ENFERMEDAD O SÍNDROME GENÉTICO

GENES O CROMOSOMAS AFECTADOS Y TIPO DE

MUTACIÓN

EPIDEMIOLOGIA

FISIOPATOLOGÍA MANIFESTACIONES CLÍNICAS ASESORAMIENTO GENÉTICO

SÍNDROME DE PRADER WILLI

Deleción en región cromosómica 15q11-q13 70%-80% deleción paterna con expresión materna en los genes. Disomia unipariental 25% materna Otros 5% otras mutaciones

1:20,000 La deleción de 15q11-q13 durante la meiosis del varón da a lugar a los niños con Sx de prader willis porque los niños formados a partir de un espermatozoide portador de la deleción carecerán de los genes que solo están activos en esta región derivada del padre

Edad de inicio en la lactancia con dificultad a la alimentación, bajo tono muscular. Hiperfagia, obesidad, déficit mental, esterilidad, dismorfia, baja estatura, osteoporosis, arreflexia Hipotonía grave, hiperpigmentación de piel y ojos Retraso del desarrollo motor y lenguaje Comportamiento: rabietas frecuentes, compulsivo Propensos a enfermedades cardiacas y diabetes mellitus tipo II

En estos niños tienen que llevar una adecuada alimentación. Terapia hormonal. Hormona de crecimiento DIAGNOSTICO PRENATAL Vellosidades corionicas Liquido amniótico

SÍNDROME DE ANGELMAN

Disomía uniparental. Deleción de la región cromosómica 15q11-q13

1:20,000 La alteración se produce cuando se reciben ambas copias de un cromosoma o segmento cromosómico de sólo alguno de los padres. La Disomía puede constar de 2 copias del mismo cromosoma (isodisomía), o un par de cromosomas homológos derivados de un mismo progenitor (heterodisomía).

Retraso mental grave. Trastornos del aprendizaje. Conducta con rasgos autistas. Convulsiones. Ataxia. Movimientos agitados de los brazos y “aleteo” de las manos, temblor fino. Marcha rígida. Risa paroxística. Microcefalia. Facies peculiar (estribamismo, hipoplasia maxilar, boca grande, prolusión de la lengua; espacios interdentales amplios, labio inferior prominente, micrognatia en la en la infancia temprana y después prognatismo).

Patrón de herencia autosómico recesivo, con un riesgo de recurrencia menor de 25%.

SÍNDROME DE X FRAGIL

Su denominación hace referencia a un marcador citogenético localizado en el cromosoma X, en Xq27.3, un “sitio frágil” en el que la cromatina no se condensa adecuadamente durante la mitosis

Constituye la 2da causa de retraso mental en los individuos de sexo masculino, tras el síndrome de Down. Frecuencia de 1 en 4,000 recién nacidos del sexo masculino

Se hereda en forma de un trastorno ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen FMR1 en Xq27.3. El producto del gen FMR1, o sea FMRP, se expresa abundantemente en las neuronas. La FMRP puede acompañar a una subclase de mRNA desde el núcleo hasta la maquinaria de traducción. Más del 99% de las mutaciones de FMR1 son expansiones de una secuencia repetitiva (CGG) en la región no traducida 5´de ese gen. En los alelos normales de FNR1, el número de repeticiones oscila entre 6 y alrededor

Los portadores de premutaciones pueden desarrollar en la edad adulta un trastorno neurológico de inicio en la edad adulta que cursa con disfunción cerebelosa y con deterioro neurológico, denominado síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil. Además, aproximadamente el 25% de las portadoras de premutaciones sufren insuficiencia ovárica prematura hasta los 40 años de edad.

De manera empírica, el riesgo de que una portadora de una premutación tenga un hijo afectado puede llegar al 50%para cada hijo varón y al 25% para cada hija, pero depende del tamaño de la premutación. El número de recurrencia parece disminuir a medida que la premutación se acorta , es decir de 100 a 59 repeticiones EL DIAGNOTICO SE REALIZA MEDIANTE Puede llevarse a cabo mediante análisis de DNA fetal presente en las vellosidades coriónicas o en los amniocitos.

de 50. En los alelos que causan enfermedad o en la mutaciones completas, el número de repeticiones es superior a 200. Los alelos con mas de 200 repeticiones CGG suelen presentar hipermetilación de la secuencia repetitiva CGG y del promotor FMR1 adyacente. La hipermetilación inactiva el promotor FMR1, lo que ocasiona la perdida de la expresión de la proteína FMRP.

COREA DE HUNTINTONG

Gen huntingtina (IT15) en 4p16.3. región polimorifica de repetidos CAG en exón 1, 36-121 en personas que presentan la enfermedad

1 por cada 10 000 en población caucásica

Autosomica dominante. Muerte neuronal selectiva progresiva. Amplificación es 1º vía paterna. Expresan el transcrito y la proteína normal y mutada de proteína huntingtina (sustrato de la apopaìna implicada en la apoptosis) del gen IT15

Inicio 30-40ª. Fase prodrómica de psicosis y alteraciones conductuales (1º atención, aprendizaje, planear) decremento de las habilidades psicomotoras, movimientos coreicos progresiva (trastornos del movimiento), rigidez y demencia, a menudo con convulsiones

Supervivencia después de iniciar síntomas es 17 años. El suicidio es frecuente en familias con CH, entonces se tiene que ofrecer pruebas presintomáticas para mejor preparación y apoyo a las familias que requieran estos estudios. Protocolo: *inclusión: historia familiar de riesgo anterior de 50%, 18 años o mas. *Exclusión: clínicamente con CH, riesgo significativo para suicidio, historia de enf mental. Contraindicaciones relativas: embarazo, historia de drogadicción. *preparación: 2 sesiones de asesoramiento separadas donde participen mas de un genetista además del familiar. 2º con psiquiatra o psicólogo. Con la pareja consultante.*resultados confidenciales *seguimiento planearse antes cada mes, cada 3 a 6m y finalmente anuales. DIAGNOSTICO PRENATAL Prenatal de exclusión cuando riego parental es de 50% pero no desean determinar su propio riesgo para CH. Prenatal definitivo, riego fetal puede ir de 25% a uno muy bajo excluyente o de afectado. Pruebas de predicción en niñez contraproducentes o mejorar calidad de vida

ENFERMEDAD DE MELAS.

(MITOCHONDRIAL ENCEPHALOMYOPATHY WITH LACTIC ACIDOSIS

AND STROKE LIKE EVENTS)

Mutación A-G en el ARNt, en la posición 3243.

Defectos en el genoma mitocondrial, por lo que sólo se hereda de la madre

Tríada clásica: -Encefalomiopatía mitocondrial. -Acidosis láctica. -EVC. Otras manifestaciones: Migraña Vómito

ENFERMEDAD DE LEBEL

(Neuropatía óptica hereditaria)

NOHL

HERENCIA MITOCONDRIAL Tres posibles mutaciones puntuales patogénicas en el ADN mitocondrial. Estas mutaciones afectan a los nucleótidos de las posiciones 11.778, 3.460 y 14.484, respectivamente en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6, del complejo I de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias.

La NOHL 1 tiene una prevalencia inusualmente alta en el oeste de Quebec Canadá, donde se la llama la enfermedad del francés.

No está claro cómo estos cambios genéticos causan la muerte celular en el nervio óptico y llevan a las características específicas de la NOHL.

Comienzo agudo de pérdida visual, bilateral y simétrica. Microangiopatia Atrofia óptica Perdida de la visión

La madre afectada heredara el defecto a todos sus hijos. Los hombres no pueden transmitir esta enfermedad a sus hijos.

Enfermedad de MERF Enfermedad Epiléptica

Mioclónica y Fibrosis roja.

Herencia materna de alteracion de DNA mitocondrial

Prevalencia global estimada: 0,9 afectados por cada 100.000 personas

Deficiencia de ADNmt. Esto causa deficiencia en la producción de ciertas proteínas mitocondriales necesarias para los complejos I, III, IV y V de la cadena de transporte de electrones

Mioclonias, epilepsia, ataxia progresiva, debilidad y degeneración muscular, sordera y demencia

VARON XX Entrecruzamiento defectuoso de los cromosomas X e Y durante la meiosis mascuina.

1:20,000 a 25,000 recien nacidos masculinos

La al tracion que se observa en los varones XX es una translocacion del SRY de Yp a Xp. Las secuencias del Y se encuentran translocadas a un cromosoma X por la recombinacion anormal entre el cromosoma X y el Y durante la meiosis paterna; aunque en algunos individuos estas secuencias se han localizado translocadas a un autosoma

Tienen muchas de las caracteristivas del sindrome de Klinefelter como el hipogonadismo, la azooespermia, la hialinizacion de los tubulos seminiferos y la ginecomastia. Los pacientes tienen una estatura entre normal y corta, proporciones esqueleticas normales, inteligencia normal y menos prolemas psicosociales

La causa mas frecuente de varones XX y de mujeres XY es la recombinacion inapropiada de novo, por lo que la mayoria de parejas con un hijo afectado tienen un riesgo de recurrencia bajo en futuros hijos, sin embargo en algunas ocasiones se producen como resultado de la herencia de uan delecion o una translocacion del SRY de un padre con una translocacion equilibrada entre Xp e Yp.Si el padre es portador de esta translocacion todos sus hijos seran o niños XX o niñas XY. Los varones XX y las mujeres XY son invariablemente infertiles, no tienen riesgo de trasnmitir el trastorno.

DISGENECIA GONADAL PURA 46 XX

Puede manifestarse esporádica

o familiar con patrón autosómico

recesivo.

Padecimiento con

heterogeneidad genética.

Incidencia 1/10 000 valores séricos elevados de

gonadotropinas, estrógenos

disminuidos o anestrogismo.

fenotipo femenino, infantilismo sexual y

amenorrea 1ª ó 2ª (motivo frecuente de

consulta), estrías gonadales bilaterales,

genitales internos femeninos, estatura

normal, ausencia de signos de Sx de

Turner.

ENTIDADES SINDROMÁTICAS

RELACIONADAS CON DGP 46 XX:

*Sx de Perrault: presentan lo anterior +

sordera sensorioneural.

MANEJO TERAPÉUTICO:

Tratamiento hormonal sustitutivo para

inducir desarrollo de caracteres sexuales 2º,

menstruación y prevención de osteoporosis.

(esquema similar para mujeres con DGP 16

XY).

*Sx de blefarofimosis-ptosis-epicanto

inverso: todas las características +

anomalías palpebrales.

DISGENECIA GONADAL

PURA46,XY (DGP XY)

Presencia en el cromosoma Y

de gen relacionado con

gonadoblastoma (GBY).

Gen SRY mutado en 15% de DGPCompleta. ( Mutación puntual o deleciones completas en región del gen HMG).

CLASIFICACIÓN:

DGPCompleta (Sx de Swyer): habito

eunucoide, fenotipo femenino y

amenorrea primaria(causa más

frecuente de consulta. Útero y trompas

hipoplásicos, hipogonadismo

hipergonadotrópico. Gónadas: estrías

fibrosas color blanco sin folículos ni

actividad endocrina.

DGPParcial: testículos

disgenéticos(conduce a diversos

grados de virilización.

estrías gonadales o testículos

disgenéticos, fenotipo variable y ausencia

de signos somáticos de Sx de Turner.

Incidencia de 30% de gonadoblastoma

(aparece en la 2ª década de la vida y es

motivo de consulta); es benigno pero

puede transformarse en disgerminoma o

coriocarcinoma. Se indica remoción

profiláctica de las gónadas.

Casos familiares transmitido por padre

portador de mosaico germinal.

Quirúrgico y médico; estos individuos

deberán permanecer con sexo de

asignación femenino; en caso de

ambigüedad genital el sexo definitivo será

de acuerdo a la edad, sexo de asignación e

identidad psicosexual y de la evaluación

psicológica.

Tratamiento hormonal sustitutivo oral en la

adolescencia. DGP 46,XY mujeres:

(etinilestradiol, mestranol o estrógenos

conjugados más progestina sintética(de por

vida).

SINDROME DE SENSIBILIDAD A LOS

ANDROGENOS

Px genéticamente masculino (XY) es resistente a los andrógenos.

1:200000 nacidos vivos las hormonas encargadas de desarrollar las características físicas masculinas (andrógenos) no son asimiladas por las células. Como resultado, el individuo tiene algunas o todas las características físicas de una mujer, a pesar de tener los caracteres genéticos de un hombre.

Escaso vello axilar y púbico.

Durante la pubertad se presentan caracteres sexuales femeninos secundarios.

Testículos en el abdomen u otros lugares inusuales en el cuerpo.

Puede haber una vagina pero no cuello uterino ni útero.

Virilización incompleta con o sin infertilidad.

Terapia de remplazo con estrógenos

Análisis de sangre para verificar los niveles de testosterona, hormona luteinizante (HL) y hormona foliculoestimulante (FSH)

Pruebas genéticas (cariotipado)

Ecografía de la pelvis

DEFICIENCIA DE 5 α REDUCTASA

2p23, con más de 30 mutaciones distintas causantes de la deficiencia enzimática. La mayoría son de tipo puntual, y en pacientes Mexicanos la mutación se encuentra en el exón 4 del gen

Autosómico recesivo. Antecedente de consanguinidad de los padres

Deficiencia de la enzima 5α-reductasa que a nivel periférico transforma la testosterona en 5α-DHT

Ambigüedad genital de grado variable al nacimiento. Hipospadia perineoescrotal con pseudovagina, pene pequeño y criptorquidia. Histología de los testículos varía de acuerdo con el grado y tiempo de criptorquidia en cada paciente; la próstata y las vesículas seminales se encuentran

Dx al determinar las concentraciones basales y poshCG de testosterona y DHT plasmáticas. Cuyo índice no debe ser mayor de 1.5. Tx. Psicosexual para abordaje quirúrgico de modificación de hipospadias. Así como administración DHT tópica o IM para desarrollar virilización completa y tal vez inducir fertilidad

hipodesarrolladas.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL

CONGENITA

6p23 AR

1/12 500 Deficiencia de la enzima 21 Hidroxilasa (21 HASA), tipos:

1) Clásica perdedora de sal: no hay síntesis de cortisol y aldosterona

2) Clásica virilizante: Disminución en la síntesis de cortisol

3) No clásica: Disminuye la síntesis de cortisol

Que da como resultado: a) Incremento en las cifras de

ACTH por pérdida del efecto de inhibición por retroalimentación mediado por el cortisol

b) Hiperplasia adrenal Producción mayor de andrógenos adrenales

1) Clásica perdedora de sal: Hiponatremia, hipercalemia, vómito,

diarrea, pérdida de peso y deshidratación. 2) Forma clásica: mujeres con genitales

ambiguos al nacimiento, por la producción fetal de andrógenos, los

varones son normales al nacimiento pero el exceso de andrógenos causa virilización temprana progresiva. 3) Forma no clásica: Normales al

nacimiento con curso variable El desarrollo de los genitales internos no se modifica.

El tratamiento se hace con glucocorticoides y en la forma perdedora de sal se incluyen

mineralocorticoides. Progestágenos contraindicados en el embarazo aún en amenaza de aborto.

Ambos padres son portadores sin enfermedad activa, en cada embarazo se tiene un 25% de tener un hijo afectado, 25% de ser sano y 50% de ser portador.

El Tx está encaminado a: a) Resolver la pérdida

de sal b) Sobreproducción de

ACTH c) Crecimiento y

pubertad d) Control de la presión

arterial y la homeostasis hidroelectrolítica

e) Ambigüedad genital

Tx Qx y apoyo psicológico

Seudohermafroditismo femenino

Causa: Hiplerplasia Suprarrenal

Congénita

Deficiencia de 3beta- ol deshidrogenada (AR)

Existen dos formas principales: a) Deficiencia enzimática grave

o completa, hay imposibilidad total de la

suprarrenal para sintetizar, los RN mueren a pesar del

Tx b) Deficiencia enzimática leve

o forma incompleta, existe una elevada mortalidad en

individuos afectados. En los dos hay pérdida excesiva de sodio y agua, genitales externos ambiguos (hiperplasia de clítoris, y fusión de los pliegues labio escrotales)

Deficiencia de 21-hidroxilasa AR(1/7000)

Asociada a la fracción microsomal de la célula y es dependiente de NADPH y oxígeno, la virilización es el dato más

característico (clitoromegalia, fusión de

En la deficiencia de 21-hidroxilasa se encuentra en la excreción urinaria

catabolitos urinarios de cortisol como tetrahidrocortisol y tetrahidrodesoxicortisol bajos. La administración de ACTH ayuda a

identificar portadores

Los sujetos afectados muestran concentraciones circulantes elevadas de androstenodiona y excreción urinaria de 17-hidroxicorticosteroides

¿QUE ES UN Mosaicismo?

Consiste en la presencia en un individuo o un tejido de al menos dos líneas celulares que son genéticamente diferentes pero que proceden de un único cigoto.

La población de células portadoras de una mutación en un individuo con mosaicismo podría estar presente en algunos tejidos del cuerpo, pero no en los gametos (mosaico

somático puro), podría estar limitada al linaje de células de los gametos sin afectación de otro tipo de células (mosaicismo de la línea germinal puro) o podría estar presente tanto

en células somáticas como en la línea germinal, según el momento en el que se produce la mutación en el desarrollo embriológico.

Si la mutación de produce antes de la separación entre las células de la línea germinal y las células somáticas, van a presentar mosaico tanto en célula somáticas como las

germinales, de manera que la mutación se va a transmitir a los descendientes y se va a expresar a nivel somático en forma de mosaico.

Una mutación que tiene lugar después de la separación de células somáticas y germinales solamente se va a detectar en las células germinales o en un subgrupo de tejidos

somáticos. Así por ejemplo, si una mutación se produjera en las células precursoras de las células germinales, una parte de los gametos sería portadora de la mutación.

Mosaicismo Somático

Una mutación que altera la morfogénesis y que aparece durante el desarrollo embrionario se podría manifestar en forma de una alteración segmentaria o parcheada, según la

etapa en la que se produjo la mutación y según las células somáticas en las que se originó.

NF1: De carácter segmentario debido a una mutación posterior a la fecundación; los padres son normales pero si el paciente tuviera un hijo afectado el fenotipo del niño no serpia

el de la NF1 segmentaria, por tanto la mutación debe haberse producido antes de la separación entre las líneas germinales y las células somáticas portadoras de la mutación.

Mosacismo germinal

los labios mayores, puede haber uretra peneana).

Existe la forma tardía o adquirida (peripuberal o pospuberal): Hirsutismo

con alteraciones menstruales, clitoromegalia, asociada con HLA-B14,

DRL. Deficiencia de 11beta-hidroxilasa AR Ocupa el 2do lugar en frecuencia de

causa de seudohermafroditismo femenino, las suprarrenales no pueden hidroxilar los precursores inmediatos de la síntesis de cortisol, lo cuál resulta en

HSC secundaria a la liberación incrementada de ACTH

Documentado en 6% de las formas graves y letales de osteogénesis imperfecta autosómica dominante. También se han observado en la hemofilia A y B y en la DMD, en ésta

última se ha observado la mayor incidencia en la que hasta el 15% de las madres de casos aislados no muestran evidencia de mutación en tejidos somáticos y sin embargo si en

células germinales. Es difícil valorar el riesgo de recurrencia preciso debido a que depende de la proporción de gametos que contienen la mutación.

CAPITULO 10 DEL TEMARIO

ASESORAMIENTO GENÉTICO. DIAGNÓSTICO PREDICTIVOY PRENATAL

a) Requisitos, indicaciones

b) Procedimientos invasivos y no invasivos. Diagnóstico pre implantación.

c) Presintomático. Predictivo. Genes de susceptibilidad.

d) Aspectos éticos, legales y sociales.

ASESORAMIENTO GENÉTICO Y DIAGNOSTICO PRENATAL. REQUISITOS E INDICACIONES.

El objetivo del diagnostico prenatal es el de informar a las parejas respecto al riesgo de que sus hijos puedan presentar una malformación congénita o un trastorno genético, además se ofrecen las

alternativas sobre los distintos métodos para reducir dicho riesgo. Para los médicos, el diagnóstico prenatal permite evaluar y planificar el tratamiento prenatal de un feto, planear el parto inminente

de un niño afectado, la preparación y asesoramiento de la familia, el control del embarazo y la asistencia pos natal.

No se necesita cumplir ciertas características (Thompson dice que no), el diagnostico y asesoramiento es para aquellas parejas que tienen antecedentes familiares, conocimiento de estado de

portadores, edad materna avanzada (principalmente) y para calmar la ansiedad y tranquilizar a las parejas (en especial judíos de tyzach’s).

Las indicaciones principales son:

Edad materna avanzada: Por consenso es mayor a 35 años (triple marcador).

Antecedente de un hijo con aneuploidia cromosómica de novo (Es decir un niño con trisomía, la que sea aquí aplica amniocentesis o preimplantatorio).

Existencia de alteraciones cromosómicas estructurales en alguno de los progenitores (Cariotipo para padres).

Antecedente familiar de trastorno genético (prueba de DNA y mapeo de genes para padres).

Antecedente familiar de trastorno ligado al X (diagnostico preimplantatorio).

Riesgo de defectos de tubo neural (amniocentesis).

Evaluación de suero materno y ecografía (para sospecha de malformaciones).

¿En quién deciden las invasivas y las no invasivas? Se pone en cuenta el riesgo beneficio y el grado de riesgo del embarazo o de aborto. ¿Cómo tomar la decisión? Tomando en cuenta los

antecedentes y eso mismo de los riesgos y claro la decisión es de la pareja o en su caso la paciente, ustedes sólo pueden dar la opción.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL

PRUEBAS NO INVASIVAS:

Ultrasonido

Concentración de alfa-fetoproteína en el suero materno

Estudios de detección en suero materno durante los trimestres 1º y 2º

Ecografía

PRUEBAS INVASIVAS:

Amniocentesis

Biopsia de las vellosidades coriónicas

Cordocentesis

Diagnóstico genético preimplantacional

AFP en suero materno para detectar DCTN (defectos tubo neural)

AFP en suero materno para detectar cromosomopatías

-La detección es mayor después de la semana 16 (es decir durante semana 17 de embarazo). -En etapa crítica semana 16-18, la mediana de la AFP en suero materno aumenta 12% por semana.

-Las cromosomopatías están vinculadas a una disminución de AFP y de estriol no conjugado y una elevación de hCG, esta última más marcada en la trisomía 21 en comparación a la trisomía 18. -La combinación de alfa-fetoproteína y hCG detecta aprox. 40% de las trisomías 18. -El triple marcador o combinación de alfa-fetoproteína, hCG y estriol no conjugado detectará aprox. 70% de las trisomías 18. -La medición de estos 3 marcadores y sus alteraciones o

Nota: Las principales malformaciones en las que AFP suele estar elevada son: anencefalia y espina bífida abierta. Otras: nefrosis congénita y defectos de cierre de la pared abdominal, como exónfalos y gastrosquisis.

asociaciones se presentan en el 2º trimestre del embarazo. -La elevación de hCG se relaciona con un desarrollo anormal de la circulación útero-placentaria, lo cual puede desencadenar retardo del crecimiento uterino e hipertensión gestacional. Nota: Se ha utilizado la medición de inhibina A en el 2º trimestre de la gestación (15 a 22 semanas) en combinación con hCG, alfa-fetoproteína y estriol no conjugado; se detectaron aprox. 70% de los casos de Sx. de Down.

ULTRASONIDO

Es muy útil para determinar la edad gestacional correcta y embarazos múltiples, causas frecuentes de elevaciones falsas positivas de AFP en suero materno.

Anomalías estructurales diagnosticadas por ultrasonido antes de las 26 semanas de gestación.

1. Defectos craneoespinales

Anencefalia: puede diagnosticarse a las 14 semanas de gestación y no debe pasar inadvertida después de 16 semanas.

Hidrocefalia: un producto con hidrocefalia franca diagnosticada en el 2º trimestre de gestación tiene pocas probabilidades de mejorar.

Microcefalia: importante diferenciarla de retardo en el crecimiento o edad gestacional incorrecta.

Holoprosencefalia y ciclocefalia: pueden visualizarse los huesos de la cara, órbitas y temporales.

Encefalocele: es muy útil en los fetos con encefalocele cubierto por piel, en los que no hay alteraciones en las cifras de AFP y acetilcolinesterasa en líquido amniótico.

Espina bífida: las probabilidades de detección están en relación directa con la altura y tamaño del defecto.

2. Tracto urinario

Uropatía obstructiva

Riñón poliquístico infantil

Síndrome de Meckel

Agenesia renal

Displasia renal

Quistes renales bilaterales

Extrofia de cloaca

La vejiga fetal se puede visualizar aproximadamente a las 19 semanas de gestación; su llenado y vaciamiento se lleva a cabo en ciclos de alrededor de 30 min.

La falta de vejiga después de las 20 semanas de gestación, en particular cuando hay oligohidramnios, sugiere displasia o agenesia renal.

3. Deformidades de extremidades y sistema óseo

Acondroplasia

Acondrogénesis

Enanismo diastrófico

Enanismo tanatofórico

Disostosis cleidocraneal

Deformación reductiva de extremidades

Amelia

Focomelia

Se ha observado un acortamiento de la longitud del fémur en los fetos con Sx. de Down, pero la mayor diferencia estadísticamente significativa se encontró en la razón de diámetro

biparietal/longitud del fémur muy elevada en esta misma enfermedad.

El ultrasonido de 3ª dimensión permite el diagnóstico prenatal de algunas displasias óseas (hacia las 23 semanas de gestación) que no se pudieron detectar con el ultrasonido

convencional en 2 dimensiones.

4. Tumores fetales

Higroma quístico

Edema de cuello(Sx. de Down)

Linfangiectasia

Teratoma (cuello)

Neuroblastoma

Los tumores fetales + frecuentes son los higromas quísticos fetales, los cuales son una masa congénita del dorso del cuello que resultan de la falta de comunicación de los canales

linfáticos con las venas del cuello y parte superior del tórax.

En los higromas quísticos detectados en el 1er trimestre del embarazo, es necesario repetir el ultrasonido a la semana 12 de la gestación. A la corroboración del Dx. se debe ofrecer

diagnóstico citogenético prenatal.

En lesiones abdominales, como quistes ováricos, mesentéricos y teratomas, se sugiere ultrasonidos seriados para detectar complicaciones como torsión o ruptura.

Los quistes del plexo coroideo; incidencia (1 en 120 gestaciones), aunque la mayor parte son benignos, si los quistes son bilaterales y mayores de 1.2 cm, se deben buscar otras

anomalías relacionadas, como hidrocefalia, onfalocele, uropatía obstructiva o anomalías cardiacas.

5. Anomalías gastrointestinales

Onfalocele

Gastrosquisis

Hernia umbilical

Hernia diafragmática

Atresia duodenal

Atresia de yeyuno

Peritonitis meconial

Obstrucción de colon

La persistencia de masas císticas en el cordón umbilical en el 2º y 3er trimestres se han relacionado con alteraciones cromosómicas, en particular trisomía 18 y malformaciones

congénitas.

La colecistomegalia fetal se ha vinculado con trisomía 18 y 13.

6. Anomalías cardiacas y pulmonares

Defecto septoauricular

Defecto septoventricular

Arco aórtico interrumpido

Atresia mitral

Anomalía de Ebstein

Cardiomiopatía

Pueden visualizarse las 4 cavidades del corazón, por lo que es posible detectar anormalidades cardiacas graves.

En los pulmones se han detectado lesiones torácicas quísticas, derrames pleurales y hernias diafragmáticas; estas últimas deben ser grandes y contener líquido para ser visibles.

ELECTROCARDIOGRAFÍA Y ECOGRAFÍA FETAL

El ECG fetal ha sido útil en el diagnóstico prenatal de bloqueo cardiaco congénito, enfermedad recesiva que si no se diagnóstica en las primeras etapas y se trata con eficacia,

suele producir muerte neonatal.

La ecocardiografía Doppler en 2 dimensiones permite analizar la dirección, velocidad y turbulencia del flujo sanguíneo intra y extracardiaco en un tiempo de su recorrido para

cada plano cardiaco.

El ultrasonido Doppler es útil en el diagnóstico de síndromes de transfusión en gemelos.

AMNIOCENTESIS

USOS DEL LÍQUIDO AMNIÓTICO EN EL DX. PRENATAL

BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS

(BVC)

INDICACIONES RIESGOS Y DESVENTAJAS CARACTERÍSTICAS DEL LIQ. AMNIÓTICO

-Se realiza en el 2º trimestre del embarazo. Entre las sem. 16 y 18 de gestación. -En estas semanas hay suficiente liq. Amniótico, del cual existe alrededor de 30 ml a las 10 sem, 200 a 250 ml a las 16 sem. y aumenta hasta 500 ml a las 20 semanas.

-El resultado puede tardar hasta 3 semanas, y siempre es posible se requiera una 2ª punción. -El uso de agujas de calibre mayor al nº 19 o realizar + de 2 inserciones para obtener el líquido aumentan el riesgo de producir aborto. -Se ha descrito amnioítis en aprox. 1/1000 pacientes.

-Al realizar el procedimiento se extraen de 25 a 30 ml de líquido, el cual debe ser claro. -Una muestra contaminada (con sangre) suele indicar lesión placentaria. -Un liq. amniótico pardo verdoso puede indicar muerte fetal.

AMNIOCENTESIS

células

Sin cultivo:

-Estudios de cromatina sexual

-Grupos sanguíneos

-Estudio de DNA

Cultivo corto: cél. rápidamente adherentes

Cultivo prolongado: cromosomopatías, errores innatos del metabolismo,herencia ligada al sexo

sobrenadante

AFP

Colinesterasa

Esteroides

Ventajas Desventajas

Realizada entre 9 a 11 semanas

-Vía transcervical-más dolorosa -Mayor riesgo de infección uterina por vía transcervical; puede llegar a septicemia materna (En dos series 1 en 300) -Metafases de mala calidad

Diagnóstico más rápido

-Mayor posibilidad de error diagnóstico a) Contaminación materna b) Seudomosaicismo -No es posible el Dx. de DTN -Mayor riesgo de daño de membranas a) Oligohidramnios b)Sx.de bandas amnióticas

En caso de anormalidad, posibilidad de interrumpir el embarazo en etapa más temprana

a) Menor riesgo para la madre b) Menor presión psicológica para la madre

Se identificarán aprox. 4 veces más anormalidades cromosómicas que requerirán intervención médica y de las cuales casi 75% abortarían espontáneamente antes de las 16 semanas.

EMBRIOSCOPIA, FETOSCOPIA Y CORDOCENTESIS

La embrioscopia se realiza entre las semanas 9 y 10 de gestación, y se confina a casos de alto riesgo y en Sx. en los que se puedan reconocer anormalidades externas.

La pérdida del producto por el procedimiento es de casi 12% y se hace introduciendo un endoscopio en el espacio exocelómico por vía transcervical o transabdominal.

La fetoscopia tiene 3 finalidades: 1) Visualización del feto; 2) toma de sangre fetal y 3) toma de biopsia fetal.

La visualización del feto tiene como objeto detectar o corroborar defectos craneofaciales de extremidades y de cierre de tubo neural,(Mayor éxito antes de las 18 semanas de gestación).

La toma de sangre fetal (50 a 500 ml), se realiza por: 1) punción de los vasos del cordón umbilical o placa coriónica; y 2) placentacentesis y aspiración de sangre placentaria.

La obtención de sangre fetal ha servido para el Dx. prenatal de hemoglobinopatías, hemofilias, enfer. de plaquetas y leucocitos.

La biopsia fetal usada con mayor frecuencia es la de piel. Mediante ésta se han diagnosticado algunas ictiosis, epidermólisis y defectos de queratinización, como el feto arlequín Sx. de

Sjôgren-Larssen.

Las indicaciones de la cordocentesis más frecuentes son diagnóstico de talasemia, toxoplasmosis, o rubéola fetal, valoración y tratamiento de isoinmunización por Rh intensa y obtención

rápida del cariotipo fetal.

DIAGNÓSTICO DE PREIMPLANTACIÓN

El uso de la técnica de FISH para definir el sexo en pacientes portadoras de enfermedades ligadas al sexo fue la 1ª técnica utilizada en le Dx. de preimplantación.

Condiciones heredadas por Dx. preimplantación

Autosómicas dominantes: Sx. de Marfan Corea de Huntington

Distrofia miotónica Poliposis adenomatosa familiar

Autosómicas recesivas: Fibrosis quística Tay-Sachs Lesh-Nyhan Talasemia beta Enfermedades de células falciformes Atrofia muscular espinal

Ligadas al X: Identificación del sexo en recesivas Distrofia muscular de Duchenne Hemofilia A Sx de X frágil Inmunodeficiencia severa combinada Albinismo ocular I

Aneuploidías: Edad materna avanzada Portadores de translocaciones Mosaicos gonadales Infertilidad masculina tratada por inyección Intracitoplasmática de espermatozoide

CONTINUACION: Dx prenatal y Genopatías

Elevación y disminución de los parámetros evaluados en las pruebas de detección durante los trimestres primero y segundo.

DETECCION EN EL PRIMER TRIMESTRE DETECCION EN ELE SEGUNDO TRIMESTRE

Translucencia nucal

PAPP-A B-hGC libre

uE3 AFP B-hGC libre

Inhibina A

Trisomía 21

↑ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑

Trisomía 18 ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ -

Trisomía 13 ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ -

DCTN - - - - ↑ - -

DIAGNÓSTICO PRENATAL EN GENOPATÍAS

(Errores innatos del metabolismo)

Pocas son las familias afectadas; sin embargo la posibilidad del diagnóstico prenatal siempre es la primera pregunta de las parejas que han tenido un hijo afectado.

Padecimiento Deficiencia enzimática Diagnóstico prenatal Comentarios

Deficiencia de α1-antitripsina

1-Antitripsina Realizado

Deficiencia de fosfatasa ácida (lisosomal

Fosfatasa ácida Realizado

Deficiencia de G6PD G-6-PD Posible Frecuentemente moderado muchas variantes enzimáticas. Ligado al cromosoma X.

Enfermedad de Tay-Sachs α-N-Acetil hexosaminidasa Realizado Es posible la detección de portadores y el tamiz en población de alto riesgo.

Hemofilia A Factor VIII Realizado Se requiere suero fetal puro, ligado a X

Hemofilia B Factor IX Realizado Se requiere sangre fetal, ligado a X

Mucopolisacaridosis I (Sx de Hurler)

α-L- iduronidasa Realizado

Mucopolisacaridosis II (Sx de Hunter)

Iduronato sulfatasa Realizado Ligado a X, Dx enzimático posible tanto en sobrenadante como en C de líquido amniótico

Mucopolisacariodis IIIA Heparan-sulfato-sulfatasa Realizado

Mucopolisacaridosis IIIB (Sx de SanfilippoB)

α-N-Acetil hexosaminidasa Posible Se puede hacer detección de heterocigotos en suero

Mucopolisacaridosis IV (Sx de Morquio)

N-Acetil galactosa Realizado

Mucopolisacaridosis VI (Sx de Marouteaux-Lamy)

Aril sulfatasa B Realizado

β o δ talasemia Síntesis defectuosa de las cadenas β o δ

Realizado

Este tipo de diagnóstico se realiza por medio de determinación enzimática, por lo que es importante conocer el defecto preciso del feto bajo riesgo.

DIAGNÓSTICO PRENATAL DE GENOPATÍAS POR TÉCNICAS DE DNA RECOMBINANTE

Acondroplasia Acondrogenesis Ataxia telagiectasia Corea de Huntington Displasia compomélica Displasia distrofica Enfermedad de Gaucher Enfermead de Tay-Sachs Fenilcetonuria Hiperplasia adrenal congénita Distrofia miotónica Distrofia muscular de Becker

Distrofia muscular de Duchenne Leprechaunismo Osteogénesis imperfecta Retinoblastoma Síndrome de Apert Síndrome de Crouzon Síndrome de Hunter Síndrome de Lesh-Nyhan Síndrome de Marfan Síndrome de Prader Willi Talasemias Wiskot Aldrich

ASPECTOS ÉTICOS, LEGALES Y SOCIALES DEL DIAGNÓSTICO PREIMPLANTATORIO

Los dilemas éticos están relacionados fundamentalmente con el status moral del embrión que, supone la “producción” de más embriones de los que serán posteriormente transferidos a la madre, apareciendo la problemática acerca del tratamiento que deben recibir los embriones que no fueron transferidos. Los diferentes enfoques que se le han dado al embrión y su status pueden resumirse en una de las tres formas siguientes:

1. El embrión no tiene ningún status moral, por lo que la madre tiene entonces el derecho de disponer del embrión como cualquier otra parte de su cuerpo, con las consideraciones éticas. 2. El embrión debe tener el mismo status moral que un ser humano, desde este punto de vista el embrión tiene sus propios derechos y los intereses de la madre no son relevantes para el

embrión. 3. El embrión es un ser humano potencial y debe ser manejado con dignidad, tiene derechos que deben ser valorados en conjunto con los de los padres y la sociedad, en el proceso de toma

de decisiones.

El principal argumento a favor de la realización es que evita el trauma del aborto, además de disminuir el estrés asociado con la espera del resultado del diagnóstico prenatal. Por otra parte, en su contra se esgrime el potencial eugenésico del mismo, y se invocan además otros como: eficacia diagnóstica, elevadas tasas de embarazo múltiple, la posibilidad de manipulación de los embriones, la seguridad aún debatida de la biopsia de embriones y los altos costos de cada ciclo. Podría también beneficiar a aquellas familias que tuvieran un hijo enfermo, que podría necesitar un transplante de células madre, identificando un embrión que fuera completamente compatible con su hijo enfermo. Una vez que su segundo bebé naciera, las células madre del cordón umbilical serían extraídas y agrupadas para luego ser utilizadas en un transplante, sin que ello implicara ningún problema para la mamá o para el niño/a, a diferencia de lo que sucede con las células madre de la médula ósea, existen preocupaciones o temores acerca del hecho de que varios de estos bebés lleguen a ser considerados como una unión o recolección de “piezas de recambio o de repuesto”. Los requerimientos necesarios para ser sometidas a un diagnóstico genético de preimplantación son:

Mujeres mayores de 35 años de edad, que no han podido quedar embarazadas, aunque se hubieran sometido a uno o más tratamientos de Fertilización In Vitro.

Mujeres que hubieran experimentado recurrentes abortos espontáneos.

Pareja en la cual el conteo espermático del hombre fuera muy bajo. Actualmente, la amniocentesis es el procedimiento estándar o más utilizado durante el transcurso de un embarazo, siendo el mismo muy útil para poder detectar cualquier tipo de anomalía genética. Sin embargo, este procedimiento no podrá llevarse a cabo hasta que la mujer embarazada haya llegado al segundo trimestre de su embarazo, lo cual podría acarrearle mayores riesgos al feto. Además, si una pareja decidiera interrumpir su embarazo basándose en los resultados arrojados por la amniocentesis; ésta sería una decisión mucho más difícil de tomar tanto desde el punto de vista emocional o psicológico como del físico.

Capitulo IX RECURSOS TERAPÉUTICOS Y MEDICINA GENÓMICA a) Medidas generales. b) Manejo dietético. Vitaminoterapia. Enzimoterapia c) Tratamiento in utero. d) Terapia génica. Avances recientes en medicina genómica. RECURSOS TERAPÉUTICOS Y MEDICINA GENÓMICA Manejo dietético.

El objetivo de la genómica nutricional es definir cómo los genes interactúan con elementos de la dieta humana modificando el metabolismo celular y generando cambios en los perfiles metabólicos

que pueden estar asociados con la susceptibilidad y riesgo de desarrollar enfermedades comunes.

La genómica nutricional se basa en cinco principios básicos:

1) bajo ciertas circunstancias y en algunos individuos, la dieta puede ser un factor de riesgo importante para varias enfermedades.

2) las sustancias químicas comunes en la dieta alteran de manera directa o indirecta la expresión genética o la estructura genética

3) la influencia de la dieta en la salud depende de la constitución genética del individuo

4) algunos genes o sus variantes normales comunes son regulados por la dieta, lo cual puede jugar un papel en las enfermedades crónicas.

5) las intervenciones dietéticas basadas en el conocimiento de los requerimientos nutricionales, el estado nutricional y el genotipo pueden ser utilizadas para desarrollar planes de nutrición

individualizados que optimicen la salud y prevengan o mitiguen enfermedades crónicas.

Estos principios se basan en:

a) el hecho de que la herencia genética confiere una amplia gama de posibles fenotipos y que las restricciones metabólicas-ambientales y la disponibilidad de nutrientes determinan el fenotipo final

de un individuo.

b) en la suposición de que la progresión de un fenotipo saludable a un fenotipo enfermo crónico está ligada a cambios en la expresión genética o a diferencias en la actividad de enzimas y proteínas

que alteran la respuesta a diferentes factores ambientales incluida la dieta. Es probable que muchos genes humanos hayan evolucionado en respuesta a la dieta. Los cambios recientes en los

estilos de alimentación y la introducción de productos nuevos o extraños, podría ser un factor que influya en la aparición de ciertas enfermedades.

Se han postulado varios mecanismos a nivel celular y molecular para explicar estos efectos de las sustancias químicas de la dieta. En ocasiones, actúan como ligandos para receptores de factores

de transcripción. Por ejemplo, la vitamina A se une a receptores nucleares y afecta de manera directa la expresión genética. Otros regulan la expresión de ARNm, por ejemplo, el ácido transretinoico

alfa induce la transcripción de ARNm para el receptor beta de ácido retinoico. La presencia de alimentos en el intestino delgado aumenta la expresión de los genes de colecistoquinina y péptido

similar al glucagon (GLP-1).

Las posibles aplicaciones terapéuticas y preventivas de la genómica nutricional son amplias: en personas con deficiencias enzimáticas, predisposición genética para enfermedades complejas como

dislipidemias, diabetes y cáncer o en personas que ya las padezcan, en personas con alteraciones del estado de ánimo o memoria, en el proceso de envejecimiento, en mujeres embarazadas, e

incluso en personas sanas como método preventivo. Está claro que la variación genética individual influye en la manera cómo los nutrientes son asimilados, metabolizados, almacenados y

excretados por el cuerpo.

VITAMINOTERAPIA: Tratamiento de algunas enfermedades mediante vitaminas. Las vitaminas son micronutrientes esenciales para el mantenimiento de funciones vitales del organismo, pudiendo actuar como coenzimas, antioxidantes u hormonas. Solo es necesario el aporte exógeno de vitaminas en estados carenciales, en determinadas patologías, o en situaciones fisiológicas donde exista un aumento de los requerimientos. La ingestión con regularidad de suplementos vitamínicos, no genera beneficios comprobados. Vitaminas Liposolubles

Vitamina Composición Función Deficiencia Uso terapéutico A Retinol Control sobre la expresión génica

Visión: componente de la proteína fotorreceptora rodopsina Otras: antioxidante, reproducción, mantenimiento del epitelio.

Xeroftalmia Ceguera nocturna Queratomalacia

De los análogos sintéticos en el uso de: acné vulgar acné grave

D Esterol Estimula la absorción intestinal de Ca. Condiciona el depósito de Ca y P en los huesos

Niños: raquitismo Adultos: osteomalacia Osteoporosis

Raquitismo Osteomalacia Hipoparatiroidismo

E Tocoferol Impide la auto oxidación de los ácidos grasos insaturados. Impide el deterioro de las membranas celulares.

Degeneración neuromuscular Infertilidad Ateroesclerosis

Antioxidante Anemia hemolítica del recién nacido

K Filoquinona Interviene en la síntesis de protrombina. Mantenimiento de las concentraciones adecuadas de algunos factores de coagulación (II, VII, IX y X).

Hemorragias Enfermedad hemorrágica del recién nacido, Deficiencia de vitamina K Vía parenteral: antagoniza los efectos de sobredosificación de los anticoagulantes orales

Vitaminas Hidrosoluble

Vitamina Composición Función Deficiencia Uso terapéutico C Ácido ascórbico Antioxidante

Importante para la síntesis de colágeno Escorbuto Tratamiento del déficit, antioxidante.

B1 Tiamina Coenzima que interviene en las reacciones de transferencia de grupos aldehído de dos carbonos.

Beriberi Encefalopatía de Wernicke-Korsakoff

Tratamiento o prevención de la carencia, especialmente en alcohólicos.

B2 Rivoflavina Constituyente de los coenzimas FMN y FAD que intervienen en el metabolismo energético como transportadores de H+ y electrones.

Glositis Seborrea Estomatitis angular

Tratamiento de estados carenciales.

B3 / NIACINA Ácido nicotínico Forma parte de las coenzimas NAD y NADP que intervienen en las transferencias de H+ y electrones en el metabolismo energético.

Pelagra Enfermedad de las tres D: demencia, diarrea, dermatitis

Tratamiento del estado carencial, tumores carcinoides.

B5 / ACIDO PANTOTENICO

Ácido pantoténico

Precursor de la coenzima A, implicada en la síntesis de ácidos grasos y hormonas esteroideas.

Parestesia Debilidad muscular

Tratamiento de la deficiencia.

B6 Piridoxina Coenzima que interviene en las desaminaciones. Relacionada con el metabolismo de las proteínas.

Lesiones cutáneas Seborrea Anemia Neuropatía

La deficiencia aislada es rara, suele darse como tratamiento adicional en otras carencias vitamínicas.

B8 / H Biotina Coenzima que interviene en la transferencia de grupos carboxilo.

Anorexia Vómitos Laxitud Dermatitis

Tratamiento de la deficiencia.

B9 Ácido fólico Coenzima que interviene en el metabolismo de los ácidos nucleicos.

Anemia megaloblástica Desarrollo incompleto del tubo neural

A. megaloblástica, profilaxis en embarazadas y neonatos prematuros.

B12 Cobalamina Forma parte de un coenzima necesario en el metabolismo de proteínas y de ácidos nucleicos.

Anemia perniciosa Desmielinización axonal

Anemia perniciosa y tratamiento de la deficiencia

Enzimas terapéuticas para combatir enzimopatías

La enzimoterapia es el uso de las enzimas con fines terapéuticos, para combatir trastornos tan variados de déficit enzimático estas son de origen bacteriano o humano

. ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMAL TRATABLES O POSIBLEMENTE Tratamiento

Terapia intrauterina:

Manejo de enfermedades genéticas en la etapa prenatal

Previene cambios maternos:

El objetivo es evitar el desbalance fisiológico y metabólico, alterno que actúa de manera negativa en el producto:

Desensibilizacion en incompatibilidad al grupo Rh para disminuir el riesgo de enfermedades hemolíticas en futuros embarazos.

Control diabético: en la fenilcetonuria materna antes y durante la gestación para contrarrestar el daño neurológico y microcefalia fetal.

Suplementacion vitamínica: es deficiencia de folatos, que se relaciona con defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas.

Control medicamentoso para la hiperglucemia en diabetes con el fin de reducir la frecuencia de la frenopatía diabética.

Previene cambios fetales:

El manejo se enfoca directamente en el embrión o al feto

Transfusión intrauterina: para enfermedades hemolíticas por isoinmunizacion maternofetal. Es una posibilidad para introducir de manera directa al feto fármacos proteínas o células.

Administración de fármacos: la dexametasona que evita la virilizacion de fetos femeninos con hiperplasia suprarrenal congénita, el empleo de dosis masivas de vitamina B12 en academia

metilmalonica que responde a esta vitamina de biotina en la deficiencia de biotinidasa y anti arrítmicos para la arritmia cardiaca fetal.

Cirugía intrauterina: correctiva de malformaciones como de la hernia diafragmática que puede predisponer a hipoplasia pulmonar, o bien, para evitar complicaciones secundarias de las

malformaciones como en la uropatia obstructiva por valvas uretrales posteriores se coloca un catéter para derivación vesicoamniotica que permite n buen funcionamiento renal. También

intervenciones por hidrocefalia y fisuras labiopalatinas

Terapia génica: transferencia génica en etapas más temprana de la gestación lo que me permitirá un mejor desarrollo de órganos y tejidos afectados, por contar con células o tejidos que no son

accesibles de manera postnatal.