cristina caballero garcía r-3 análisis clínicos
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Cristina Caballero García
R-3 Análisis Clínicos
• CALCIO y FÓSFORO: iones con funciones importantes en
el organismo
• Necesario control riguroso de su concentración
• La HOMEOSTASIS supone la interacción coordinada de
tres órganos y tres hormonas:
Intestino (absorción)
Hueso (movilización)
Riñón (eliminación)
REGULADORES HORMONALES: PTH, vitamina D y
calcitonina
• Fallo de la homeostasis (renal, intestino, hueso, hormonas,
receptores):
PATOLOGÍAS por alteración de sus concentraciones
• MINERALIZACIÓN DEL HUESO
• COAGULACIÓN SANGUÍNEA
• CONTRACCIÓN MUSCULAR
• TRANSMISIÓN NEURONAL
• ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
• REGULACIÓN DE GLÁNDULAS EXOCRINAS Y
ENDOCRINAS
• ESTABILIZACIÓN DE MEMBRANAS
• El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano
• Se encuentra repartido:
Hueso (98,9%): formando cristales de hidroxiapatita,
Ca10(PO4)6(OH)2
Tejidos blandos (1%)
Líquido extracelular (0,1%)
• Ca total (adulto): aprox. 1.4kg
•Calcio ionizado: porción biológicamente activa, regulada directamente
por las hormonas
•Formando complejos: unido a fosfatos, citratos y bicarbonato
•Unido a proteínas albúmina 80%
(fracción no difusible) globulinas 20%
Ca2+ total
Unido a
proteínas Ultrafiltrable
Formando
complejos Ca2+ ionizado
40%
10% 50%
60%
Concentración de Ca total: 8,5 – 10,4 mg/dl
Concentración de Ca ionizado: 4,5-5,6 mg/dl
La unión a proteínas es pH dependiente
Acidosis → ↑Ca iónico Alcalosis → ↓Ca iónico
Albúmina
H+
H+
H+
Ca2+
Ca2+
Albúmina
H+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
• La cantidad de Ca total varía con la
concentración de albúmina, por lo que en casos
de hipoalbuminemia, el calcio corregido es más
alto que el calcio total →→ Nivel de Ca
corregido
Ca corregido (mg/dl) = (4,0 - Albumina sérica
(g/dl) ) * 0,8 + Ca total (mg/dl)
(4,0 representa la media del nivel de albúmina)
Ca
LEC
Dieta 1000
mg/día
ABSORCIÓN
EXCRECIÓN
100-200 mg
(heces: parte
no absorbida +
secreciones
digestivas)
(orina)
800-900 mg
100-200 mg
10 g
9,8- 9,9 g (Ca ultrafiltrable)
60%
10%
CONTROL DEL CALCIO EN LA NEFRONA
Excreción < 1%
3-10%
20%
HIPERCALCEMIA (Ca sérico >10,5 mg/dL)
“Falsas hipercalcemias”
Aumento de la resorción ósea
- Neoplasias
- Hiperparatiroidismo primario
- Inmovilización
- Hipertiroidismo
- Postransplante renal
- Feocromocitoma
- Farmacológico: intoxicación por Vit. A, Vit. D, tiazidas,
litio…
HIPERCALCEMIA (Ca sérico > 10,5 mg/dL)
Aumento de la absorción intestinal de calcio
- Intoxicación por Vit. D
- Granulomatosis: sarcoidosis y tuberculosis
- Síndrome de leche y alcalinos
- Acromegalia
Mutaciones del sensor de calcio extracelular
- Hipercalcemia-hipocalciuria familiar
- Hiperparatiroidismo grave del neonato
Otras
- recuperación de la insuficiencia renal aguda por
rabdomiolisis
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
HIPERCALCEMIA
SNC: depresión, alteraciones del comportamiento y la
memoria, disartria, confusión, covulsiones e incluso coma
SNP: debilidad muscular y disminución de los reflejos
Sistema cardiovascular-pulmonar: hipertensión,
calcificaciones vasculares
Sistema renal: disminución del volumen extracelular, que
da lugar a alcalosis metabólica con hipopotasemia;
disminución del filtrado glomerular; hipomagnesemia;
nefrocalcinosis y litiasis renal.
Sistema digestivo: estreñimiento, nauseas, vómitos,
pancreatitis (por depósito de calcio en los conductos
pancreáticos)
HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dL)
La causa más frecuente es la hipoalbuminemia → calcular
Ca corregido
Hipoparatiroidismo
-adquirido (quirúrgico, por radiación con Yodo radiactivo)
- hereditario
- Hipo/hipermagnesemia
-Hemosiderosis o hemocromatosis
- Pancreatitis (induce hipocalcemia por precipitación de
calcio en las áreas de necrosis)
HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dL)
Pseudohipoparatiroidismo (hereditario)
Disminución de Vit. D
- Insuficiencia renal
- Hiperfosfatemia grave (precipita calcio e inhibe la
producción de calcitriol)→ rabdomiolisis y tto de enfermedades malignas linfoproliferativas
- Déficit nutricional de Vit. D
- Tratamiento con anticonvulsivantes (aumentan la capacidad celular hepática de convertir los metabolitos activos de la vit.D en inactivos)
- Raquitismo dependiente de vit.D
- Malabsorción
- Alcoholismo crónico
- Síndrome nefrótico
También puede darse
hipocalcemia tras la
administración de grandes
cantidades de sangre con
citrato (transplante
hepático)
SNC y sistema neuromuscular: tetania, signos de
Chvostek y de Trouseau; espasmo laríngeo
Convulsiones, manifestaciones extrapiramidales, depresión,
ansiedad, confusión y psicosis
Sistema cardiovascular: ICC, arritmias, menos efectividad
de la digoxina
Sistema gastrointestinal: dolor abdominal y malabsorción
crónica
• MINERALIZACIÓN DEL HUESO
• ALMACENAMIENTO Y TRANSPORTE DE ENERGÍA (ATP)
• CONTRACCIÓN MUSCULAR
• FUNCIÓN NEUROBIOLÓGICA
• AMORTIGUADOR URINARIO PARA H+
• TRANSPORTE DE O2 CON LA Hb
• SISTEMAS ENZIMÁTICOS (ADENILATO CICLASA)
• ÁC. NUCLEICOS, FOSFOLÍPIDOS, FOSFOPROTEÍNAS,
COFACTORES (NADP)
• METABOLISMO INTERMEDIARIO
• Se localiza principalmente:
Hueso (85%): formando cristales de hidroxiapatita,
Ca10(PO4)6(OH)2
Líquido intracelular (15%): componente de los nucleótidos
(DNA y RNA), moléculas energéticas (ATP) y metabolitos
intermediarios
Líquido extracelular (< 0,5%): en forma inorgánica
(amortiguador de pH)
• P total: 700g
Unido a
proteínas
Fosfato inorgánico
No unido a
proteínas
Fosfato-cationes
(Na+, Ca2+ y Mg2+) Fosfato libre
10%
35% 55%
90%
• Concentración normal de P = 2,2 – 4,9 mg/dl
(esta concentración es superior en niños)
P
LEC
Dieta 800-1400 mg/día
ABSORCIÓN
EXCRECIÓN
60-80%
(heces)
30-50%
(orina)
15%
(no unido a
proteínas) 85%
70% 15%
CONTROL DEL FOSFATO EN LA NEFRONA
Excreción ≈ 15%
(P sérico >4,5 mg/dL)
Pseudohiperfosfatemia (interferencia por hiperlipemia, hiperglobulinemia y hemólisis)
Aumento de la carga exógena de fósforo
- Aumento de la absorción intestinal de fósforo
- Infusión de soluciones que contienen fósforo
Aumento de la carga endógena de fósforo → destrucción celular (necrosis tisular, ejercicio intenso, hemólisis aguda, síndrome de lisis tumoral, hipertermia maligna, rabdomiolisis)
Disminución de la excreción renal de fósforo
- Disminución de la filtración: empieza a observarse cuando el filtrado glomerular < 25ml/min (IRC estadío 4)
- Aumento de la reabsorción tubular:
* Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo
* ↑ GH y hormonas tiroideas
* Calcinosis tumoral y la hiperostosis
* Bifosfonatos en altas dosis
Un aumento rápido del fósforo → precipitación de sales de
fosfato cálcico en tejidos blandos e hipocalcemia
Un aumento crónico del fósforo → hiperparatiroidismo
secundario y osteodistrofia renal
Hiperfosfatemia mantenida → calcificaciones metastásicas
en riñón, corazón, pulmón y arterias de pequeño y mediano
calibre (isquemia). Las úlceras necróticas de la piel son una
consecuencia de la calcificación arterial
(P sérico < 2,2 mg/dL)
Disminución de la absorción intestinal de fósforo
- Déficit de Vit. D, malabsorción intestinal, esteatorrea,
vómitos, uso de grandes cantidades de antiácidos ligantes de
fosfato…
Desplazamiento del fósforo del espacio extra al
intracelular
- Alcalosis respiratoria
- Insulina-glucosa
- Hiperalimentación del enfermo malnutrido y crecimiento
celular rápido
- Aumento de la mineralización ósea
- Catecolaminas
(P sérico < 2,2 mg/dL)
Aumento de pérdidas renales de fósforo
- Hiperparatiroidismo
- Alteraciones en la función tubular: síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico, transplante de riñón…
- Hipofosfatemia oncogénica (por aumento de FGF-23)
- Aumento de volumen extracelular y diuresis
Hipofosfatemia causada por más de un mecanismo
- Acidosis metabólica
- Diabetes: la diuresis osmótica, la acidosis metabólica por cetoacidosis y administración de insulina
- Alcoholismo
- Cirugía
- Transplante renal
Rabdomiolisis
Miocardiopatía
Insuficiencia respiratoria
Alteración de la función eritrocitaria → ↓2,3-DPG, por lo
que se reduce la oxigenación tisular
Alteración de la función leucocitaria: aumenta la
susceptibilidad a infecciones
Osteomalacia
SNS: irritabilidad, disartria, confusión, convulsiones, coma,
oftalmoplejía, diplopía, disfagia…
(Sólo aparecen si la hipofosfatemia es grave)
PTH
VITAMINA D
CALCITONINA
Polipéptido de 84 aa, sintetizado por las
células principales de las glándulas
paratiroides(4)
El gen que la codifica se encuentra en el
brazo corto del cromosoma 11 p15.3
La actividad biológica de la molécula
residen en los aa 34 N-terminal
El principal estímulo para la secreción de
PTH son los niveles de calcemia
Receptores sensores de Ca2+ (en la
membrana plasmática de las células
paratiroideas, túbulos renales y células C
del tiroides)
↓Ca2+ plasmático →→ ↑secreción PTH
(115 aa)
(90 aa)
(84 aa)
Cromosoma 11
PTH Hueso
Riñón
Intestino
↓ [Ca2+ ] plasmático
+
↑Resorción de hueso
↓Reabsorción de fosfato (fosfaturia)
↑ Reabsorción de Ca2+
↑cAMP urinario
↑Absorción de Ca2+ (vía
indirecta de 1,25-
dihidroxicolecalciferol)
↑[Ca2+ ] plasmático
VITAMINA D
Proteína semejante a la PTH, que se fija y
activa el mismo receptor que ésta
Se ha observado que esta proteína es la
responsable de los episodios hipercalcémicos
observados en ciertos enfermos oncológicos
PTH-R1: - principal receptor que utiliza la PTH y la PTHrP
para ejercer sus principales acciones
biológicas
- expresión principal en riñón, hígado, hueso,
pulmón, testículos y piel
PTH-R2: - activado por el TIP-39 (péptido
tuberoinfundibular)→ se une al PTH-R1 sin
activarlo →¿inhibidor natural de la PTH?
- predomina en páncreas e hipotálamo
PTH-R3: - específico del PTHrP
- en queratinocitos, riñón y placenta
PTH-R4: - específico para los fragmentos C terminales de
la PTH
NPTH2a
NPT2c
ACCIONES DE LA PTH EN LA NEFRONA
FOSFATURIA
cAMP urinario
P y cAMP
Ca
1α- hidroxilasa renal
↑Síntesis de Vit.D activa
Calcidiol
(25- hidroxilasa)
(24- hidroxilasa) (1- hidroxilasa)
También puede ser
sintetizado en macrófagos
activados y en linfocitos T
D2 Y D3
Vit.D
Hueso
Riñón
Intestino
↓ fosfato plasmático
+
↑Resorción de hueso
↑ Reabsorción de Ca2+
↑Absorción de Ca2+ y
fosfato
↑[Ca2+ ] plasmático ↑fosfato plasmático
PTH→ 1α-hidroxilasa renal
ACCIONES DE LA VIT.D EN LA NEFRONA
P
Ca
1α- hidroxilasa renal
↑Síntesis de Vit.D activa
Hormona peptídica compuesta por 32 aa
Se sintetiza en las células C ó parafoliculares del tiroides
Codificada en el cromosoma 11
Es una hormona hipocalcémica
Importancia clínica como marcador de cáncer medular de tiroides y en el tratamiento de la enfermedad de Paget, osteoporosis o hipercalcemia
N-Pre-pro-CT N-Pro-CT CT
(141aa) (53aa) (32aa)
N C
Catacalcina
(21aa)
Hipersecreción autónoma de PTH
Su manifestación más común: HIPERCALCEMIA
Las patologías que provocan el HPT1° son: el adenoma
(85%), el carcinoma (1%) y la hiperplasia de paratiroides
(15%)…
Estos pacientes presentan:
Tratamiento: paratiroidectomía
SUERO ORINA
[PTH] ↑ ---
[Calcio] ↑ ↑
[Fósforo] ↓ ↑
[Calcitriol] ↑ ---
[cAMP ] --- ↑
El hiperparatiroidismo primario puede asociarse a otras
alteraciones endocrinas (enfermedades hereditarias
autosómicas dominantes), como la adenomatosis endocrina
múltiple (MEN), que se clasifica en:
- MEN tipo I (síndrome de Wermer): tumores en glándulas
paratiroides, hipófisis y páncreas
- MEN tipo IIa (síndrome de Sipple): se asocia a
feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides
Se observa con frecuencia en pacientes que han recibido
radioterapia en el cuello
Hipersecreción de PTH como respuesta a una hipocalcemia
causada por otra afectación, como puede ser:
- IRC (hipocalcemia, hiperfosfatemia y déficit de calcitriol)
- Déficit de Vit.D (osteomalacia)
SUERO ORINA
[PTH] ↑ ---
[Calcio] ↓ ↑
[Fósforo] ↑ ↓
[Calcitriol] ↓ ---
Disminución en la secreción de PTH
Se produce por:
- La extirpación quirúrgica accidental o intencional durante la
tiroidectomía, siendo esta la causa más frecuente
- Procesos autoinmunes poliglandulares
- Ausencia o disfunción congénita de la glándula paratiroides
(Sdme. De DiGeorge)
- Hemocromatosis
- Idiopáticos
SUERO ORINA
[PTH] ↓ ---
[Calcio] ↓ N
[Fósforo] ↑ ↓
[Calcitriol] ↓ ---
[cAMP ] --- ↓
Enfermedad hereditaria autosómica dominante
Resistencia a la acción de la PTH debido a una alteración a nivel del receptor y/o postreceptor (a nivel de la proteína Gs)
Prueba de estimulación con PTH:
- Si hay ausencia de respuesta de cAMP y por tanto, ausencia de respuesta fosfatúrica → Variante tipo I
- Elevación de cAMP sin respuesta fosfatúrica → Variante tipo II
SUERO ORINA
[PTH] ↑ ---
[Calcio] ↓ ↑
[Fósforo] ↑ ↓
Proteína con actividad fosfatúrica perteneciente a la familia de las fosfatoninas (factores reguladores del metabolismo del fósforo)
Codificado en el cromosoma 12
Secretado por osteocitos en el hueso
Es, probablemente el regulador más importante de los niveles de fosfato sérico junto con la PTH
Actúa de forma similar a la PTH, controlando la expresión de los transportadores NPT2a y NPT2c, a través del complejo FGFR/Klotho. También inhibe la producción de Vit.D por supresión de la 1α- hidroxilasa renal
El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con la progresión de la IRC hacia fase terminal
Aumenta sus niveles en las fases tempranas de la IR
(pero es posible que sea resonsable de una mayor
reducción de los niveles de calcitriol)
El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con la
progresión de la IRC hacia fase terminal
En diálisis, permiten predecir el resultado de la terapia
con calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario; y parecen ser predictores independientes
del riesgo de mortalidad en el primer año de
hemodiálisis
Sus niveles también se han relacionado con el
desarrollo de calcificaciones vasculares
En el periodo temprano post-transplante los niveles de
FGF-23 parecen estar más fuertemente asociados con
la hipofosfatemia post-transplante que los niveles de
PTH y otras fosfatoninas
CASO 1
Mujer, 54 años, sin antecedentes personales de interés
Madre de 8 hijos, dos de los cuales presentan alteraciones
fenotípicas y metabólicas de PHP
Estudiada por parestesias en miembros superiores
Exploración física: talla 146.5 cm, peso 66.8Kg, TA 13/8
mmHg.
Cara redonda, acortamiento del quinto metacarpiano
Glucosa (mg/dl) 108 N: 7-10
Creatinina (mg/dl) 0.95 N: 0,4-1,25
Calcio (mg/dl) 10.5 N: 8,5-10,4
Fósforo (mg/dl) 3.6 N: 2,2-4,9
Magnesio (mg/dl) 1.9 N: 1,7-2,3
Aclaramiento de creatinina (ml/min) 73.3 N: 75-119
Calciuria (mg/24h) 159.6 N: <200
Cociente Ca/Cr 0.16 N: <0.2
Fósforo (mg/dl) 47 ----------
Reabsorción tubular de fosfatos (%) 74.16 N: 75-95
T4L (ng/ml) 1.16 N: 0.8-1.85
SUERO
ORINA
Prueba de PTH (200 U) para fosfato, cAMP y Cr:
La paciente es diagnosticada de PHP tipo I al presentar
niveles bajos en orina de cAMP 3.5 mmol/dl (N: 11-27) con
ausencia de respuesta de cAMP tras la administración de
PTH y ausencia de fosfaturia
Tiempo
(horas)
Diuresis (ml) Creatinina
(mg/dl)
cAMP
(mmol/dl)
Fósforo
(mg/dl)
1* 280 19 3.5 19
½ 240 6 9.8 11
½ 200 13 7.9 18
1 175 27 4.9 29
1 100 34 5.7 31
(Variante tipo II → Elevación de cAMP sin respuesta fosfatúrica)
CASO 2
Mujer, 29 años
Retraso psíquico importante. Desde los 8-9 años en
tratamiento anticomicial
Estudiada por talla baja hace años, fue diagnosticada de PHP
con PTH elevada 113 pg/ml (N: 10-65) y ausencia de
respuesta de calcio tras estímulo de PTH (200 U)
Intervenida de cataratas a los 21 años
Presenta ciclos muy irregulares con baches amenorreicos
Exploración física: talla 137 cm, peso 55 Kg, TA 13/8 mmHg,
cara redonda, miembros cortos, braquidactilia de manos y
pies
Estudio radiológico: múltiples calcificaciones intracraneales y
acortamiento del cuarto y quinto metacarpiano
Albumina (mg/dl) 4.27 N: 3,4-5,4
Calcio (mg/dl) 5.57 N: 8,5-10,4
Fósforo (mg/dl) 5.2 N: 2,2-4,9
LH/FSH (MU/ml) 37/11
SUERO
Tras estímulo con
GnRH pico máx. de LH
109 MU/ml y 16 MU/ml
de FSH
La paciente es diagnosticada de PHP, hipotiroidismo subclínico y resistencia ovárica
T4 (μg/dl ) 7 N: 4-11
T3 (ng/dl ) 112 N: 75-220
TSH (μU/ml) 5 N: 0.5-4.8
CASO 3
Varón, 21 años
Retraso psíquico importante.
Estudiado por talla baja y episodios tónico clónicos
Exploración física: talla 158 cm, peso 56 Kg, TA 9.5/7 mmHg, cara redonda, miembros cortos, braquidactilia, opacidad cristalina en ambos ojos
Estudio radiológico: calcificaciones intracraneales
Calcio (mg/dl) 5.6 N: 8,5-10,4
Fósforo (mg/dl) 7.9 N: 2,2-4,9
Proteínas totales (mg/dl) 7 N: 6-8
PTH (pg/ml) 353 N: 15-65
SUERO
El paciente es diagnosticado de PHP e hipotiroidismo
T4L (ng/dl ) 0.88 N: 0.8-1.85
TSH (μU/ml) 5.7 N: 0.5-4.8
CONCLUSIONES El PHP y sus variantes son enfermedades muy poco
frecuentes
Se caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia y niveles altos de PTH.
El mecanismo se localiza a nivel del receptor, no siendo dicha alteración de igual penetrancia en todos los miembros de una misma familia
También tiene lugar resistencia de otras hormonas que tienen el mismo modo de acción que la PTH a nivel de receptor, lo que se refleja en otras alteraciones hormonales asociadas
Síntomas secundarios a hipocalcemia: cuadros tetánicos, convulsiones, calambre musculares y vértigo
Fenotipo típico denominado osteodistrofia hereditaria de Albright: talla baja, cara redonda, obesidad y cierto retraso mental. Son frecuentes también las alteraciones óseas, destacando el acortamiento del cuarto o quinto metacarpiano y las calcificaciones ectópicas
