral and Maxillo-facial Surgery. Often empiricaltreatment is started without hav-ing a diagnosis, which leads tocomplications. The diagnosis ofthe more common lesions is sim-ple if certain rules regarding dif-ferential diagnoses are followed. An example of this is presentedby the case of a 38-year-oldpatient with previous kneesurgery, non-smoker, who attend-ed our center for an evaluation oflesions in the oral cavity that hadbeen developing for sevenmonths, and which had an ulcer-ated appearance (Figs. 1 and 2).The patient received multiple top-ical treatments but with no result.He was using anti-fungal mouth-washes and applying topicaltreatment to the lesions consist-ing of a corticoid/antibiotic cream.

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¿Cuál es su diagnóstico y tratamiento?

What should the diagnosis and treatment be?

Figura 1. Figure 1.

Figura 2. Figure 2.

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Se realizó un hemograma, frotis para cultivo micológico, unabiopsia del borde de una de las lesiones fijada en formol para inclu-sión y una biopsia de mucosa sana perilesional remitida en frescopara inmunofluorescencia.

Introducción

El penfigoide es una enfermedad autoinmune con autoanti-cuerpos contra la membrana basal de los epitelios. Otras denomi-naciones son penfigoide benigno de las mucosas o dermatitis muco-sinequiante de Lortat-Jacob.1

Se distinguen dos formas de presentación: el penfigoide bullo-so y el cicatricial. El penfigoide bulloso afecta sobre todo a la pielcon escasas lesiones orales y el penfigoide cicatricial por el contra-rio muestra su principal localización en la boca, ojos y otras muco-sas siendo en este cuadro escasas las lesiones cutáneas. En muchoscasos las lesiones orales son su primer signo clínico, permitiendo undiagnóstico precoz.2

En ambos casos se presentan autoanticuerpos contra los mismosantígenos, aunque probablemente el lugar y la intensidad de estasreacciones autoagresivas dentro del complejo basal serían diferentes.3

La localización de las ampollas es el elemento clínico determi-nante en el diagnóstico de las enfermedades ampollosas autoin-munitarias. En el penfigoide se presentan ampollas subepitelialescon un curso crónico que dan lugar a sinequias cicatriciales y secue-las funcionales. Dependiendo del momento en que vemos al pacien-te observaremos una ampolla claramente conformada en la muco-

A hemogram, mycological culture swab, and a biopsyfrom the edge of one of the lesions were carried out. Thiswas fixed in formalin and embedded, and a biopsy of freshperilesional healthy mucosa was sent away for immunoflu-orescence.

Introduction

Pemphigoid is an autoimmune disease with autoanti-bodies against the basement membrane of the epithelium.It has also been called benign mucosal pemphigoid or Lor-tat-Jacob mucosynechiant dermatitis.1

Two forms of presentation can be distinguished: bullousand cicatricial pemphigoid. Bullous pemphigoid affects theskin and there are very few oral lesions. Cicatricial pemphigoidon the other hand is to be found principally in the mouth,eyes and other mucosal sites and there will be very few skinlesions. In many cases oral lesions are the first clinical signs,enabling early diagnosis.2

In both types antibodies appear against the antigens them-selves, although probably the location and intensity of theseautoaggressive reactions within the basal complex are different.3

The location of the blisters is the determinant clinical fac-tor in the diagnosis of autoimmune blistering diseases. Inpemphigoid, subepithelial blisters appear with a chroniccourse that give rise to cicatricial synechiae and functionalsequelae. Depending on when we see the patient, we willobserve a blister that is clearly situated in the mucosa, or anulcerated area after detaching the superficial layer of theblister. Unlike pemphigus, where the blisters are intraep-ithelial, and observing well-formed blisters is usual, with pem-phigoid clinically observing this epithelial detachment is pos-sible, especially by the edge of the ulcers.4

Epidemiology

Both subtypes are observed during adulthood. The averageage at onset is 60 and the age interval is 40 to 80. There is a2:1 female predilection and they are relatively rare in children.5

Pengifoide de la mucosa oral

Pemphigoid of the oral mucosa

J. Mareque Bueno1, J.A. Hueto Madrid2, S. Mareque Bueno3, J. González Lagunas2, C. Bassas4, G. Raspall Martín5, J. Palau Aymerich6

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1. Médico Residente Cirugía Oral y Maxilofacial. 2. Médico AdjuntoCirugía Oral y Maxilofacial.3. Odontólogo.4. Jefe Clínico.5. Jefe de Servicio.6. Anatomo-patológo.Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona, España.

Correspondencia:Joan Mareque BuenoHospital de la Vall d’HebrónPasseig de la Vall d’Hebrón, 119.08006 Barcelona, EspañaEmail: 36984@jmbomb.es

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sa, o tras el desprendimiento de la capa superficial de la ampollauna zona ulcerada. A diferencia del pénfigo, en que las ampollasson intraepiteliales, y es una ampolla bien formada, en el penfigoi-de es posible observar clínicamente este despegamiento epitelial,sobre todo en el borde de las úlceras.4

Epidemiología

Ambos subtipos se observan en la edad adulta, siendo la edadmedia de aparición de 60 años, con un intervalo entre los 40 y80, y preferencia por el sexo femenino 2:1. Son relativamente rarosen los niños.5

Etiopatogenia

La causa de aparición del penfigoide es desconocida, diversosdatos orientan a considerar que es de carácter autoinmune.6 Seha demostrado la presencia de anticuerpos circulantes contra lamembrana basal:• Anti-laminin 5.• Anti-laminina 5 y 6.• Anti el antigeno 168kDa.• Anti el antigeno 168kDa y BPAg2.• Contra ambos: laminita 5 y BPAg2

Cuadro clínico

La primera manifestación suele ser la aparición de una o variaslesiones ampollares en la mucosa oral y o ocular, también puedenaparecer lesiones en la piel aunque con menos frecuencia (5-25%),siendo excepcional la localización de las lesiones iniciales en otrasmucosas como la faringea, laringea o genital.

Dentro de la cavidad oral las localizaciones preferentes de apa-rición de estas lesiones son las encías, paladar y mucosa yugal; esinfrecuente su presentación en la lengua, aunque las diferentes seriespresentan diferencias en su ubicación.

Las lesiones son de menor tamaño que las del pénfigo, con menortendencia a la hemorragia y con ampollas más resistentes a la rotu-ra. La ampolla es la lesión elemental, que permanece intacta unas24-48 horas gracias a su grueso techo, una vez que se rompe dejauna erosión cubierta por una membrana blanca friable.

Los que se localizan en las encías se manifiestan como una gin-givitis descamativa con un eritema brillante en encía insertada ylibre. El epitelio que cubre la lesión puede desprenderse dejandouna áreas conectivas hemorrágicas. La clínica comienza al romper-se la ampolla presentando dolor y escozor, la evolución es lenta yprogresiva, con exacerbaciones y remisiones, presentando perio-dos estacionarios que pueden durar varios meses o años.

Las lesiones en la mucosa ocular son habituales. Las secuelascicatriciales a este nivel pueden provocar simbléfaron e inclusoceguera. En otras localizaciones mucosas como la laringea, farin-ge o esófago las cicatrices producen alteraciones en la deglución.

Etiopathogeny

The reason for pemphigoid appearing is unknown. Var-ious facts point to it having an autoimmune origin.6 Thepresence of circulating antibodies against the basement mem-brane has been demonstrated:• Anti-laminin 5.• Anti-laminin 5 and 6.• Anti-168-kDa antigen.• Anti-168-kDa antigen and BPAg2.• Anti-both: laminin 5* and BPAg2.

Clinical symptoms

The first manifestation tends to be the appearance ofone or various blistering lesions of the mucosa of the mouthor eyeball. Lesions may also appear+ on the skin, althoughthis is less common (5-25%). Exceptionally the initial lesionswill be found in pharyngeal, laryngeal or genital mucosalsites.

Within the oral cavity, these lesions tend to appear inthe gingiva, palate and jugal mucosa; they are infrequent-ly found on the tongue although the different series have dif-ferent locations.

The lesions are smaller than in pemphigus. They are lesslikely to hemorrhage and the blisters are less likely to burst.The blister is the basic lesion that remains intact for 24-28hours as a result of its thick roof. Once broken it will leavean erosion covered by a white friable membrane.

Those to be found in the gingiva manifest as desqua-mative gingivitis with glazed erythema of the free andattached gingiva. The epithelium covering the lesion maybreak away, leaving hemorrhaging connective areas. Theclinical symptoms begin when the blister bursts and there ispain and a stinging sensation. It develops slowly and pro-gressively, with exacerbations and remissions, and there arestationary periods that can vary from months to years.

Lesions in the mucosae of the eyeball are habitual. Thecicatricial sequelae in this area can lead to symblepharonand even blindness. In the mucosal membranes of the lar-ynx, pharynx or esophagus the scars can produce degluti-tion disorders.

Just as in psoriasis or rheumatoid arthritis, the Koebnerphenomenon may appear in cicatricial pemphigoid, or theremay be an isomorphic reaction with the formation of newlesions in the areas suffering trauma. In this sense traumathrough mastication could favor the accumulation of anti-bodies in the basement membrane of the oral mucosa.7

Diagnosis

Diagnosis is clinical and histopathological, and otherblistering conditions should be ruled out.

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The diagnostic biopsy tech-nique should be very precise,and two samples should betaken: one in formalin to beembedded in paraffin andthe other should be fresh fordirect immunofluorescence.The specimen in paraffinshould be taken from theedge of an active blister. TheDIF specimen should betaken from healthy perile-sional mucosa.The histopathology (Fig. 3)shows the existence of asubepithelial blister, whichis not exclusive to pem-phigoid, as it is also presentin the lesions of flat lichenplanus, erythema multiformand epidermolysis bullosa.The blister divides all layersof epithelium above it andthe subepithelial conjunc-tive tissue below it, andnon-specific inflammatoryinfiltrates made up ofeosinophils and plasma cellswill be seen.8

With direct immunofluo-rescence (Fig. 4) a linearfixation pattern can beseen following the line ofthe basement membrane,with a high percentage of

positivity for IgG and a lower percentage for C3, IgM andIgA. This linear deposit is not exclusive to this entity.

With indirect immunofluorescence the patient’s serumcan be investigated and circulating Ig G can be identifiedusing immunoblotting techniques and immunoprecipitation.

Differential diagnosis

Analyzing tissue specimen and carrying out immunofluo-rescence in order to differentiate benign mucosal penphigoidfrom other lesions with positive Nikolsky sign is necessary. Thekey factors are locating where the tissue separation takes placeand specific immunoglobulin identification. With pemphigoid,lamina lucida will be found and it will be distinguished histo-logically by the basement membrane.9

The principal blistering entities that should be includedin the differential diagnosis are shown in table I.

Lupus erythematosus should be highlighted as it hasatrophic mucosal lesions together with clinical and analytical

Al igual que en la psoriasis o artritisreumatoide en el penfigoide cicatricialpuede aparecer el fenómeno de Koebnero reacción isomórfica con la formaciónde nuevas lesiones en las zonas que sufrenun traumatismo, en este sentido puedeque el trauma masticatorio favorezca laacumulación de anticuerpos en la mem-brana basal de la mucosa oral.7

Diagnóstico

El diagnóstico es clínico e histo-pato-lógico debiendo descartarse otros pro-cesos ampollares.

La técnica de biopsia diagnóstica ha deser muy precisa, requiriéndose dos mues-tras: una en formol para inclusión en para-fina y otra en fresco para inmunofluores-cencia directa. La muestra para parafinadebe efectuarse en el borde de una lesiónampollar activa. La muestra para IFD debeefectuarse en mucosa sana perilesional.

La histopatología (Fig. 3) muestra laexistencia de una ampolla subepitelial, locual no es exclusivo de los penfigoides,ya que también esta presente en las lesio-nes del liquen plano, eritema multiformey epidermolisis bullosa. La ampolla divi-de a todas las capas del epitelio por enci-ma y el tejido conjuntivo subepitelial pordebajo, en el que se advierten infiltradosinflamatorios no específicos compuestosde eosinófilos y células plasmáticas.8

Con la inmunofluorescencia directa (Fig. 4) se evidencia unpatrón de fijación lineal que sigue el trayecto de la membrana basal,con positividad para la Ig G en un alto porcentaje y en menor por-centaje para el C3, la Ig M y la Ig A. Este depósito lineal no es exclu-sivo de esta entidad.

En la inmunofluorescencia indirecta es posible investigar el suerodel paciente, con técnicas de inmunobloting e inmunoprecipita-ción se identifican Ig G circulantes.

Diagnóstico diferencial

Es necesario analizar muestras de tejidos y realizar inmunofluo-rescencia para diferenciar el penfigoide benigno de las mucosas delresto de cuadros con signo de Nikolsky positivo. Es clave la ubicaciónde la separación tisular y la identificación de la inmunoglobulina espe-cífica, en el caso del penfigoide se encontrara en la lámina lúcida, laseparación histológica ocurrirá en la membrana basal.9

Las principales entidades ampollosas con las que debe hacerse eldiagnóstico diferencial son las siguientes mostradas en la tabla 1.

Figura 3. Histopatología.Figure 3. Histopatología.

Figura 4. Inmunofluorescencia.Figure 4. Inmunofluorescencia.

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Asimismo, deben consi-derarse como cuadros a des-cartar: el lupus eritematosoque presenta lesiones atrófi-cas de la mucosa y el cuadroclínico y analítico asociado aeste proceso, lesiones pormordedura en pacientes conalteraciones psicopatológicas;enf. de Behçet con ulceracio-nes genitales típicas asocia-das; aftas con evolución clí-nica y lesiones orales especí-ficas; ulceras del neutropéni-co (el hemograma denotaríaalteraciones en el recuento decélulas blancas); leucemias(tendrían una alteración sig-nificativa en la serie blanca delhemograma); Inmunodefi-ciencias (antecedentes clíni-cos y alteraciones analíticas);gingivitis descamativas deotros orígenes (liquen plano,déficits vitamínicos, anemias,etc).

Tratamiento

La afectación intraoral no tiene una respuesta uniforme al tra-tamiento, mostrándose en ocasiones resistente a la terapéutica tantocon corticoesteroides tópicos como sistémicos.

Medidas locales: postula que el tratamiento de elección en lesio-nes localizadas serian los corticoides locales y en los casos rebeldes oextensos se darán de forma sistémica. Una de las posibilidades es laaplicación de pomadas de fluocinolona al 0,05% en orabase, del ordende 2 a 3 aplicaciones al día mientras existan lesiones mostrándosemejoría tras unos 2 meses de terapia ininterrumpida. Otro fármacode aplicación tópica es la ciclosporina.19 Pueden aplicarse con cube-tas de silicona.

Los tratamientos tópicos con corticoides en estos pacientes pre-sentan cierta absorción sistémica a través del tejido mucoso infla-mado por lo que debe realizarse un seguimiento clínico y analíti-co para detectar la aparición de efectos secundarios.

Tratamientos sistémicos: si no aparece buena respuesta o si hayafectación de otras partes del organismo, sobre todo ante la afec-tación ocular comenzaremos con el tratamiento de corticoidessistémicos con prednisona a dosis de 40 mg/día y cuando comien-ce a aparecer mejoría iremos disminuyendo las dosis de corticoides,incluso teniendo que mantener dosis pequeñas a días alternos duran-te periodos prolongados.

Otros fármacos que han sido utilizados son: dapsona, azatio-prina, ciclofosfamida, sulfametoxipiridazina o tetraciclinas.

aspects associated with thisprocess, biting lesion inpatients with psychopatho-logic disorders; Behçet’s dis-ease with typical genitalsores; aphthae with a spe-cific clinical course and orallesions; neutropenic ulcers(a hemogram will show adisorder in the white cellcount); leukemias (thehemogram will show a sig-nificant change in the whitecells); immunodeficiencies(clinical background andanalytical changes);desquamative gingivitis ofdifferent origins (lichenplanus, vitamin deficiency,anemias, etc.).

Treatment

Intraoral lesions do not havea uniform response to treat-ment and on occasions they

can appear resistant to therapy with topical as well as sys-temic corticosteroids. Local therapy: it is affirmed that the treat-ment of choice for lesions that have been located should be localcorticoid treatment, and that for stubborn or extensive casessystemic treatment should be given. One of the possibilities isthe application of creams with fluocinolone 0.05% in orabase,with 2 to 3 applications per day while there are lesions, andan improvement will be shown after 2 months of uninterruptedtherapy. Another drug that can be applied topically iscyclosporine.19 This can be applied with a silicone cup.

Topical treatment with corticoids in these patients willresult in some systemic absorption through the inflamedmucosal tissue, and a clinical and analytical follow-up shouldtherefore be carried out in order to detect the appearance ofany side effects.

Systemic therapy: if the response is not satisfactory, or ifother areas of the organism are affected, especially the eyes,treatment with systemic corticoid therapy should be started withprednisone 40mg taken daily. When there is an improvementthe amount of corticoids can be reduced, and small corticoiddoses can be given on alternate days during prolonged periods.Other drugs that have been used are: dapsone, azathioprine,cyclophosphamide, sulfamethoxypyridazine or tetracyclines.

Evolution y prognosisPemphigoid is a chronic autoimmune process that requires

corticoid treatment for long periods of time. The oral lesions

Table 1. Differantial diagnosis

Location Antigen Direct IFErosive Lichen Basement membrane, Unknown FibrinogenPlanus basal cells

Benign mucous Hemidesmosome BP-1,-2, IgG,C3membrane Laminin 5pemphigoid

Pemphigus Desmosomes Desmoglein 3 IgGvulgaris

Erythema Blood vessel Immune IgM,C3;multiforme basement complex perivascular

membrane

Tabla 1. Diagnóstico diferencial

Localización Antigeno IF directaLiquen Plano Células basales, Desconocido FibrinogenoErosivo membrana basal

Penfigoide Hemidesmosoma BP-1,-2, IgG, C3benigno Laminita 5mucosas

Pénfigo vulgar Desmosomas Desmogleina 3 IgG

Eritema Pared de vasos Inmunocomplejos IgM, C3;multiforme sanguíneos, perivascular

membrana basal

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are easier to control than those in other locations. The appear-ance of fibrous bands of scar tissue in these oral lesions ismore infrequent unlike what occurs in the eyes and othermucosal sites.

With proper treatment longer periods of remission areachieved and during this time treatment is not required. Thisoccurs in approximately a third of cases. These patients shouldbe followed for life, as once new lesions appear therapy shouldbe re-established so that fibrous bands are avoided.

Early diagnosis avoids the appearance of complicationsand it permits establishing more accurate treatment. As orallesions are the most common form of onset of the disease,the dentist and maxillofacial surgeon should include this pos-sibility in the differential diagnosis of patients with ulcerat-ed lesions of the oral mucosa.

Evolución y pronóstico

Se trata de un proceso autoinmune de evolución crónica queprecisa tratamiento corticoideo durante largos periodos, las lesio-nes orales son de más fácil control que las presentes en otras loca-lizaciones. Además, es más infrecuente la aparición de bridas cica-triciales en las lesiones orales a diferencia de lo que ocurre en losojos y otras mucosas.

Con tratamiento adecuado se logran periodos de remisión máslargos no necesitando tratamientos, esto ocurre aproximadamen-te en un tercio de los casos; el seguimiento de estos pacientes debeser de por vida ya que una vez que aparezcan nuevas lesiones debe-ríamos instaurar de nuevo el tratamiento con el fin de evitar el desa-rrollo de lesiones que puedan evolucionar a bridas cicatriciales.

Un diagnóstico precoz evitará la aparición de complicacionesy permitirá instaurar un tratamiento específico. Debido a que laslesiones orales son la forma de inicio más frecuente de la enfer-medad, es importante que el odonto-estomatólogo y el cirujanomaxilofacial incluyan esta posibilidad en el diagnóstico diferencialde los pacientes con lesiones ulceradas de la mucosa oral.

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