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2021 80
Cristina Almenara Michelena
Evaluación de puntoshiperreflectivos y de las capas
retinianas externas en imágenesde SD-OCT de pacientes con
edema macular secundario aoclusión venosa retiniana,
tratados mediante el implanteintravítreo de dexametasona
(Ozurdex)
Director/es
Ascaso Puyuelo, Francisco JavierCristóbal Bescós, José Ángel
© Universidad de ZaragozaServicio de Publicaciones
ISSN 2254-7606
Cristina Almenara Michelena
EVALUACIÓN DE PUNTOSHIPERREFLECTIVOS Y DE LAS CAPAS
RETINIANAS EXTERNAS EN IMÁGENES DESD-OCT DE PACIENTES CON EDEMA
MACULAR SECUNDARIO A OCLUSIÓNVENOSA RETINIANA, TRATADOS MEDIANTE
EL IMPLANTE INTRAVÍTREO DEDEXAMETASONA (OZURDEX)
Director/es
Ascaso Puyuelo, Francisco JavierCristóbal Bescós, José Ángel
Tesis Doctoral
Autor
2020
Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es
UNIVERSIDAD DE ZARAGOZAEscuela de Doctorado
Programa de Doctorado en Medicina
UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
FACULTAD DE MEDICINA
Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
EVALUACIÓN DE PUNTOS HIPERREFLECTIVOS Y DE LAS CAPAS
RETINIANAS EXTERNAS EN IMÁGENES DE SD-OCT DE PACIENTES
CON EDEMA MACULAR SECUNDARIO A OCLUSIÓN VENOSA
RETINIANA, TRATADOS MEDIANTE EL IMPLANTE INTRAVÍTREO
DE DEXAMETASONA (OZURDEX®)
TESIS DOCTORAL
Cristina Almenara Michelena
DIRIGIDA POR
Dr. Francisco Javier Ascaso Puyuelo
Dr. José Ángel Cristóbal Bescós
ZARAGOZA 2020
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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El Dr. Francisco Javier Ascaso Puyuelo y el Dr. José Ángel Cristóbal Bescós, ambos
Directores de la Tesis Doctoral elaborada por la doctoranda Cristina Almenara Michelena,
Licenciada en Medicina por la Universidad de Zaragoza, y que lleva por título “Evaluación de
puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT en pacientes
con edema macular secundario a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante
intravítreo de dexametasona (Ozurdex®)”, AVALAN:
1. Que Cristina Almenara Michelena realizó una estancia de investigación en el Instituto
de Microcirugía Ocular de Barcelona, bajo la tutela del Dr. Corcóstegui entre el día 1 de
Junio de 2015 y 31 de Julio de 2015. En dicha estancia, realizó actividades afines a la
Tesis Doctoral presentada.
2. Que la doctoranda ha seguido las enseñanzas de doctorado impartidas en la
Universidad de Zaragoza para la formación avanzada en las técnicas de investigación.
Ha realizado las actividades transversales, los cursos y ha asistido a los seminarios
biomédicos requeridos en la obtención del título de Doctora por la Universidad de
Zaragoza.
3. Que la doctoranda ha elaborado un trabajo original de investigación, que reúne los
requisitos necesarios para ser presentado y defendido, en su día, ante el tribunal
correspondiente para la obtención del grado de Doctora por la Universidad de
Zaragoza.
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Por lo que emiten este INFORME FAVORABLE.
Y para que conste, y en cumplimiento de la normativa vigente, firman el presente
documento en Zaragoza, a veintinueve de julio de dos mil veinte.
Fdo. Dr. Francisco Javier Ascaso Puyuelo Fdo. Dr. José Ángel Cristóbal Bescós
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La autora manifiesta no tener ningún interés comercial ni vínculo económico con los
productos o medios técnicos empleados en la realización de este trabajo.
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AGRADECIMIENTOS
A mis directores,
Al Dr. Javier Ascaso, mi mentor, por ser un pilar esencial en mi formación y por su
ayuda constante. Gracias a él este proyecto se ha hecho realidad.
Al Dr. José Ángel Cristóbal, mi maestro, por sus preciados consejos que me acompañan
en cada cirugía. Por transmitirme el valor de la perfección, sencillez y belleza.
A mis compañeros y amigos de profesión, a los que están ahora y a los que estuvieron,
con quienes he crecido personal y profesionalmente. Gracias por hacer de mi trabajo mi pasión.
Al Dr. Carlos Peiró, mi gran compañero y amigo.
Al Dr. Luis Pablo, al Dr. José Manuel Larrosa y al Dr. Vicente Polo, por creer en mí. Por
darme los medios para crecer y cumplir mis sueños.
Al Dr. Enrique Mínguez, al Dr. Antonio Mateo y a la Dra. Mª Ángeles Del Buey, por su
generosidad, por sus enseñanzas y consejos, por guiarme en mis primeros pasos.
A la Dra. Paula Casas por ayudarme siempre.
A Laura, siempre en mis recuerdos.
A los residentes, mi segunda familia. Por todos los momentos que hemos compartido y
que nos unirán siempre.
Y a todos los pacientes que han participado en este estudio.
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Gracias a mis padres, mi ejemplo, por su apoyo incondicional
A mi padre José María por su optimismo y valentía, por transmitirme el valor del
esfuerzo y la superación diarios. Por acompañarme siempre.
A mi madre Mª Ángeles, por su inmensa generosidad. Por su comprensión continua y
amor infinito.
Gracias a mi hermana Laura, mi mejor amiga y confidente, por creer siempre en mí.
Y gracias a ti Fernando, por ilusionarme cada día y caminar a mi lado. Por transmitirme
la importancia de vivir el presente.
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“En algún lugar, algo increíble está esperando ser conocido”
Carl Sagan
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ÍNDICE
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ÍNDICE GENERAL
1.ABREVIATURAS………………………………………………………………………………………………………..………14
2.ÍNDICE DE TABLAS……………………………………………………………………………………………………………16
3.ÍNDICE DE FIGURAS………………………………………………………………………………………………….………19
4.ÍNDICE DE GRÁFICOS…………………………………………………………………………………………………..……21
5.INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………………………………….25
5.1.OCLUSIÓN VENOSA RETINIANA
5.1.1.EPIDEMIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN ANATÓMICA………………………………………………….…..26
5.1.2.FISIOPATOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO………………………………………………….…………….30
5.2.TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA DE DOMINIO ESPECTRAL Y
VISUALIZACIÓN DE CAPAS RETINIANAS………………………………………………………….……….34
5.3.HOMEOSTASIS DE LA RETINA, ORGANIZACIÓN VASCULAR Y BARRERAS
HEMATORRETINIANAS…………………………………………………………………………………….……..37
5.4.EDEMA MACULAR EN LA OCLUSIÓN VENOSA RETINIANA………………………….………41
5.5.IMPLICACIÓN DE LA INFLAMACIÓN EN EL EDEMA MACULAR POR VASCULOPATÍAS
RETINIANAS……………………………………………………………………………………………………………44
5.6.IMPLANTE INTRAVÍTREO DE DEXAMETASONA EN EL EDEMA MACULAR POR
VASCULOPATÍAS RETINIANAS
5.6.1.INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………..……..45
5.6.2.IMPLANTE INTRAVÍTREO DE DEXAMETASONA (OZURDEX®)………….………47
5.7.PUNTOS HIPERREFLECTIVOS (HRP) EN IMÁGENES SD-OCT……………………….….……50
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5.8.FACTORES PREDICTIVOS DE RESULTADOS VISUALES EN IMÁGENES SD-OCT, EN
EDEMA MACULAR POR OCLUSIÓN VENOSA RETINIANA………………………………………….67
6.JUSTIFICACIÓN DEL TEMA………………………………………………………………………………………………..71
7.HIPÓTESIS DEL ESTUDIO………………………………………………………………………………………………....75
8.OBJETIVOS DEL ESTUDIO………………………………………………………………………………………………….78
9.MATERIAL Y MÉTODOS………………………………………………………………………………………………….…82
9.1.DISEÑO DEL ESTUDIO………………………………………………………………………………………..83
9.2.SELECCIÓN DE PACIENTES…………………………………………………………………………………83
9.3.RECLUTAMIENTO Y PROTOCOLO DE EXPLORACIÓN…………………………………………..86
9.3.1.PRIMERA VISITA…………………………………………………………………………………….87
9.3.2.DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO………………………………………………………….98
9.3.3.SEGUNDA VISITA…………………………………………………………………………………..99
9.4.RECOGIDA DE DATOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO………………………………………………101
10.RESULTADOS………………………………………………………………………………………………………………..104
11.DISCUSIÓN…………………………………………………………………………………………………………………..173
11.1.Discusión sobre las características de la población a estudio, y de esas características según
la cantidad basal de HRP………………………………………………………………………………………………………..174
11.2.Discusión sobre la agudeza visual, CRT, IRF y SRF, antes y después del tratamiento……….177
11.3.Discusión sobre la cantidad de HRP antes y después del tratamiento…………………………….179
11.4.Discusión sobre la patogénesis inflamatoria de HRP retinianos………………………………………180
11.5.Discusión sobre la localización de HRP antes y después del tratamiento…………………………187
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11.6.Discusión sobre los defectos -cuantitativos y cualitativos- de las capas retinianas externas –
MLE, EZ, IZ- antes y después del tratamiento…………………………………………………………………………189
11.7.Discusión sobre la correlación entre la cantidad basal de HRP y CRT, IRF, SRF………………..192
11.8.Discusión sobre la correlación de la cantidad basal de HRP y el defecto -cuantitativo y
cualitativo- de capas retinianas externas –MLE, EZ, IZ-………………………………………………………….194
11.9.Discusión sobre la correlación entre las características estructurales basales de SD-OCT y la
agudeza visual……………………………………………………………………………………………………………………….197
11.10.Discusión sobre la seguridad del implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®)…...201
12.LIMITACIONES DEL ESTUDIO…………………………………………………………………………………………203
13.CONCLUSIONES……………………………………………………………………………………………………………206
14.BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………………………………………………………………..210
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1.ÍNDICE DE ABREVIATURAS
AGF: angiografía fluoresceínica
Anti-VEGF: agentes inhibidores del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular)
AV: agudeza visual
BHR: barrera hematorretiniana
CFNR: capa de fibras nerviosas retinianas
CNE: capa nuclear externa
CNI: capa nuclear interna
COST: Línea de interdigitación de los segmentos externos de los fotorreceptores (cone
outer segment tips)
CPE: capa plexiforme externa
CPI: capa plexiforme interna
CRT: grosor retiniano central (central retinal thickness)
CSC: coroidopatía serosa central
DEP: desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina
DMAE: degeneración macular asociada a la edad
EM: edema macular
EMC: edema macular cistoide
EMD: edema macular diabético
EPR: epitelio pigmentario de la retina
EZ: zona de elipsoides (ellipsoid zone)
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GCL: capa de células ganglionares (ganglion cell layer)
GR: receptor de glucocorticosteroides (glucocorticoid receptor)
HRP: puntos hiperreflectivos (hyperreflective points)
IRF: fluido intrarretiniano (intraretinal fluid)
IZ: zona de interdigitación (interdigitation zone)
IVTA: inyección intravítrea de triamcinolona acetónido (intravitreal triamcinolone
acetonide)
MAVC: mejor agudeza visual mejor corregida
MER: membrana epirretiniana
MLE: membrana limitante externa
MLI: membrana limitante interna
NVA: neovascularización del ángulo camerular (neovascularization of anterior chamber
angle)
NVI: neovascularización del iris (neovascularization of iris)
NVR: neovascularización de retina (neovascularization of retina)
OCT: tomografía de coherencia óptica (Optical Coherence Tomography)
OCT-A: angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCT Angiography)
ORVR: oclusión de rama venosa retiniana
OVCR: oclusión de vena central de la retina
OVHR: oclusión venosa hemirretiniana
OVR: oclusión venosa retiniana
PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet derived growth factor)
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PIO: presión intraocular
RD: retinopatía diabética
RDP: retinopatía diabética proliferativa
RP: retinitis pigmentosa
SD-OCT: tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (Spectral-Domain Optical
Coherence Tomography)
SMPBE: síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes
SRF: fluido subretiniano (subretinal fluid)
TFD: terapia fotodinámica
TNF: factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor)
VCP: vasculopatía coroidea polipoidal
VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endotelial growth factor)
2.ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1.Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en DMAE………………………………………………53
Tabla 2.Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en pacientes diabéticos………………………..56
Tabla 3.Arttículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en OVR……………………………………….……….57
Tabla 4.Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en uveítis………………………………………………57
Tabla 5.Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en otras condiciones patológicas …..…….59
Tabla 6.Investigaciones que defienden el origen inflamatorio de HRP…………………………………………….65
Tabla 7.Características de las investigaciones que describen HRP en OVR………………………………………66
Tabla 8.Estudios que analizan la relación entre MAVC y factores estructurales que se observan en
imágenes SD-OCT…………………………………………………………………………………………………………………….….….69
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Tabla 9.Criterios de inclusión del estudio………………………………………………………………………….…..………..85
Tabla 10.Criterios de exclusión del estudio……………………………………………………………………………..………85
Tabla 11.Inclusión de pacientes durante la fase de reclutamiento………….…………….………………………..86
Tabla 12.Motivos de exclusión durante la fase de reclutamiento………………………..……………..………..…86
Tabla 13.Características técnicas de la SD-OCT……………………………………………………………………..….......90
Tabla 14.Protocolo de estudio en la cita basal y en la cita post-tratamiento…………….……….….………101
Tabla 15.Frecuencia y porcentaje de hombres y mujeres en la muestra……………………….…….…..…….105
Tabla 16.Edad de los pacientes incluidos en la muestra………………………………………………….…….………106
Tabla 17.Ojo afecto en pacientes incluidos en la muestra…………………………………………….……….………107
Tabla 18.Frecuencia y porcentaje de OVCR y ORVR en la muestra…………………………………….….………108
Tabla 19.Tipo OVR según AGF en los pacientes estudiados………………………………………..……….………..109
Tabla 20.HTA en los pacientes incluidos en la muestra………………………………………………..…..….……….110
Tabla 21.Dislipemia en los pacientes incluidos en el estudio…………………………………………….……........111
Tabla 22.Tratamiento previo con fotocoagulación láser en retina en los pacientes incluidos en el
estudio………………………………………………………………………………………………………………………………………….113
Tabla 23.Tratamiento previo intravítreo en los pacientes incluidos en el estudio……………..…………..114
Tabla 24.Tratamiento previo con Ozurdex® en los pacientes incluidos en el estudio………..…………...115
Tabla 25.Edad de los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento………………………………….116
Tabla 26.Sexo de los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento……………………….............117
Tabla 27.Tipo de OVR según la cantidad de HRP pre-tratamiento………………………………….…….…......118
Tabla 28.Tipo de OVR según AGF en función de la cantidad de HRP pre-tratamiento……………........119
Tabla 29.HTA en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento…………………………….……..120
Tabla 30.Dislipemia en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento……………………......121
Tabla 31.Análisis de la agudeza visual antes y después del tratamiento……………………………………….122
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Tabla 32.Análisis del CRT antes y después del tratamiento……………………………………………………………123
Tabla 33.Evolución de la presencia de IRF tras el tratamiento………………………………………………………124
Tabla 34.Evolución de la presencia de SRF con el tratamiento……………………………………………..……....125
Tabla 35.Evolución de la cantidad de HRP tras el tratamiento……………………………………….……….…….126
Tabla 36.Evolución de la localización de HRP con el tratamiento……………………………….…………………128
Tabla 37.Evolución cuantitativa del defecto de MLE con el tratamiento…………………………….…………129
Tabla 38.Evolución cuantitativa del defecto EZ con el tratamiento………………………………….……………130
Tabla 39.Evolución cuantitativa del defecto IZ con el tratamiento…………………………………….………….131
Tabla 40.Evolución del Tipo de defecto MLE con el tratamiento………………………………….….………….…132
Tabla 41.Evolución del Tipo de defecto EZ con el tratamiento……………………………………………….………133
Tabla 42.Evolución del Tipo de defecto IZ con el tratamiento……………………………………….……………….135
Tabla 43.Evolución de la MAVC según la cantidad de HRP pre-tratamiento…………………..….………….136
Tabla 44.Evolución del CRT según la cantidad de HRP pre-tratamiento……………………….…….………...138
Tabla 45.Evolución de la presencia de IRF según la cantidad de HRP pre-tratamiento……….….……..139
Tabla 46.Evolución de la presencia de SRF según la cantidad de HRP pre-tratamiento………..……....142
Tabla 47.Evolución de MLE según la cantidad de HRP pre-tratamiento…………………………………………144
Tabla 48.Evolución de EZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento…………………..…………….………...146
Tabla 49.Evolución de IZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento………………………..…………………..148
Tabla 50.Evolución del Tipo de defecto MLE según la cantidad de HRP pre-tratamiento.……..………149
Tabla 51.Evolución del Tipo de defecto EZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento………........….152
Tabla 52.Evolución del Tipo de defecto IZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento…………..……...155
Tabla 53.Asociación de MAVC pre-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cuantitativos …….………….158
Tabla 54.Asociación de MAVC pre-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cualitativos ………..…………160
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Tabla 55.Asociación de MAVC post-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cuantitativos …….…………163
Tabla 56.Asociación de MAVC post-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cualitativos……….…………165
Tabla 57.Modelo de regresión líneal múltiple para la MAVC decimal post-Ozurdex®…………………….169
Tabla 58.Otro modelo de regresión líneal múltiple para la MAVC decimal post-Ozurdex®…………….170
2.ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1.Representación esquemática de los tres tipos de OVR………………………………………..…….………28
Figura 2.Imágenes funduscópicas de pacientes con OVR……………………………………………………..………...29
Figura 3.Imágenes de AGF de OVR de tipo isquémico…………………………………………………………..………...29
Figura 4.Compresión venosa en un cruce arteriovenoso retiniano…………………………………….…............31
Figura 5.Imágenes de la lámina cribosa…………………………………………………………………………….…………...32
Figura 6.Identificación de capas retinianas en imagen SD-OCT……………………………………………………….36
Figura 7.Representación de células gliales de Müller…………………………………………………………….………..38
Figura 8.Apariencia anatómica del plexo vascular superficial y del plexo vascular profundo…………..39
Figura 9.Imágenes de OCT-A en un individuo sano………………………………………………………………..………..40
Figura 10.Imágenes de OCT-A en un paciente con EM secundario a OVCR………………………..………..….42
Figura 11.Imágenes de OCT-A correspondientes a una recidiva de EM por OVCR………………………..….43
Figura 12.Imágenes de OCT-A en un paciente con EM secundario a ORVR………………………….……….…43
Figura 13.Presentación farmacéutica de Ozurdex®………………………………………………………………………...47
Figura 14.Tamaño comparativo del implante intravítreo de dexametasona……………………………………48
Figura 15.Matriz biodegradable de Ozurdex®…………………………………………………………………………………48
Figura 16.Primeras imágenes de OCT y HRP retinianos…………………………………………………………..........51
Figura 17.Localizaciones de HRP según imagen SD-OCT……………………………………………………..............60
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Figura 18.Aspecto de HRP en imágenes SD-OCT en un paciente con EMD…………….…………………..……61
Figura 19.Aspecto de HRP en imágenes SD-OCT en un paciente con ORVR…………………………........…..63
Figura 20. Escala ETDRS………………………………………………………………………………………………………………….88
Figura 21. Sistema de clasificación LOCS III……………………………………………………………………………………..89
Figura 22.Equipo SD-OCT Heidelberg Instruments®…………………………………………………………………….…..91
Figura 23.Pantalla de captura de imágenes del equipo OCT Spectralis®…………………………………….…...92
Figura 24.Diagrama con las nueve regiones del mapa macular ETDRS………………………………………..….93
Figura 25.Imagen SD-OCT de nuestro estudio. Presencia de IRF……………………………………………….…….93
Figura 26.Imagen SD-OCT de nuestro estudio. Presencia de SRF………………………………………………….….94
Figura 27.Imagen SD-OCT de nuestro estudio. HRP localizados en capas retinianas internas………….94
Figura 28.Imagen SD-OCT de nuestro estudio. HRP localizados en capas retinianas internas y
externas……………………………………………………………………………………………………………………………..…………..95
Figura 29.Imagen SD-OCT de uno de los pacientes del estudio mostrando numerosos HRP………….…95
Figura 30.Imagen SD-OCT de nuestro estudio con poca cantidad de HRP……………………………….………96
Figura 31.Imagen SD-OCT de nuestro estudio mostrando la continuidad de MLE, EZ e IZ……….……...97
Figura 32.Imagen SD-OCT de nuestro estudio. Continuidad de MLE, interrupción de EZ y ausencia de
IZ…………………………………………………………………………………………………………………………………………………....97
Figura 33.Imagen SD-OCT de nuestro estudio. Medida del defecto de IZ ………………………………….…….97
Figura 34.Implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®)…………………………………………………………99
Figura 35.Presencia de HRP retinianos antes y después de vitrectomía……………………………….………..183
Figura 36.HRP inflamatorios en capas retinianas internas en EM uveítico no infeccioso.……….……..183
Figura 37.Imagen SD-OCT de paciente con retinitis por toxoplasmosis………………………...………………184
Figura 38.Imagen SD-OCT de paciente con EM por OVR de nuestra investigación……………………..….184
Figura 39.Imagen SD-OCT de paciente con EMD……………………………………………………………………………186
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Figura 40.Imagen de inmunohistoquímica de retina…………………………………………………………….……….188
3.ÍNDICE DE GRÁFICOS
Gráfica 1.Distribución de los pacientes de la muestra según sexo ………………………………………….…….105
Gráfica 2.Distribución de los pacientes de la muestra según su edad……………………………………………107
Gráfica 3.Distribución de los pacientes de la muestra según el ojo afecto………………………….…………108
Gráfica 4.Distribución de los pacientes de la muestra según el tipo de OVR……………………….…….…..109
Gráfica 5.Distribución de los pacientes estudiados en función del tipo de OVR según el resultado de
la AGF …………………………………………………………………………………………………………………………………….……110
Gráfica 6.Distribución de los pacientes estudiados según el padecimiento de HTA………………….……111
Gráfica 7.Distribución de los pacientes estudiados según el padecimiento de dislipemia……………...112
Gráfica 8.Distribución de los pacientes de la muestra según el tratamiento previo mediante
fotocoagulación láser en retina…………………………………………………………………………………………………….113
Gráfica 9.Distribución de los pacientes de la muestra en función del tratamiento intravítreo
previo …………………………………………………………………………………………………………………………………………..114
Gráfica 10.Distribución de los pacientes del estudio en función del tratamiento previo con
Ozurdex®………………………………………………………………………………………………………………………………………115
Gráfica 11.Edad de los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento……………………………….116
Gráfica 12.Sexo de los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento………………………………..117
Gráfica 13.Tipo de OVR en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento……………….……118
Gráfica 14.Tipo de OVR según el resultado de la AGF y la cantidad de HRP pre-tratamiento………..119
Gráfica 15.HTA en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento…………………………………120
Gráfica 16.Presencia de dislipemia en los pacientes según la cantidad de HRP pre-
tratamiento……………………………………………………………………………………………………………………..…………..121
Gráfica 17.Evolución de la MAVC decimal tras el tratamiento con Ozurdex®………………………….….…122
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Gráfica 18.Evolución del CRT tras el tratamiento ………………………………………………………………………….123
Gráfica 19.Evolución de la presencia de IRF con el tratamiento…………………………………………..………..125
Gráfica 20.Evolución de la presencia de SRF con el tratamiento……………………………………………………126
Gráfica 21.Evolución de la cantidad de HRP con el tratamiento…………………………………………………...127
Gráfica 22.Evolución de la localización de HRP con el tratamiento……………………………………….………129
Gráfica 23.Evolución cuantitativa del defecto MLE con el tratamiento………………………………….……..130
Gráfica 24.Evolución cuantitativa del defecto EZ con el tratamiento……………………………………….…...131
Gráfica 25.Evolución cuantitativa del defecto IZ con el tratamiento………………………………….………….132
Gráfica 26.Evolución del Tipo de defecto MLE con el tratamiento…………………………………………….…..133
Gráfica 27.Evolución del Tipo de defecto EZ con el tratamiento…………………………………….……….…….134
Gráfica 28.Evolución del Tipo de defecto IZ con el tratamiento………………………………………………..……136
Gráfica 29.Evolución de la MAVC decimal según la cantidad de HRP pre-tratamiento……….…………137
Gráfica 30.Evolución del CRT según la cantidad de HRP pre-tratamiento………………………………..……138
Gráfica 31.Evolución de IRF según la cantidad de HRP pre-tratamiento………………………………………..141
Gráfica 32.Evolución de la presencia de SRF según la cantidad de HRP pre-tratamiento…….…………144
Gráfica 33.Evolución de la MLE según la cantidad de HRP pre-tratamiento………………………………....145
Gráfica 34.Evolución de EZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento……………………………………..….147
Gráfica 35.Evolución de IZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento………………………………….........148
Gráfica 36.Evolución del Tipo de defecto en la MLE según la cantidad de HRP
pre-tratamiento.................................................................................................................................151
Gráfica 37.Evolución del Tipo de defecto en la EZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento.........154
Gráfica 38.Evolución del Tipo de defecto en la IZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento………..157
Gráfica 39. Asociación de la MAVC pre-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cuantitativos…........159
Gráfica 40. Asociación de la MAVC pre-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cualitativos…………….162
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Gráfica 41. Asociación de la MAVC post-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cuantitativos…........164
Gráfica 42. Asociación de la MAVC post-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cualitativos….......…168
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INTRODUCCIÓN
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5.1. OCLUSIÓN VENOSA RETINIANA
5.1.1. EPIDEMIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN ANATÓMICA
Las oclusiones venosas retinianas (OVR) son un grupo heterogéneo de desórdenes en
los que existe una interrupción del drenaje sanguíneo en la red vascular venosa retiniana.
La OVR es la segunda vasculopatía retiniana más frecuente causante de disminución
visual, tras la retinopatía diabética (1) (Ip 2018). Se estima que, a nivel mundial, 16,4 millones
de adultos padecen OVR, y de ellos 13,9 millones han sufrido una oclusión de rama venosa
retiniana (ORVR), mientras que en los 2,5 millones restantes la oclusión afecta a la vena central
de la retina (OVCR) (2) (Ho 2016).
La prevalencia por encima de los 30 años de edad es de 0,5% para la OVR en general,
siendo del 0,4% para la ORVR y del 0,08% para la OVCR (1) (Ip 2018). Estos valores aumentan
con la edad avanzada –la OVR se produce fundamentalmente en personas mayores de 65
años-, y no se han encontrado diferencias significativas entre sexos (3) (Song 2019). La OVR se
distribuye asimétricamente entre razas. Así, la ORVR tiene una prevalencia de 0,3% en
caucásicos, 0,4% en raza negra, 0,5% en asiáticos y 0,6% en hispanos; por su parte, la OVCR
muestra una prevalencia de 0,04% en los individuos de raza negra, 0,07% en asiáticos, 0,09%
en caucásicos, y 0,1% en hispanos (4) (Up to Date 2017).
La incidencia de OVR varía ampliamente entre los diferentes estudios publicados,
oscilando entre el 0,3% y el 1,6%. De acuerdo con un metaanálisis realizado en 2019 la
incidencia acumulada de OVR a los 5 años es del 0,9%, mientras que a los 10 años es del 1,6%
(3) (Song 2019).
La clasificación anatómica de la OVR se basa en la apariencia funduscópica y en la
localización de la oclusión dentro de la circulación venosa retiniana. En líneas generales, se
pueden diferenciar tres tipos de OVR: oclusión de vena central de retina (OVCR), oclusión de
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rama venosa retiniana (ORVR), y oclusión hemicentral de vena retiniana (4) (Up to Date 2017)
(Fig.1).
La OVCR fue descrita por vez primera por Coats en 1904. Este subtipo ocurre por
trombosis de la vena central de la retina a nivel de la lámina cribosa del nervio óptico (Fig.2).
Existe una forma isquémica -un cuarto de los casos- y una forma no isquémica; siendo
el riesgo de conversión de esta última a la forma isquémica del 13,2% a los 6 meses, y del
18,6% a los 18 meses (5) (Thomas 2019) (6) (SERV 2015). La principal complicación de la OVCR
no isquémica es el edema macular (6) (SERV 2015). La OVCR isquémica desarrolla neovasos en
el 35% de los casos, siendo el glaucoma neovascular su principal complicación (6) (SERV 2015).
La ORVR, que se documentó en 1896, se debe a la oclusión de una vena distal -fuera de
la papila- en el sistema venoso retiniano (Fig.2). La ORVR se puede dividir en tres subtipos
distintos (7) (Li 2017) (6) (SERV 2015):
-ORVR mayor o principal. Por oclusión de una rama de primer orden fuera de la
papila, con afectación de las ramas maculares.
-ORVR menor o macular. En este subtipo exclusivamente se afecta una de las
ramas maculares.
-ORVR periférica. Se debe a una oclusión venosa fuera de la papila sin
afectación de la circulación macular
Asimismo, la ORVR mayor comprende la forma isquémica –un tercio de los casos- y la
forma no isquémica. En general, la neovascularización ocular se desarrolla en el subtipo
isquémico -36% de los casos- (6) (SERV 2015). La ORVR menor también comprende un subtipo
isquémico y no isquémico; pero no suele desarrollar neovascularización porque el área de
retina afectada no es lo suficientemente extensa como para generar el estímulo necesario (7)
(Li 2017).
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La oclusión hemicentral de vena retiniana se debe a la oclusión de una rama principal
-superior o inferior- a nivel papilar. Clásicamente se ha incluido entre las ORVR, pero desde el
punto de vista clínico, pronóstico y terapéutico, se aproxima más al tipo de OVCR.
Fig.1.Representación esquemática de los tres tipos de OVR. A) OVCR, oclusión a nivel de lámina cribosa, afectación
completa del sistema venoso retiniano. B) OVHR, alteración de hemirretina superior o inferior C) ORVR, oclusión de
rama venosa retiniana distal, afectación del área retiniana dependiente de ella (4) (Up to date 2017).
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Fig.2.Imágenes funduscópicas de pacientes con OVR. A, fondo de ojo en OVCR. B, fondo de ojo en ORVR (4) (Up to
date 2017).
Fig.3.Imágenes de AGF de OVR tipo isquémico. A, AGF de paciente con OVCR isquémica. B, AGF de ORVR de tipo
isquémico (6) (SERV 2015).
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5.1.2. FISIOPATOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
La patogénesis exacta de la OVR sigue siendo desconocida. La información sobre este
tema es muy limitada y se ha obtenido, fundamentalmente, gracias a enucleaciones y biopsias,
siendo muy interesante la obtención de nuevos datos en esta línea.
En la OVR la formación de un trombo sería el factor fisiopatológico primario –resultado
de la combinación de varios elementos, como cambios en la pared vascular, éstasis venoso o
hipercoagulabilidad sanguínea-; la inflamación y proliferación endotelial serían factores
fisiopatológicos secundarios (6) (SERV 2015) (8) (Yau 2008).
En la ORVR el desencadenante podría ser la compresión y deformación de una vena
retiniana por una arteriola esclerosada y rígida en un cruce arteriovenoso, que es el lugar en el
que vena y arteriola comparten una lámina adventicia inelástica común (signo de Gunn) (4)
(Up to Date 2017) (Fig.4). No obstante, también se han descrito casos en los que el trayecto de
la vena a nivel del cruce arteriovenoso es profundo, por lo que el factor desencadenante
podría ser -entre otros- la contracción de la propia vena por las alteraciones bioquímicas del
entorno (9) (Kida 2017), o el arqueamiento venoso secundario a una tracción vítreovascular
(10) (Ascaso 2014) (11) (Ascaso 2012) (12) (Johnson 2006). En estas hipótesis, la reducción del
lumen en un punto venoso produciría un flujo sanguíneo turbulento, daño endotelial, un
cuadro inflamatorio y la consiguiente formación de un trombo (4) (Up to Date 2017).
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Fig.4. Compresión venosa en un cruce arteriovenoso retiniano. Preparación con digestión por tripsina de retina.
(Imagen tomada de web entokey.com, Fastest Otolaryngology and Ophthalmology Insight Engine).
En los casos de OVCR el trombo podría formarse tras la reducción del lumen de la vena
central de la retina por apiñamiento de las estructuras de la lámina cribosa –arteria y vena
centrales de la retina y axones de las células ganglionares-. Así, la arteriosclerosis de la arteria
central de la retina, o las modificaciones anatómicas de la lámina cribosa por variaciones en la
presión intraocular (PIO), serían factores que podrían producir esta compartimentalización de
la lámina cribosa y compresión venosa (2) (Ho 2016) (Fig.5). Además, la patogénesis de la
OVCR también se ha relacionado con otras teorías como la hipótesis vasoactiva (9) (Kida 2017).
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Fig.5. Imágenes de la lámina cribosa. A. Reconstrucción de lámina cribosa de ojo humano sano (Custom automated
Episcopic Fluorescent Image Capture device). B. Imagen con software 3D (Multiview), corte transversal de lámina
cribosa de ojo humano (13) (Girkin 2017).
En general, la oclusión de una vena retiniana produciría un aumento de la presión
hidrostática retrógrada, una extravasación de elementos sanguíneos, y un edema
intrarretiniano localizado. Además, el daño del endotelio venoso induciría la liberación de
factores proinflamatorios como prostaglandinas, leucotrienos y moléculas de adhesión
intercelular (ICAM), tales como integrinas, factor de necrosis tumoral (Tumor Necrosis Factor,
TNF) y factor de crecimiento vascular endotelial (vascular Endothelial Growth Factor, VEGF);
que aumentarían la debilidad de la barrera hematorretiniana creando un círculo de
exacerbación del estado inflamatorio (14) (Funk 2009).
Sobre los factores de riesgo relacionados con el acontecimiento de OVR, existe gran
variabilidad en los resultados de los distintos estudios. Según las últimas referencias, la
hipertensión arterial sería el principal factor de riesgo para cualquier tipo de OVR (Odds Ratio
(OR) 2,3), seguido por el antecedente de infarto miocárdico (OR 2,2), y por el accidente
isquémico cerebral (OR 2,1) (3) (Song 2019). La edad también aumentaría significativamente el
riesgo en cualquier tipo de OVR (OR 1,6 por década de edad de incremento) (3) (Song 2019).
Además, otros factores de riesgo serían los niveles séricos elevados de colesterol (OR 1,3 por
cada mmol/L de incremento) y creatinina (1,0 por cada 10 mmol/L de incremento) (3) (Song
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2019); dislipemia, hiperhomocisteinemia, y elevación del factor VIII, entre otros estados de
trombofilia e hiperviscosidad sanguínea (15) (Ponto 2019). En cambio, según los últimos datos,
el sexo, grado de excavación vertical papilar y la diabetes no se relacionarían con la aparción
de una OVR (3) (Song 2019).
.
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34
5.2. TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA DE DOMINIO
ESPECTRAL Y VISUALIZACIÓN DE CAPAS RETINIANAS
La tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (Spectral Domain Optical
Coherence Tomography, SD-OCT), es una técnica de imagen tomográfica óptica, que ofrece
imágenes tisulares que se asemejan a un corte histológico in situ –aproximadamente con una
resolución axial de 4-7 µm y resolución transversal de 12-20 µm-, pero de manera no invasiva,
rápida y, además, en tiempo real (16) (Losada 2011) (17) (Muñoz Negrete 2011). Los primeros
análisis de SD-OCT que se realizaron sobre tejidos oftalmológicos humanos –iris, cristalino,
mácula y papila óptica- se publicaron en el año 2002 (16) (Losada 2011).
La tecnología OCT es capaz de informar sobre los detalles estructurales micrométricos
de esta áreas en función de las propiedades ópticas de los tejidos, permitiendo no solo un
examen cualitativo, sino también cuantitativo (18) (Jarrín 2011).
En general, en una mácula normal pueden distinguirse las siguientes estructuras,
desde las capas retinianas externas hasta las capas retinianas internas (19) (Yiu 2020) (20)
(Strampe 2018) (21) (Xie 2018) (22) (Houly 2017) (23) (Lu 2017) (24) (Jürgens 2014) (Fig.6):
- Epitelio pigmentario de la retina (EPR).
Es la capa retiniana más externa y se observa como una doble capa: la porción externa,
que contiene los núcleos del EPR y la membrana de Bruch; y la capa interna, en la que
contactan los segmentos externos de los conos con las microvellosidades del EPR. A la
capa interna del EPR se le denomina zona de interdigitación (interdigitation zone, IZ) o
cone outer segment tips (COST), habiendo quedado obsoleto el término “membrana
de Verhoeff”.
- Segmentos externos de fotorreceptores.
Se observan como una banda hiporreflectiva.
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- Zona de elipsoides (ellipsoid zone, EZ).
Es una línea hiperreflectiva que se corresponde con la parte externa de los segmentos
internos de los fotorreceptores, en los que la concentración de mitocondrias es mayor.
El término “interfase entre segmentos internos y externos de fotorreceptores” (IS/OS)
también sería antiguo.
- Zona mioide.
Es una capa hiporreflectiva que representa la parte interna de los segmentos internos
de los fotorreceptores.
- Membrana limitante externa (MLE).
Se observa como una línea hiperreflectiva y se forma por los complejos de unión entre
los segmentos internos de los fotorreceptores y las células de Müller.
- Capa nuclear externa (CNE) y de fibras de Henle, es una capa gruesa hiporreflectiva y
habitualmente homogénea; capa plexiforme externa (CPE) de reflectividad moderada;
capa nuclear interna (CNI) es una capa hiporreflectiva y contiene cuerpos de las células
bipolares, horizontales, amacrinas y de Müller; y capa plexiforme interna (CPI), que es
una capa con reflectividad moderada.
- Capa de células ganglionares (ganglion cell layer, GCL) y capa de fibras nerviosas de la
retina (CFNR), que se observarían como dos bandas de reflectividad moderada y alta,
respectivamente. GCL contiene los núcleos de las células ganglionares; mientras que
CFNR por los axones de las células ganglionares, que son fibras nerviosas normalmente
carentes de mielina.
- Membrana limitante interna (MLI).
Al igual que la MLE, se observa como una línea hiperreflectiva formada por
componentes de las células de Müller, con núcleos en la capa nuclear interna.
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Fig.6. Identificación de capas retinianas en imagen de SD-OCT, con superposición de un análisis del perfil de
reflectividad. Las capas retinianas numeradas corresponden a 1. MLE, 2. EZ, 3. IZ y 4. EPR (20) (Strampe 2018).
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37
5.3. HOMEOSTASIS DE LA RETINA, ORGANIZACIÓN VASCULAR Y
BARRERAS HEMATORRETINIANAS
Las células gliales de Müller (Fig.7) son las principales responsables de la homeostasis
del agua e iones en la retina. Dichas células atraviesan la práctica totalidad del espesor
retiniano, extendiéndose desde la retina interna -donde constituyen la MLI- hasta los
segmentos internos de los fotorreceptores, a los que se unen para formar la MLE. Además, las
células de Müller tienen unas ramificaciones que envuelven a los vasos de los plexos
vasculares superficial y profundo. En la superficie de aposición de estas ramificaciones existen
canales de acuaporina y potasio, que también existen –aunque en menor cantidad- en la
superficie y en el extremo interno de estas células gliales (25) (Spaide 2016).
Las células de Müller equilibran la concentración de potasio (K+) y de agua (H2O)
mediante un movimiento en tándem de estos elementos a través de los canales Kir2.1, Kir4.1 y
acuaporina4 (26) (Jin 2011) (27) (Nagelhus 2004) (28) (EA 1993). Ante un exceso de K+ y/o de
agua este mecanismo se activaría, el elemento excedente se almacenaría en las células gliales
de Müller y sería transportado al vítreo, al plexo vascular superficial o al plexo vascular
profundo. Además, las células de Müller metabolizan el dióxido de carbono (CO2) resultante
del metabolismo retiniano, estando implicadas en la regulación del pH y del bicarbonato (29)
(Ogilvie 2007).
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38
Fig.7. Representación de células gliales de Müller. A) Extensión de células gliales de Müller, desde retina interna
hasta segmentos internos de fotorreceptores. Las células gliales de Müller contienen ramificaciones que envuelven
vasos del plexo vascular superficial y profundo. B) Existen canales acuaporina-4 y canales potasio en la superficie y
en el extremo interno de células gliales de Müller. C) Existe alta densidad de canales acuaporina-4 y canales potasio
en la superficie de aposición de estas células con los vasos del plexo superficial y con los vasos del plexo vascular
profundo (25) (Spaide 2016).
Aunque la organización vascular en la retina sigue siendo controvetida, la introducción
de nuevos equipos de diagnóstico por la imagen, como la angiografía OCT (OCT-A), han
revolucionado la visualización del flujo vascular retiniano.
Parece que el plexo vascular superficial (Fig.8) seguiría un diseño fractal, puesto que
consiste en una ramificación exponencial de arteriolas paralela a la reducción de su diámetro
hasta el estadio terminal, capilares que exclusivamente representarían un pequeño recorrido
(30) (Japan 2014). En contraste, el plexo vascular profundo (Fig.8) resultaría prácticamente en
su totalidad del entrecruzamiento de capilares del mismo tamaño. Esta diferencia estructural
entre ambos plexos vasculares implicaría -por la ley de Poiseuille- que la presión en el plexo
vascular profundo fuera menor y, por tanto, existiese un flujo desde el plexo vascular
superficial al plexo vascular profundo (31) (Vogel 1992). Dicho flujo entre ambos plexos se
produciría a través de pequeños vasos comunicantes verticales. Asimismo, el plexo vascular
superficial dispone de un sistema de autorregulación que podría mantener un nivel constante
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39
de flujo sanguíneo mediante la modificación de sus resistencias vasculares, afectando dicha
autorregulación de forma secundaria al flujo del plexo vascular profundo (Fig.9).
Fig.8. Apariencia anatómica del plexo vascular superficial y del plexo vascular profundo. A) El plexo vascular
superficial tiene un diseño fractal, con la ramificación vascular aumenta el número de vasos y se reduce su diámetro.
Los segmentos vasculares menores son los capilares. B) El plexo vascular profundo es una red de capilares, todos
ellos de tamaño similar (25) (Spaide 2016).
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Fig.9.Imágenes de OCT-A en un indivíduo sano. A) Plexo vascular superficial señalizado en azul. B) Se ha rotado la
imagen 180º sobre el plano horizontal. Plexo vascular profundo señalizado en rojo (25) (Spaide 2016).
En la retina existen dos tipos de barrera hematorretiniana (BHR): la BHR externa, que
se localiza a nivel del EPR, y la BHR interna situada a nivel de la pared vascular.
- La BHR externa está compuesta por el EPR y la membrana de Bruch.
- La BHR interna está constituida por dos elementos. El primero son las uniones
estrechas que existen entre las células del endotelio vascular, uniones que tienen una
permeabilidad selectiva que puede ser modificada por esas células endoteliales o por
células alejadas mediante la producción de citocinas (32) (Liang 2014). El segundo
elemento son las ramificaciones de las células de Müller, que modulan la cantidad y
composición del fluido que atraviesa la pared vascular mediante los mecanismos de
homeostasis anteriormente mencionados.
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41
5.4. EDEMA MACULAR EN LA OCLUSIÓN VENOSA RETINIANA
En pacientes con OVR, el edema macular (EM) es una importante causa de pérdida
visual, que desarrollan el 5-15% de pacientes con ORVR y la mayoría de los pacientes con OVCR
(19) (Yiu 2020) (33) (Moon 2017).
En condiciones patológicas tales como la inflamación e isquemia aumenta la expresión
de VEGF y citocinas inflamatorias, que lesionan las uniones intercelulares del endotelio capilar,
producen la disrupción de la BHR interna (34) (Noma 2019), y, por tanto, provocan la
extravasación de elementos sanguíneos -la difusión vascular es un hallazgo común en
imágenes de angiografía que se adquieren en pacientes con EM-; pero la difusión vascular no
siempre asocia EM, por lo que se necesitarían otros factores para el desarrollo de dicho
edema. El EM implica un acúmulo de fluido a nivel macular que supera el mecanismo de
drenaje mediante bombeo del EPR -cuya función está limitada por la integridad de las capas
CPE y MLE- y el mecanismo de homeostasis de las células de Müller.
Mediante la obtención de imágenes con equipos de OCT-A se han observado hallazgos
comunes en pacientes con EM por distintas vasculopatías retinianas, tales como EMD (35)
(Spaide 2015), OVCR y ORVR (36) (Spaide 2016) (37) (Coscas 2014). En ellos se observan
anomalías vasculares en el plexo capilar superficial, numerosos quistes bajo dicho plexo,
ausencia de flujo del plexo vascular profundo en el área con edema, y disminución de la señal
de flujo del plexo vascular profundo en un área algo mayor a la del edema. Esa ausencia de
flujo del plexo vascular profundo no se debería a un desplazamiento de los capilares que
componen dicho plexo, ya que no se asocia a un agrupamiento de vasos en las zonas
adyacentes (25) (Spaide 2016).
No se conoce con exactitud el mecanismo por el que se compromete el flujo del plexo
vascular profundo, aunque se ha planteado una hipótesis inflamatoria. Según esta teoría, en
circunstancias inflamatorias e isquémicas habría una activación de integrinas, de selectinas y
de moléculas de adhesión que, a su vez, desencadenarían la activación y la migración de
células inflamatorias tales como los leucocitos (34) (Noma 2019). En este proceso se
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42
producirían cambios en el citoesqueleto de estas células inflamatorias que aumentarían su
rigidez y consecuentemente el riesgo de oclusión de los vasos de pequeño calibre, tales como
los capilares del plexo superficial, plexo vascular profundo o los vasos conectores existentes
entre ambos plexos, lo que podría limitar el mecanismo de homeostasis de las células de
Müller (25) (Spaide 2016). En las citadas condiciones, la elevación del VEGF estimularía la
proliferación endotelial, lo que aumentaría el riesgo de oclusión vascular (34) (Noma 2019);
existiendo también una alteración en la concentración y una disfunción de los canales de
acuaporina y potasio de las células de Müller (25) (Spaide 2016) (38) (Reichenbach 2007) (39)
(Panniche 2004).
Mediante la incorporación de nuevas tecnologías se han realizado avances en esta
línea, aunque persisten grandes incógnitas (40) (Spaide 2015) (41) (Rahimy 2015). Por ello,
sería de gran utilidad el desarrollo de ulteriores investigaciones para dilucidar la patogénesis
del EM, así como descubrir nuevas dianas y alternativas terapéuticas.
Fig.10. Imágenes de OCT-A en paciente con EM secundario a OVCR. En azul oscuro, plexo vascular superficial. En
rojo, plexo vascular profundo.
A) Reducción de la densidad del plexo vascular superficial sobre los quistes retinianos. B) Se ha girado la imagen
sobre plano horizontal. Se bserva el plexo vascular profundo y los quistes retinianos. Ausencia de flujo de plexo
vascular profundo en un área mayor al área ocupada por los quistes (25) (Spaide 2016).
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Fig.11. Imágenes de OCT-A correspondientes a una recidiva de EM secundario a OVCR (paciente de la Fig. 15). En
azul oscuro, plexo vascular superficial. En rojo, plexo vascular profundo. En la recidiva del EM los quistes tienen una
distribución similar a la distribución pre-tratamiento (25) (Spaide 2016).
Fig.12.Imágenes de OCT-A en paciente con EM secundario a ORVR. En azul oscuro, plexo vascular superficial. En rojo,
el plexo profundo.
A) Anomalías del plexo vascular superficial y localización de quistes retinianos debajo de ese plexo. B) Se ha girado la
imagen sobre el plano horizontal. Defecto de flujo del plexo profundo en un área mayor al de los quistes (25) (Spaide
2016).
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44
5.5. IMPLICACIÓN DE LA INFLAMACIÓN EN EL EDEMA MACULAR
POR VASCULOPATÍAS RETINIANAS
El protagonismo de la inflamación en el EM por vasculopatías retinianas ha sido
objetivamente demostrado al detectar la elevación de los niveles de múltiples moléculas
implicadas en complejas cascadas inflamatorias, como VEGF, interleuquinas, prostaglandinas,
metaloproteinasas, selectinas, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), ICAM-1
(intercelullar adhesion molecule-1) y angiotensina II entre otras moléculas (34) (Noma 2019)
(42) (Ascaso 2014).
Varios estudios han comparado la composición del humor vítreo de pacientes con EM
secundario a OVR –tanto OVCR como ORVR- respecto a los de un grupo control –pacientes
vitrectomizados por enfermedades oculares no isquémicas- (34) (Noma 2019) . Detectaron una
significativa elevación de VEGF e IL-6 en pacientes con EM por OVR. Además, constataron una
correlación entre la cantidad de estas moléculas y la gravedad del EM y la extensión de retina
isquémica (43) (Noma 2009) (44) (Noma 2006).
Funatsu y cols. analizaron muestras vítreas de pacientes con EM por retinopatía
diabética, diabéticos sin EM ni retinopatía, así como pacientes sanos. Obsevaron una
significativa elevación de VEGF, ICAM-1, IL-6 y MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1)
en los pacientes con EMD en comparación con los otros dos grupos y la cantidad de estas
moléculas inflamatorias se asoció a la gravedad del EM (p<0.05) (45) (Funatsu 2009).
Lee y cols. estudiaron el humor acuoso de pacientes con EMD, pacientes con EM por
ORVR y controles. Constataron una elevación selectiva de determinadas moléculas
inflamatorias en función del tipo de vasculopatía; así, en pacientes con EMD hallaron un
aumento de IL-8, MCP-1, PDGF (platelet derived growth factor) y VEGF; mientras que en
pacientes con EM por ORVR objetivaron una elevación de IL-8 y VEGF (46) (Lee 2012). También
se ha documentado la elevación vítrea de quimioquinas como MCP-1 (macrophage
inflammatory protein-1), MIP-1a, MIP-1b en casos de EMD (47) (Ai 2012) (48) (Huang 2011) y
de EM por OVR (14) (Funk 2009).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
45
5.6. IMPLANTE INTRAVÍTREO DE DEXAMETASONA (OZURDEX®) EN
EL EDEMA MACULAR POR VASCULOPATÍAS RETINIANAS
5.6.1. INTRODUCCIÓN
Los corticosteroides son hormonas esteroideas esenciales en las funciones metabólicas
y de homeostasis del organismo. Asimismo, los corticosteroides sintéticos son prácticamente
los fármacos más utilizados en la práctica clínica diaria, tanto para la modulación de
enfermedades autoinmunes, alérgicas e inflamatorias. Su eficacia se debe a su potente
actividad antiinflamatoria e inmnosupresora, mediada principalmente vía genómica por el
receptor de glucocorticosteroides (glucocorticoid receptor, GR); siendo esa actividad
(fisiológica y terapéutica) específica de edad, tipo celular y sexo (49) (Sulaiman 2018).
Se ha demostrado la expresión de GR en distintos tejidos oculares –córnea, malla
trabecular, cristalino, retina, EPR/coroides-, lo que sugiere una importante participación en su
fisiología, pero no se conoce con exactitud el mecanismo por el que median sus efectos. Existe
una necesidad, no satisfecha, de comprender el mecanismo de señalización y actuación de los
glucocorticoides, y así elaborar terapias optimizadas con más potencia antiinflamatoria y
menos reacciones adversas.
En la práctica oftalmológica, los corticosteroides intravítreos utilizados en el
tratamiento de las enfermedades del segmento posterior son el acetónido de triamcinolona,
dexametasona y acetónido de fluocinolona. En múltiples estudios se ha demostrado su
capacidad para reducir la neovascularización ocular, inflamación –como la expresión de
citoquinas, migración e infiltración de células inflamatorias-, efecto antiapoptótico y
neuroprotector –prevención de apoptosis de fotorreceptores, protección de la morfología y
función retiniana-, reparación endotelial, y su potencial para reducir el estrés oxidativo (49)
(Sulaiman 2018). Además, en la literatura se ha descrito la capacidad de los corticosteroides
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
46
para suprimir la reactividad de las células de microglía –aspecto interesante para nuestra
investigación- (50) (Gallina 2015).
La dexametasona se diferencia de otros corticosteroides intravítreos por sus
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Como ejemplo, tiene mayor afinidad por
GR –su afinidad es mayor que fluocinolona, y aún mayor que triamcinolona-, y también tiene
mayor potencia antiinflamatoria –1,5 veces mayor que triamcinolona, pero la misma que
fluocinolona- (51) (Bonfiglio 2017) (52) (Hall 2015) (53) (Yang 2015). Tradicionalmente, la
administración intraocular de dexametasona ha planteado limitaciones –menos del 1% de la
dexametasona tópica alcanza la cámara vítrea-, y tras su inyección intravítrea, debido a su
hidrosolubilidad, su vida media es de tres horas (54) (García-Layana 2018). Esta limitación se
resuelve mediante el uso de un dispositivo intravítreo de liberación sostenida de
dexametasona, como Ozurdex® -que es el producto que hemos empleado en nuestro estudio-.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
47
5.6.2. IMPLANTE INTRAVÍTREO DE DEXAMETASONA (OZURDEX®)
Ozurdex® (Allergan Pharmaceuticals, Irvine, CA, USA) (Fig.13) es un implante
intravítreo de liberación sostenida de dexametasona. Se presenta como un dispositivo de
inyección desechable, que alberga un implante de 0,46 mm de diámetro y 6 mm de largo
(Fig.14). Dicho implante contiene 0,7 mg de dexametasona y se compone de un polímero
biodegradable de PLA (ácido poliláctico) y PGLA (ácido poliglicólico). La matriz del implante se
degrada lentamente mediante hidrólisis en ácido láctico y ácido glicólico, resultando en última
instancia en dióxido de carbono y agua (Fig.15) (51) (Bonfiglio 2017).
El implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) se aprobó para el tratamiento del
EM secundario a ORVR, OVCR, EMD y EM secundario a uveítis no infecciosa (51) (Bonfiglio
2017). Pero, además, por sus efectos antiinflamatorios se ha empleado –fuera de indicación-
como tratamiento de patología tales como DMAE, síndrome de Irvine Gass, tumores retinianos
vasoproliferativos, telangiectasias, enfermedad de Coats, maculopatía por radiación, retinitis
pigmentosa y EM secundario a cerclaje y vitrectomía (51) (Bonfiglio 2017).
Fig.13. Presentación farmacéutica de Ozurdex®.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
48
Fig.14. Tamaño comparativo del implante intravítreo de dexametasona. (Imagen tomada de web eyeworld.org).
Fig.15. Matriz biodegradable de Ozurdex®. Aspecto tres meses tras su implante (55) (Haghjou 2011).
En la literatura encontramos numerosos estudios que defienden la eficacia de
Ozurdex® en el tratamiento del EM secundario a OVR, tanto en la recuperación anatómica –
mediante la evaluación en imágenes SD-OCT-, como en la recuperación funcional –con el
registro de la MAVC- (1) (Ip 2018) (56) (Niro 2018) (57) (Tservakis 2015) (58) (Querques 2015)
(6) (SERV 2015) (59) (Shaikh 2013) (60) (Joshi 2013) (61) (Parodi 2012) (62) (Yeh 2012) (63)
(Haller 2011) (64) (Coscas 2011) (65) (Haller 2010). Estudios de farmacocinética han detectado
en vítreo y retina concentraciones máximas de dexametasona durante los dos primeros meses
tras la inyección del implante, que luego se reducen paulativamente, persistiendo hasta el
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
49
sexto mes (66) (Castro Navarro 2019), momento en el que la concentración es mínimamente
detectable (67) (Daruich 2015). Sin embargo, la práctica clínica real demuestra una eficacia
clínica durante un período inferior a los seis meses, siendo necesaria la reinyección en
intervalos que usualmente oscilan entre 3 y 5 meses (68) (Garweg 2017). Por otra parte,
durante ese tiempo, la concentración plasmática de dexametasona se mantienente
prácticamente por debajo de los niveles de cuantificación (51) (Bonfiglio 2017).
Los ensayos preclínicos y la ya amplia experiencia de uso tras su comercialización, lo
definen como una terapia segura, con una tasa de complicaciones baja (69) (Coca-Robinot
2014). Las principales complicaciones derivadas de Ozurdex® son la cataratogénesis y la
elevación transitoria de la PIO.
La incidencia de cataratogénesis oscila entre 29,8% y 67,9%, incrementándose con la
aplicación repetida del fármaco (51) (Bonfiglio 2017). La elevación de la PIO se produce en más
del 20% de los casos (68) (Garweg 2017), siendo la elevación mayor a 10 mmHg en 15,4%-
27,7% de los casos (51) (Bonfiglio 2017). Este pico tensional suele ser máximo a los dos meses
del implante, es transitorio, y suele controlarse bien con tratamiento hipotensor tópico (68)
(Garweg 2017) (2) (Ho 2016). Se ha descrito un mayor riesgo en pacientes con glaucoma o
hipertensión ocular previa (68) (Garweg 2017).
La aprobación de Ozurdex® como terapia del EM por OVR, se obtuvo en el año 2009
por la FDA (Federal Office of Food and Drug Adminstration in the USA) y en el 2010 por la EMA
(Commission for European Medicines Administration), estando comercializado en España
desde el año 2011.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
50
5.7. PUNTOS HIPERREFLECTIVOS (HRP) EN IMÁGENES SD-OCT
La SD-OCT se ha utilizado ampliamente para la elaboración de análisis cuantitativos,
pero también gracias a una resolución axial de unos 4-7 µm y transversal de 12-20 µm (16)
(Losada 2011) (17) (Muñoz Negrete 2011), permite un análisis muy minucioso de las
microestructuras retinianas. Además, posibilita la detección de hallazgos sutiles que podrían
pasar desapercibidos con los análisis cuantitativos, como la presencia de IRF, SRF o los
defectos en las capas retinianas externas -MLE, EZ o el EPR-.
En los años 2008 y 2009, dos grupos de investigadores, Coscas y cols. (70) (Coscas
2008) y Bolz y cols. (71) (Bolz 2009) describieron de manera independiente un nuevo hallazgo
en imágenes SD-OCT: los llamados puntos hiperreflectivos (hyperreflective points, HRP;
también conocidos como hyperreflective foci, HF; o hyperreflective dots, HD) (Fig.16). Estos
autores describieron los HRP como puntos de alta reflectividad que podían localizarse en todas
las capas retinianas, si bien lo hacían principalmente alrededor de los quistes intrarretinianos,
en pacientes con DMAE (70) (Coscas 2008) o EMD (71) (Bolz 2009).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
51
Fig.16.Primeras imágenes de OCT y HRP retinianos. Paciente con EMD. A) Imagen funduscópica. B) Imagen
infrarroja. C) Imagen obtenida con Stratus OCT. D) Imagen obtenida con Cirrus OCT. E) Imagen obtenida con
Spectralis SD-OCT. Las flechas –blancas y rojas- señalan HRP retinianos (71) (Bolz 2009).
Recientemente, los HRP han sido descritos como lesiones pequeñas, discretas y
circunscritas –aproximadamente de 20 a 40 µm de diámetro-, redondeadas, e hiperreflectivas
–con una hiperreflectividad igual o mayor al EPR- (72) (Agarwal 2019), y que han sido
observados en imágenes SD-OCT de pacientes con variadas condiciones patológicas como
DMAE, EMD, OVCR, ORVR, uveítis, coroidopatia serosa central, retinitis pigmentosa (RP),
enfermedad de Stargardt, lesiones viteliformes, vasculopatía coroidea polipoidal (VCP),
melanocitoma y telangiectasias maculares (Tablas 1-5). También se ha descrito la presencia de
HRP retinianos en individuos sanos, aunque la cantidad de HRP resultó significativamente
menor que en los grupos con patología descrita. Así, Parodi y cols. (73) (Parodi 2018)
constataron HRP retinianos en el 16% del grupo control –sujetos sanos-, si bien la cantidad
media fue 0,18±0,45 frente a 11,00±8,37 del grupo con distrofia macular viteliforme de Best
estadío 5.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
52
A continuación, presentamos unas tablas en las que figuran los trabajos que describen
HRP en DMAE, pacientes diabéticos, OVR, uveítis y en otras condiciones patológicas (Tabla 1-
5).
Autor Revista (año) Título del trabajo
Echols y cols.(74) Ophthalmol
Retina (2020)
Hyperreflective foci and specks are associated with delayed rod-mediated dark adaptation in nonneovascular age-related macular degeneration.
Nassisi y cols. (75) Investig Ophthalmol Vis Sci. (2018)
Quantity of intraretinal hyperreflective foci in patients with intermediate age-related macular degeneration correlates with 1-year progression.
Lei y cols. (76) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. (2017)
Proposal ofa simple optical coherence tomography-based scoring system forptogression of age-related macular degeneration.
Balaratnasingam y cols. (77) Ophthalmology (2016) Histology and optical coherence tomographic correlates in drusenoid pigment epithelium detachment in age-related macular degeneration.
Lee y cols. (78) Retina (2016) Correlation between optical coherence tomographic hyperreflective foci and visual outcomes after anti-VEGF treatment in neovascular age-related macular degeneration and polypoidal vasculopathy.
Segal y cols. (79) Retina (2016) Prognostic value of hyperreflective foci in neovascular age-related macular degeneration treated with bevacizumab
Abri Aghdam y cols. (80) Retina (2015) Correlation between hyperreflective foci and clinical outcomes in neovascular age-related macular degeneration after switching to aflibercept.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
53
Autor Revista (año) Título del trabajo
Wu y cols. (81) Ophthalmology (2014) Relationship between retinal microestructures on optical coherence tomography and microperimetry in age-related macular degeneration.
Christenbury y cols. (82) Ophthalmology (2013) Progression of intermediate age-related macular degeneration with proliferation and inner retinal migration of hyperreflective foci.
Coscas y cols. (83) Ophthalmologica (2013) Hyperreflective dots: a new spectral-domain optical coherence tomography entity for follow-up and prognosis in exudative age-related macular degeneration.
Akagi-Kurashige y cols. (84) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2012)
Relationship between retinal morphological findings and visual function in age-related macular degeneration.
Folgar y cols. (85) Invest Ophthalmol Vis Sci (2012) Spatial correlation between hyperpigmentary changes on color fundus photography and hyperreflective foci on SD-OCT in intermediate AMD.
Framme y cols. (86) Invest Ophthalmol Vis Sci (2010) Small dense particles in the retina observable by spectral-domain optical coherence tomography in age-related macular degeneration.
Coscas y cols. (70) J Fr Ophthalmol (2008) Spectral-domain OCT in age-related macular degeneration: preliminary results with Spectralis HRA-OCT.
Tabla 1. Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en DMAE.
Autor Revista (año) Título del trabajo
Lee y cols. (87) Invest Ophthalmol Vis Sci (2018) Association between soluble CD14 in the aqueous humor and hyperreflective foci on optical coherence tomography in patients with diabetic macular edema.
Lee y cols. (88) Invest Ophthalmol Vis Sci (2018) Author response: hyperreflective intraretinal foci as an OCT biomarker of retinal inflammation in diabetic macular edema.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
54
Autor Revista (año) Título del trabajo
Midena y cols. (89) Investig Ophthalmol Vis Sci (2018)
Hyperreflective intraretinal foci as an OCT biomarker of retinal inflammation in diabetic macular edema.
Okuwobi y cols. (90) J Med Imaging. (2018) Automated segmentation of hyperreflective foci in spectral domain optical coherence tomography with diabetic retinopathy.
Schreur y cols. (91) PLoS One (2018) Hyperreflective foci on optical coherence tomography associate with treatment outcome for anti-VEGF in patients with diabetic macular edema.
Zur y cols. (92) Ophthalmology (2018) OCT biomarkers as functional outcome predictors in diabetic macular edema treated with dexamethasone implant.
Hwang y cols. (93) Invest Ophthalmol Vis Sci (2017) Association between hyperrflective dots on spectral-domain optical coherence tomography in macular edema and response to treatment.
Mokhtari y cols. (94) Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc (2017)
Automatic detection of hyperreflective foci in optical coherence tomography B-scans using morphological component analysis.
Chatziralli y cols. (95) Retina (2016) Hyperreflective foci as an independent visual outcome predictor in macular edema due to retinal vascular diseases treated with intravitreal dexamethasone or ranibizumab.
Davoudi y cols. (96) Retina (2016) Optical coherence tomography characteristics of macular edema and hard exudates and their association with lipid serum levels in type 2 diabetes.
Korot y cols. (97) JAMA Ophthalmol (2016) Algorithm for the measure of vitreous hyperreflective foci in optical coherence tomographic scans of patients with diabetic macular edema.
Vujosevic y cols. (98) Retina (2016) Hyperreflective retinal spots and visual function after anti-vascular endothelial center-involving diabetic macular edema.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
55
Autor Revista (año) Título del trabajo
De Benedetto y cols. (99) Retina (2014) Optical coherence tomographic hyperreflective foci in early stages of diabetic retinopathy.
Murakami y cols. (100) Jpn J Ophthalmol (2015) Macular morphologic findings on optical coherence tomography after microincision vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy.
Nishijima y cols. (101) Retina (2014) Hyperreflective foci in outer retina predictive of photoreceptor damage and poor vision after vitrectomy for diabetic macular edema.
Pemp y cols. (102) Retina (2014) Distribution of intraretinal exudates in diabetic macular edema during anti-vascular endothelial growth factor therapy observed by spectral domain optical coherence tomography and fundus photography.
Murakami y cols. (103) J Diabetes Res (2013) Structural changes in individual retinal layers in diabetic macular edema.
Vujosevic y cols. (104) J Diabetes Res (2013) Hyperreflective intraretinal spots in diabetics without and with nonproliferative diabetic retinopathy: an in vivo study using spectral domain OCT.
Framme y cols. (105) Invest Ophthalmol Vis Sci (2012) Behavior of SD-OCT-detected hyperreflective foci in the retina of anti-VEGF-treated patients with diabetic macular edema.
Uji y cols. (106) Am J Ophthalmol (2012) Association between hyperreflective foci in the outer retina, status of photoreceptor layer, and visual acuity in diabetic macular edema.
Déak y cols. (107) Ophthalmology (2010) Effect of retinal photocoagulation on intraretinal lipid exudates in diabetic macular edema documented by optical coherence tomography.
Ota y cols. (108) Ophthalmology (2010) Optical coherence tomographic evaluation of foveal hard exudates in patients with diabetic maculopathy accompanying macular detachment.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
56
Autor Revista (año) Título del trabajo
Bolz y cols. (71) Ophthalmology (2009) Optical coherence tomographic hyperreflective foci. A morphologic sign of lipid extravasation in diabetic macular edema.
Tabla 2. Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en pacientes diabéticos.
Autor Revista (año) Título del trabajo
Yiu y cols. (19) Ophthalmol Retina (2020) Spectral-Domain OCT predictors of visual outcomes after ranibizumab treatment for macular edema resulting from retinal vein occlusion.
Tang y cols. (109) Retina (2019) Optical coherence tomography predictors of short-term visual acuity in eyes with macular edema secondary to retinal vein occlusion treated with intravitreal conbercept.
Bayat y cols. (110) Int J Ophthalmol (2018) Comment on “Evaluation of hyperreflective foci as a prognostic factor of visual outcome in retinal vein occlusion.”
Hwang y cols. (93) Invest Ophthalmol Vis Sci (2017) Association between hyperrflective dots on spectral-domain optical coherence tomography in macular edema and response to treatment.
Mo y cols. (111) Int J Ophthalmol (2017) Evaluation of hyperreflective foci as a prognostic factor of visual outcome in retinal vein occlusion.
Chatziralli y cols. (95) Retina (2016) Hyperreflective foci as an independent visual outcome predictor in macular edema due to retinal vascular diseases treated with intravitreal dexamethasone or ranibizumab.
Kang y cols. (112) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2014)
Correlation between optical coherence tomographic hyperreflective foci and visual outcomes after intravitreal bevacizumab for macular edema in branch retinal vein occlusion.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
57
Autor Revista (año) Título del trabajo
Veritti y cols. (113) Ophthalmologica (2014) Early effects of dexamethasone implant on macular morphology and visual function in patients with macular edema secondary to retinal vein occlusion.
Ota y cols. (114) Clin Ophthalmol (2013) Subfoveal serous retinal detachment associated with extramacular branch retinal vein occlusion.
Ogino y cols. (115) Retina (2012) Characteristics of optical coherence tomographic hyperreflective foci in retinal vein occlusion.
Tabla 3. Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en OVR.
Autor Revista (año) Título del trabajo
Berasategui y cols.(116) BMC Ophthalmol (2018) Behavior of hyperreflective foci in non- infectious uveitic macular edema , a 12- month follow-up prospective study.
Saito y cols.(117) Retina (2013) Intravitreal cellular infiltrate imaged as punctate spots by spectral-domain optical coherence tomography in eyes with posterior segment inflammatory disease.
Fong y cols. (118) Retina (2011) Choroidal evaluation using enhanced depth imaging spectral-domain optical coherence tomography in Vogt-Koyanagi-Harada disease.
Tabla 4. Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en uveítis.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Autor Revista (año) Título del trabajo
Hanumunthadu y cols. (119) Indian J Ophthalmol (2019) Evaluation of choroidal hyperreflective dots in acute and chronic central serous chorioretinopathy.
Battaglia y cols.(120) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2019)
Hyperreflective foci in Stargardt disease: 1-year follow up.
Josifovska y cols. (121) PLoS One (2019) Clinical and molecular markers in retinal detachment. From hyperreflective points to stem cells and inflammation.
Nagasaka y cols. (122) Ophthalmol Retina (2018) Number of hyperreflective foci in the outer retina correlates with inflammation and photoreceptor degeneration in retinitis pigmentosa.
Takkar y cols. (123) Indian J Ophthalmol (2018) Swept-source optical coherence tomography of an optic disc melanocytoma: the importance of the hyperreflective foci.
Parodi y cols. (124) Invest Ophthalmol Vis Sci (2018) Hyperreflective foci number correlates with choroidal neovascularization activity in angioid streaks.
Parodi y cols. (73) Retina (2018) Intraretinal hyperreflective foci in best vitelliform macular dystrophy.
Lee y cols.(78) Retina (2016) Correlation between optical coherence tomographic hyperreflective foci and visual outcomes after anti-VEGF treatment in neovascular age-related macular degeneration and polypoidal vasculopathy.
Lee y cols. (125) Retina (2016) Baseline spectral domain optical coherence tomographic hyperreflective foci as a predictor of visual outcome and recurrence for central serous chorioretinopathy.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
59
Autor Revista (año) Título del trabajo
Chen y cols. (126) Am J Ophthalmol (2016) Intraretinal hyperreflective foci in acquired vitelliform lesions of the macula: clinical and histologic study.
Piri y cols. (127) JAMA Ophthalmol (2015) Choroidal hyperreflective foci in Stargardt disease shown by spectral-domain optical coherence tomography imaging: correlation with disease severity.
Kuroda y cols. (128) Clin Ophthalmol (2014) Intraretinal hyperreflective foci on spectral-domain optical coherence tomographic images of patients with retinitis pigmentosa.
Oh y cols.(129) PloS one (2014) Viteous hyper-reflective dots inoptical coherence tomography and cystoid macular edema after uneventful phacoemulsification surgery
Baumüller y cols. (130) Ophthalmology (2010) Outer retinal hyperreflective spots on spectral-domain optical coherence tomography in macular telangiectasia type 2.
Tabla 5. Artículos que describen HRP en imágenes SD-OCT en otras condiciones patológicas.
Los HRP pueden visualizarse en todas las capas retinianas, con un emplazamiento
confluente –principalmente en la CPE, y que se ha relacionado con la presencia de exudados
duros en retinografías a color- o diseminado (111) (Mo 2017). Los HRP también pueden
localizarse en cavidad vítrea –sobre todo de forma diseminada- (131) (Mizukami 2017) (111)
(Mo 2017) (97) (Korot 2016) (129) (Oh 2014), espacio subretiniano y coroides (119)
(Hanumunthadu 2019) (78) (Lee 2016) (127) (Piri 2015) (Fig.17). Además, se ha planteado la
posibilidad de migración de HRP. Por ejemplo, Berasategui y cols. (116) (Berasategui 2018) –en
EM uveítico no infeccioso-, y Chen y cols. (126) (Chen 2016) –en lesiones viteliformes
adquiridas- registraron la migración de HRP hacia capas retinianas internas desde capas
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
60
externas; pero también se ha descrito la migración en sentido inverso por Vujosevic y cols.
(104) (Vujosevic 2013) –hacia capas retinianas externas desde capas internas en pacientes
diabéticos con/sin retinopatía no proliferativa-.
Fig.17. Localizaciones de HRP según imagen SD-OCT. A) Imagen funduscópica. B) Imagen SD-OCT en la que se
observa EMC con HRP en capas retinianas internas (flecha azul), en capas retinianas externas (flecha roja) y en
vítreo (flecha amarilla) (111) (Mo 2017).
El origen exacto de los HRP se desconoce, y en ausencia de una correlación
histopatológica directa se han planteado distintas teorías (72) (Agarwal 2019) (121) (Josifovska
2019) (109) (Tang 2019) (116) (Berasategui 2018):
Según la teoría del origen lipídico, los HRP son lipoproteínas extravasadas o
macrófagos lipídicos, y representan estadios tempranos y subclínicos de la disfunción de la
BHR interna. Se localizan diseminados por todas las capas retinianas, en las proximidades de
microaneurismas o de vasos intrarretinianos, siendo invisibles en retinografías a color, en
imágenes infrarrojas o biomicroscopía. Estos HRP también pueden formar placas confluentes
en CPE y CNE, son visibles clínicamente, y se corresponden con exudados duros en imágenes
funduscópicas y de SD-OCT (Fig.18). Esta teoría se ha formulado para patologías como el EMD
(96) (Davoudi 2016) (99) (De Benedetto 2014) (101) (Nishijima 2014) (105) (Framme 2012)
(107) (Déak 2010) (71) (Bolz 2008) y el EM secundario a OVR (115) (Ogino 2012).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
61
Fig.18. Aspecto de HRP en imágenes SD-OCT en paciente con EMD. Exudados duros en imagen infrarroja (A) (círculos
rojos) que se corresponden con HRP confluentes en CNE y CPE en imagen de SD-OCT (B). En SD-OCT (B) también se
observan HRP diseminados por todas las capas retinianas, invisibles en imagen A (71) (Bolz 2009).
Ogino y cols. (115) (Ogino 2012) defienden la teoría lipídica en pacientes con EM por
OVR, y describen dos tipos de HRP. El primer tipo lo constituyen unos HRP finos que se
distribuirían por todas las capas retinianas del área retiniana afectada por la oclusión venosa;
estos HRP finos serían elementos sanguíneos –agua, iones, lípidos y proteínas- y resultarían de
la extravasación secundaria a la rotura de la BHR interna. El segundo tipo serían aquellos HRP
confluentes localizados en el entorno de la CPE en áreas de retina sana, y que podría tratarse
de exudados duros depositados tras la absorción del agua y solutos extravasados (Fig.19).
Estos autores no observaron HRP confluentes en el área foveal en casos de ORVR, ni tampoco
HRP confluentes en ningún área retiniana en casos de OVCR. Este hecho se debería a la
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
62
ausencia fisiológica de capilares retinianos en la fóvea de pacientes con ORVR, y a la afectación
generalizada de los vasos retinianos y, por tanto, a la ausencia de absorción de agua y de
solutos en los casos de OVCR (115) (Ogino 2012).
La teoría lipídica ha sido cuestionada por algunos autores, por las diferencias
morfológicas que existen entre los HRP y los exudados lipídicos, y por la rápida reducción y
resolución de HRP que se produce después de la inyección intravítrea de corticosteroides o
anti-VEGF (72) (Agarwal 2019).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
63
Fig.19. Aspecto de HRP en imágenes SD-OCT en paciente con ORVR. A) Imagen funduscópica. B) Imagen AGF en
etapas tempranas desde el diagnóstico. C) Imagen AGF obtenida 3 meses después del diagnóstico. D) Imagen SD-
OCT: HRP finos en la zona correspondiente a la oclusión. E) Imagen SD-OCT: HRP confluentes en la zona sin
afectación. F) Ampliación de la imagen D, HRP finos en varias capas retinianas. G) Ampliación de imagen E, HRP
confluentes en las inmediaciones de CPE (115) (Ogino 2012).
.
La teoría inflamatoria defiende que los HRP son células de microglía que se habrían
activado previamente en el contexto de un cuadro inflamatorio. Esta hipótesis se ha planteado
en diversas condiciones tales como DMAE (83) (Coscas 2013) (86) (Framme 2010) (70) (Coscas
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
64
2008), uveítis (116) (Berasategui 2018) (117) (Saito 2013) (132) (Chu 2013), diabetes (87) (Lee
2018) (93) (Hwang 2017) (97) (Korot 2016) (99) (De Benedetto 2014) (104) (Vujosevic 2013),
EM secundario a OVR (93) (Hwang 2017), EM pseudofáquico (129) (Oh 2014) o
desprendimiento de retina regmatógeno (121) (Josifovsja 2019).
Presentamos una tabla en la que se incluyen los trabajos que defienden la hipótesis
inflamatoria, así como las justificaciones para defender dicha hipótesis (Tabla 6).
Autor (año) Condición patológica Justificación inflamatoria
Josifovska y cols. (2019)
(121)
Desprendimiento de retina regmatógeno
Mediante inmunohistoquímica, correspondencia de HRP retinianos en SD-OCT y células inflamatorias y fagocíticas. Reducción de HRP después de vitrectomía.
Berasategui y cols. (2018)
(116)
EM uveítico no infeccioso Reducción de HRP retinianos después de tratamientos antiinflamatorios.
Lee y cols. (2018) (87) EMD HRP en capas retinianas internas se relacionan con mayores niveles de CD14s en humor acuoso.
Schreur y cols. (2018)
(91)
EMD Reducción de HRP, predominante de capas internas, 3 meses tras bevacizumab iv.
Hwang y cols. (2017) (93) EM por OVR y EMD Reducción de HRP retinianos después de Ozurdex®.
Korot y cols. (2016) (97) EMD Mayor cantidad de HRP vítreos en EMD, que en DM sin retinopatía y controles.
Relación positiva entre HRP vítreos y tracción vítreorretiniana.
De Benedetto y cols.
(2014) (99)
DM sin EM tipo I, tipo II, sanos
Cantidad de HRP foveales en DM tipo II> DM tipo I> sanos.
Relación positiva entre HRP y mal control metabólico.
Oh y cols. (2014) (129) EM pseudofáquico Relación positiva que existe entre HRP vítreos y el desarrollo de EM.
Veritti y cols. (2014) (113) OVR Reducción de HRP retinianos una semana tras Ozurdex®.
Chu y cols. (2013) (132) Uveorretinitis autoinmune experimental (murina)
Correlación histológica entre HRP en SD-OCT y células inflamatorias.
Coscas y cols. (2013) (83) DMAE exudativa Reducción de HRP un mes tras ranibizumab iv.
Saito y cols. (2013) (117) Toxoplasmosis, SMPBE, retinitis postraumática
Correspondencia de HRP vítreos y vitritis, HRP retinianos y área de retinitis.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Autor (año) Condición patológica Justificación inflamatoria
Vujosevic y cols. (2013)
(104)
DM con retinopatía sin EMD, DM sin retinopatía, sanos
Cantidad de HRP retinianos en retinopatía diabética> DM sin retinopatía> sanos.
Con la progresión de la retinopatía, aumento y migración de HRP hacia capas externas.
Framme y cols. (2010)
(86)
DMAE exudativa Reducción de HRP un mes tras ranibizumab iv.
Tabla 6. Investigaciones que defienden el origen inflamatorio de HRP.
Según otras teorías, los HRP podrían ser componentes plasmáticos extravasados por
una hiperpermeabilidad coroidea focal (125) (Lee 2016), productos de degradación de los
fotorreceptores (101) (Nishijima 2014) (103) (Murakami 2013), o incluso el resultado de
procesos degenerativos del EPR (77) (Bala 2017) (111) (Mo 2017) (126) (Chen 2016) (125) (Lee
2016) (128) (Kuroda 2014) (85) (Folgar 2012).
Todas las teorías son plausibles, incluso podrían coexistir diferentes mecanismos
etiopatogénicos (109) (Tang 2019) (87) (Lee 2018). Como ejemplo, Lee y cols. (87) (Lee 2018)
defienden el origen inflamatorio de los HRP en capas internas, pero hipotetizan sobre el origen
de los HRP en capas retinianas externas: inflamatorio –células de microglía activadas con
migración desde capas retinianas internas- frente a origen lipídico –resultado de la
extravasación de lipoproteínas por disfunción de la BHR-.
A continuación, resumimos en una tabla (Tabla 7) las principales características de los
trabajos que describen la presencia de HRP en pacientes con EM secundario a OVR.
Autor Características principales
Yiu y cols. 2020 (19) Analizan el papel predictivo visual de factores observables en SD-OCT, después de ranibizumab iv.
Tang y cols. 2019 (109) Analizan el papel predictivo visual de factores observables en SD-OCT, después de conbercept iv.
Bayat y cols. 2018 (110) Matizan la metodología estadística de Mo y cols. 2017 (111)
Hwang y cols. 2017 (93) HRP retinianos predicen mayor respuesta a Ozurdex® (p<0,05), y menor respuesta a bevacizumab iv (p<0,05).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Autor Características principales
Mo y cols. 2017 (111) Analizan el papel predictivo visual de factores observables en SD-OCT, después de ranibizumab iv.
Chatziralli y cols. 2016 (95) Analizan el papel predictivo visual de factores observables en SD-OCT, después de Ozurdex® y ranibizumab iv.
Kang y cols. 2014 (112) Analizan el papel predictivo visual de factores observables en SD-OCT, después de bevacizumab iv.
Veritti y cols. 2014 (113) Defienden el origen inflamatorio de HRP.
Ota y cols. 2013 (114) Analizan la patogénesis del desprendimiento subfoveal.
Ogino y cols. 2012 (115) Observan HRP retinianos finos y HRP retinianos confluentes, y defienden la patogénesis lipídica.
Tabla 7. Características de las investigaciones que describen HRP en OVR.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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5.8. FACTORES PREDICTIVOS DE RESULTADOS VISUALES
OBSERVABLES EN IMÁGENES SD-OCT, EN EDEMA MACULAR POR
OCLUSIÓN VENOSA RETINIANA
En la literatura médica se ha descrito la eficacia y seguridad de Ozurdex® en el
tratamiento del EM secundario a OVR, pero también la heterogeneidad que existe en la
resolución de dicho edema o en la duración de los períodos de estabilidad. En este sentido, la
identificación de biomarcadores de resultados es una necesidad que, a pesar de los avances,
no está todavía satisfecha.
En la literatura, a partir del año 2010, existen diversos artículos que analizan la relación
entre la MAVC y lesiones estructurales observables en las imágenes de SD-OCT. Dichas
publicaciones se basan, principalmente, en tres condiciones patológicas: EMD, EM secundario
a OVR y DMAE, tratadas mediante la administración de Ozurdex® o mediante la inyección de
anti-VEGF, como ranibizumab y bevacizumab.
Presentamos una tabla (Tabla 8) con las investigaciones que analizan el papel
predictivo visual de factores observables en imágenes basales de SD-OCT, en pacientes con EM
secundario a OVR. Además, recogemos las características principales y las conclusiones de esas
investigaciones.
Autor (año)
Condición patológica
(Tratamiento)
[N/Ojos]
Factores predictivos de resultados visuales
Yiu y cols. (2020) (19) EM por OVR
(Ranibizumab)
[115/115 ORVR]
[87/87 OVCR]
Se relacionan con menor ganancia visual a los 7
meses desde el tratamiento, mayor edad*, género
femenino, mayor MAVC*, presencia MER, menor SRF,
ausencia de HRP retinianos, menor DRIL
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Autor (año)
Condición patológica
(Tratamiento)
[N/Ojos]
Factores predictivos de resultados visuales
Chan y cols. (2019)
(133)
EM por OVCR
(Ranibizumab/ aflibercept/
bevacizumab)
[84/84]
Predicen mayor mejoría visual al año, mayor DRIL,
mayor disrupción EZ y reducción de visibilidad de
COST. Ninguna *
Tang y cols.
(2019)(109)
EM por OVR
(Convercept)
[63/63]
Predicen mayor LogMAR (menor MAVC) al mes y 3
meses, mayor CRT, HRP>20*, mayor disrupción MLE*
y de EZ, mayor DRIL
Predicen mayor mejoría visual al mes, mayor CRT*,
mayor disrupción MLE y EZ; y a los 3 meses mayor
CRT*, mayor disrupción MLE y EZ*, mayor DRIL
Mo y cols. (2017)(111) EM por OVR
(Ranibizumab)
[50/50]
Se relaciona con menor MAVC (ETDRS) a los 9 meses,
a la localización de HRP en retina externa (MLE-EPR)*
(* en Bayat 2017)
Moon y cols. (2017)
(33)
EM por ORVR
(Bevacizumab)
[107/107]
Predicen mayor LogMAR a los 2 años (menor MAVC),
mayor edad* y mayor LogMAR basal (menor MAVC)
Chatziralli y cols.
(2016) (95)
EM por OVR y EMD
(Ranibizumab y Ozurdex®)
[92/92]
Peores resultados visuales a los 9 meses si mayor
edad, mayor CRT, presencia IRF, presencia SRF,
disrupción MLE, disrupción EZ, mayor cantidad HRP
Kang y cols. (2014)
(112)
EM por ORVR
(Bevacizumab)
[97/97]
Se asocian con peor MAVC a los seis meses, mayor
edad*, peor MAVC* y HRP en capas retinianas
externas*
Shin y cols. (2011)
(134)
EM por OVR
(Bevacizumab/ Triamcinolona)
[31/31]
Se asocian con peor MAVC a los 3 meses, peor MAVC
y mayor disrupción EZ (3 meses)
Wolf-Schnurrbusch y
cols. (2011)(135)
EM por OVCR
(Ranibizumab/ Bevacizumab)
[62/62]
Menor ganancia MAVC al mes, se relaciona con
disrupción MLE
P <0,05 en análisis bivariantes
*p <0,05 en análisis multivariantes
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Tabla 8. Estudios que analizan la relación entre MAVC y factores estructurales que se observan en
imágenes SD-OCT. Factores estructurales que se relacionan con resultados visuales.
Muchos de estos estudios son retrospectivos, con la consiguiente limitación en la
calidad de los registros. Existe variabilidad en los criterios de inclusión de los pacientes, en los
tratamientos empleados y los tamaños muestrales suelen ser limitados. Además, existen
diferencias en las variables de estudio de imágenes de SD-OCT, diferencias en el método de
análisis de esas imágenes, y en ocasiones falta la inclusión de factores, como edad o MAVC
basal, en los análisis mutivariantes (19) (Yiu 2020). Por ello, el poder predictivo de los hallazgos
en imágenes SD-OCT varía ampliamente entre estudios, conduciendo a unos resultados de
validez controvertida.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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JUSTIFICACIÓN DEL TEMA
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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6.JUSTIFICACIÓN DEL TEMA
Uno de los primeros motivos de la elección del tema de esta memoria es el
epidemiológico. Las oclusiones venosas retinianas (OVR) constituyen la segunda vasculopatía
retiniana más frecuente causante de pérdida visual, tras la retinopatía diabética; y uno de los
principales motivos de discapacidad visual moderada-grave (136) (Bourne2017). A nivel
mundial, 16,4 millones de adultos han padecido un evento oclusivo venoso retiniano,
oscilando la incidencia entre 0,3% y 1,6% (2) (Ho 2016). A estos datos, debería añadirse el
crecimiento epidemiológico exponencial que los expertos han previsto. El motivo es su
relación con la edad avanzada –ya que uno de los principales factores de riesgo de OVR es la
edad por encima de los 65 años- y el envejecimiento de la población previsto en los próximos
años (136) (Bourne 2017). Por ello, la OVR podría alcanzar proporciones epidémicas, y ser
responsable de un grave impacto social y económico.
Dentro del tema OVR, hemos escogido el edema macular (EM), por ser la primera
causa de pérdida visual en pacientes con esta vasculopatía (1) (Ip 2018). No se conoce la
incidencia real de esta complicación, si bien probablemente esté muy por encima de los
registros.
Otro de los motivos por los que se ha decidido este tema es su gravedad y su impacto
socioeconómico. Al contrario de lo que ocurre con otras patologías –como cataratas- que son
solucionables con las técnicas habituales, el EM conduce a una desestructuración macular y
discapacidad visual, a veces irreversibles. A ello hay que sumar la cronificación de algunos
casos, que conlleva una todavía mayor discapacidad visual, empobrecimiento de la calidad de
vida, y a un consumo crónico de recursos sanitarios.
Existen múltiples estudios sobre el EM por OVR, pero todavía existen numerosas
incógnitas. Como ejemplo, en el tratamiento del EM por OVR han sido aprobadas varias
alternativas terapéuticas tales como la fotocoagulación retiniana con láser de argón, la
inyección intravítrea de agentes antiangiogénicos -como ranibizumab (Lucentis®) y aflibercept
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
73
(Eylea®)- o la administración de los implantes intravítreos de dexametasona (Ozurdex®) o
fluocinolona (Iluvien®); que podrían usarse en monoterapia o de manera combinada. Ningún
tratamiento –teniendo en cuenta su eficacia anatómica y funcional, duración de acción, tasa
de reacciones adversas, y costes- ha demostrado una clara superioridad frente a los demás.
Del implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) -que es el fármaco que hemos
empleado en este estudio- pueden destacarse tres aspectos. Primero, este producto tiene un
efecto limitado en la resolución anatómica y funcional del EM por OVR, por lo que suele ser
necesaria su reaplicación periódica –en la mayoría de los casos, se precisa la reinyección en un
intervalo que oscila entre 3 y 5 meses (68) (Garweg 2017)-. Segundo, podemos decir que el
implante intravítreo de dexametasona es seguro pero su uso no está exento de riesgos,
habiéndose descrito la elevación de la presión intraocular (PIO) –habitualmente uno o dos
meses tras la aplicación- y la progresión de la catarata (68) (Garweg 2017). Tercero, se trata de
una opción costosa por el precio del producto en sí mismo, por el coste de la inyección
intravítrea, así como de los gastos derivados de las revisiones oftalmológicas y de la
comedicación.
Además, aunque se ha demostrado la eficacia del implante intravítreo de
dexametasona en el tratamiento del EM por OVR, es muy habitual que el éxito anatómico no
se acompañe de ganancia visual incluso en casos de reciente diagnóstico. Al analizar
retrospectivamente estos casos se podría criticar la asunción de riesgos innecesarios y el
consumo inútil de recursos sanitarios, subrayándose la importancia de definir unos factores
predictivos de ganancia visual que podrían usarse en el momento de tomar la decisión
terapéutica. Con la identificación de personas susceptibles de mejoría, las medidas
terapéuticas serían coste efectivas, se evitarían reacciones adversas asociadas y se optimizaría
la atención del paciente, alcanzándose el objetivo de calidad asistencial total.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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HIPÓTESIS DEL ESTUDIO
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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7.HIPÓTESIS DEL ESTUDIO
HIPÓTESIS NULA (H0)
- En aquellos pacientes con EM secundario a OVR, las características microestructurales
retinianas observables en imágenes basales de SD-OCT tales como el CRT, presencia de
HRP, IRF, SRF y la disrupción de las capas retinianas externas -MLE, EZ, IZ; no guardan
relación con la AV basal, ni son biomarcadores predictivos de resultados visuales tras la
aplicación del implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
HIPÓTESIS ALTERNATIVA (H1)
- En aquellos pacientes con EM por OVR, el engrosamiento del CRT, la presencia de HRP,
IRF, SRF, y la disrupción de las capas retinianas externas -MLE, EZ, IZ-; se correlacionan
con un empobrecimiento visual basal, y son factores predictivos independientes de mal
resultado visual tras la aplicación del implante intravítreo de dexametasona
(Ozurdex®).
HIPÓTESIS SECUNDARIA
- En pacientes con EM por OVR, los HRP retinianos disminuyen tras la aplicación de un
tratamiento antiinflamatorio como es el implante intravítreo de dexametasona
(Ozurdex®), lo que los convierte en un biomarcador de inflamación.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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OBJETIVOS DEL ESTUDIO
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secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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8. OBJETIVOS DEL ESTUDIO
1- Caracterizar, en pacientes de nuestro entorno afectos de EM secundario a OVR, la
MAVC y los hallazgos microestructurales retinianos -observables en imágenes basales
de SD-OCT- tales como el CRT, la presencia de IRF y de SRF, cantidad y localización de
HRP, e integridad de las capas retinianas externas –MLE, EZ, IZ-.
2- Valorar el efecto del implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) sobre la MAVC
y sobre los hallazgos microestructurales retinianos observables en imágenes basales de
SD-OCT.
3- Analizar la relación entre la cantidad basal de HRP retinianos y la MAVC, antes y
después de la aplicación de Ozurdex®.
4- Analizar la relación entre la cantidad basal de HRP retinianos y CRT, presencia de IRF,
presencia de SRF, y la integridad de capas retinianas externas, antes y después de la
aplicación de Ozurdex®.
5- Investigar la relación entre los hallazgos microestructurales retinianos observables en
imágenes basales de SD-OCT y la MAVC basal.
6- Investigar la relación entre los hallazgos microestructurales retinianos observables en
imágenes basales de SD-OCT y los resultados visuales después de la aplicación de
Ozurdex®, de cara a proponer dichos factores como biomarcadoes de resultados
visuales.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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7- Estudiar la patogénesis de HRP retinianos en pacientes con EM por OVR. Analizar la
teoría inflamatoria en función de su respuesta a la aplicación del implante intravítreo
de dexametasona.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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MATERIAL Y MÉTODOS
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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9. MATERIAL Y MÉTODOS
9.1. DISEÑO DEL ESTUDIO
Se trata de un estudio longitudinal, analítico, no aleatorizado y retrospectivo, que ha
sido realizado en el Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza. Se incluyeron 83
ojos correspondientes a 83 pacientes con edema macular secundario a OVR (OVCR u ORVR). Se
realizó un análisis completo de las imágenes obtenidas mediante el equipo Spectralis SD-OCT
(Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany), en concreto de los hallazgos
microestructurales retinianos. Los pacientes fueron tratados mediante la aplicación del
implante intravítreo de 0,7 mg dexametasona (Ozurdex®). Posteriormente, se repitieron las
pruebas para valorar la posible modificación de esos hallazgos microestructurales tras la
aplicación de la terapia.
El estudio se diseñó siguiendo los postulados de la Declaración de Helsinki y fue
aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Instituto de Investigación Sanitaria de
Aragón (CEICA).
9.2. SELECCIÓN DE PACIENTES
No existen datos concluyentes sobre la prevalencia real de pacientes con EM
secundario a OVR, ni se conoce la proporción exacta de pacientes con EM por OVR que son
tratados mediante la aplicación del implante intravítreo de dexametasona. Todavía es más
difícil determinar la prevalencia de pacientes que, además, no presenten los criterios de
exclusión de nuestro estudio.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
84
Por ello, se decidió reclutar durante un período de 48 meses –que se extendió desde
enero 2013 a enero 2017- a los pacientes que cumpliesen los criterios de selección. Además,
no hubo interrupciones en la selección, que pudieran haber ocasionado sesgos en la muestra.
Para realizar el reclutamiento, tras obtener los permisos pertinentes, se accedió al
registro oficial de inyecciones intravítreas en el Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” de
Zaragoza, de las que se contemplaron las aplicaciones del implante intravítreo de
dexametasona (Ozurdex®).
Se seleccionaron pacientes diagnosticados de EM unilateral secundario a OVR según
criterios clínicos y tomográficos establecidos: dilatación y tortuosidad del segmento venoso
afectado, con hemorragias en llama y punto/mancha, sobre todo en el área retiniana drenada
por la vena trombosada; presencia de fluido en la mácula y grosor retiniano central superior a
300 µm en imágenes de SD-OCT (4) (Up 2017). Todos los pacientes incluidos en el estudio
fueron tratados con la aplicación del implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®), y
revisados periódicamente en las consultas de Oftalmología del mismo hospital (Tabla 9).
Los criterios de exclusión fueron la existencia de una patología retiniana que impidiese
la diferenciación de los resultados anatómicos y funcionales secundarios al EM por OVR; la
presencia de otra patología oftalmológica que limitase la veracidad de los datos recogidos;
pacientes con patología sistémica no controlada; catarata ≥2 en la escala LOCS III (Lens
Opacities Classification System); enfermedades oculares que pudieran contraindicar el
implante intravítreo de dexametasona como afaquia o diagnóstico de glaucoma; antecedente
de cirugía intraocular, inyección intravítrea, tratamiento con láser como la fotocoagulación
retiniana y la capsulotomía posterior con láser YAG, en los seis meses previos a la inclusión en
el estudio –al igual que otros estudios como Mo y cols. (111) (Mo 2017)-, imágenes de baja
calidad por mala colaboración del paciente o por movimientos oculares involuntarios (Tabla
10).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
85
Criterios de inclusión
Pacientes de ambos sexos, con EM unilateral por OVR (OVCR o ORVR), según los criterios diagnósticos
establecidos.
Tratamiento mediante la aplicación del implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) en el Hospital
Clínico Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza.
Seguimiento en el Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza.
Exploración oftalmológica completa, incluyendo MAVC, PIO, FO y obtención de imágenes de SD-OCT,
antes y después de la aplicación del tratamiento
Tabla 9. Criterios de inclusión del estudio.
Criterios de exclusión
Patología retiniana que impida la diferenciación de los resultados anatómicos y funcionales secundarios
al EM por OVR (presencia de MER, DMAE, RD, agujero macular…)
Patología oftalmológica que interfiera en la interpretación de los datos (ambliopía, queratopatía, uveítis
activa…)
Cirugía intraocular, capsulotomía YAG, fotocoagulación retiniana láser, inyección intravítrea, en los seis
meses previos a la aplicación del implante
Enfermedades oculares que pudieran contraindicar el implante intravítreo de dexametasona, como
afaquia, glaucoma…
Imágenes de SD-OCT con calidad insuficiente para la correcta evaluación de las microestructuras
maculares
Catarata ≥2 en la escala LOCS (Lens Opacities Classification System)
Patología sistémica no controlada (neoplasias, hipetensión arterial, diabetes mellitus…)
Falta de colaboración para la realización de las pruebas
Tabla 10. Criterios de exclusión del estudio.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
86
9.3. RECLUTAMIENTO Y PROTOCOLO DE EXPLORACIÓN
Siguiendo el registro de inyecciones intravítreas del hospital, se revisó
exhaustivamente el historial clínico y las imágenes de SD-OCT de 302 pacientes, y tras aplicar
los criterios de inclusión y exclusión previamente comentados, se excluyeron 219 pacientes,
siendo reclutados un total de 83 pacientes (Tablas 11 y 12).
Año Nº de inclusiones
Meses 1-12 9
Meses 13-24 21
Meses 25-36 22
Meses 37-48 31
Tabla 11. Inclusión de pacientes durante la fase de reclutamiento.
Motivos de exclusión Nº de exclusiones
Incumplimiento de criterios de inclusión 162
Patología ocular concomitante 6
Ausencia pruebas del protocolo de estudio 13
Tratamiento oftalmológico alternativo en los seis
meses previos (fotocoagulación láser …)
20
Insuficiente calidad para la visualización de
microestructuras en imágenes de SD-OCT
18
Total exclusiones 219
Tabla 12. Motivos de exclusión durante la fase de reclutamiento.
Se recogió la información correspondiente a dos visitas: visita basal o primera, y
segunda visita.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
87
Las dos visitas fueron realizadas por expertos en patología vítreo-retiniana, en las
consultas del Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza.
En ambas visitas el orden de las exploraciones se siguió de manera rigurosa para
minimizar el efecto de colirios en el resto de las pruebas, comenzando con la valoración visual,
siguiendo con la biomicroscopía del segmento anterior y registro de la PIO, y tras la dilatación
pupilar con colirio de tropicamida (Colircusí Tropicamida® 10 mg/ml) se procedió a la
evaluación funduscópica y a la obtención de imágenes de SD-OCT.
9.3.1. PRIMERA VISITA
La primera visita fue la visita basal pre-tratamiento, en la que se indicó y programó la
aplicación del implante intravítreo de dexametasona debido a la presencia de EM secundario a
OVR.
Anamnesis
En la visita basal se recogieron los datos personales de los pacientes en condiciones de
confidencialidad, como edad, sexo, raza …
Se realizó una anamnesis e historia clínica detalladas que incluyeron antecedentes
médicos sistémicos –se hizo hincapié en la presencia de hipertensión arterial y dislipemia-,
antecedentes oftalmológicos -como ambliopía, cirugía previa de catarata, hipertensión ocular,
retinopatía y tratamientos oftalmológicos recibidos en los seis meses previos- y medicación
actual, tanto sistémica como tópica oftalmológica. Se dio mucha importancia al aspecto de la
salud ocular, en caso de falta de información se decidió la exclusión del caso para cumplir con
los criterios de reclutamiento de nuestro estudio. También se recopiló la información sobre el
momento de inicio de los síntomas, lugar de diagnóstico, así como el tiempo desde el inicio de
los síntomas hasta la aplicación del tratamiento de nuestro estudio.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
88
Evaluación de la agudeza visual
Se realizó en primer lugar para que no se viese modificada por el resto de
exploraciones. Tras determinar la corrección óptica idónea, la mejor agudeza visual corregida
(MAVC) se evaluó en una sala de exploración certificada para ese fin, mediante la escala
ETDRS, a cuatro metros de distancia, en condiciones mesópicas y sin el empleo de filtros
añadidos. Los resultados se expresaron con notación decimal (Fig.20).
Fig.20. Escala ETDRS.
Biomicroscopía del segmento anterior
Mediante el uso de la lámpara de hendidura se realizó la biomicroscopía del segmento
anterior, y con la tinción del colirio de fluoresceína (Colircusí Fluoresceína® 20 mg/ml) se
descartó la presencia de queratopatía, así como la PIO mediante tonometría de aplanación de
Goldmann.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
89
Estado del cristalino
Durante la biomicroscopía anterior se analizó el estado del cristalino, y se dividió a los
pacientes en dos grupos, fáquicos y pseudofáquicos. La afaquia fue un motivo de exclusión de
nuestra investigación.
En los pacientes fáquicos, se clasificó la opacidad del cristalino con el sistema LOCS en
su tercera versión (Lens Opacity Classification System, LOCS III), método estandarizado para
graduar las características de la catarata relacionada con la edad, ampliamente usado y
científicamente válido. Dicha clasificación compara la imagen del cristalino del paciente con
patrones fotográficos a color de diferentes grados de opacidad, evaluando cuatro
características: opacidad nuclear, color nuclear, opacidad cortical y opacidad subcapsular
posterior. La clasificación final LOCS III comprende cuatro valores numéricos para esas
características (137) (Urrutia 2010) (Fig.21).
Fig.21. Sistema de clasificación LOCS III para clasificar el grado de opacidad del cristalino (137) (Urrutia 2010).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
90
Examen de fondo de ojo
Se examinó el fondo de ojo bajo condiciones de midriasis tras la instilación del colirio de
Tropicamida (Colircusí Tropicamida® 10 mg/ml).
SD-OCT (Heidelberg Instruments®)
Mediante este dispositivo se pudieron obtener imágenes de la estructura macular, y
medidas automatizadas como el valor de CRT.
Spectralis OCT es un equipo diagnóstico que combina un oftalmoscopio láser confocal
y un SD-OCT con un sistema de fijación ocular láser. Tiene la opción de seis módulos:
angiografía con fluoresceína, con verde de indocianina, imagen de autofluorescencia, SLO libre
de rojo, SLO infrarrojo y OCT. Además, permite la captación de imágenes de gran ángulo y la
opción de SA-OCT para el segmento anterior (17) (Lara 2011) (Fig.22). Sus características
técnicas son las que figuran en la tabla que se presenta a continuación (Tabla 13).
Fabricante/
Distribuidor
Resolución axial (µm) Resolución
transversal (µm)
Velocidad A-scan/seg Características
adicionales
Heidelberg
ENG./Bloss
4-7 14 40.000 -Fiabilidad “signal strength” >15 dB
- Eye tracking
- Sistema reducción ruido
SLO: scanning laser ophthalmoscope
Tabla 13.Características técnicas de la SD-OCT (Heidelberg Instruments®) (17) (Muñoz-Negrete 2011).
El sistema de guiado por rayo láser toma el fondo de ojo como referencia y guía el
segundo rayo a la posición precisa de escaneado de OCT, manteniendo el alineamiento del
OCT durante la adquisición de scans de un mismo punto. Además, conserva la alineación en las
sucesivas visitas, por lo que se puede analizar con precisión el cambio producido en el tiempo
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
91
en un mismo punto retiniano. Estas características le confieren alta repetibilidad y
reproducibilidad (17) (Lara 2011).
Fig.22. Equipo SD-OCT Heidelberg Instruments®.
Spectralis OCT dispone de distintos protocolos para la adquisición de imágenes
maculares. En nuestro estudio usamos el cubo macular 20 x 20º compuesto por 49 B-scans
horizontales centrados en fóvea con 20 frames por scan, cada uno con 1064 píxeles y
separados por 125 mm. Siguiendo la metodología de Benedetto y cols. (99) (Benedetto 2014),
se analizó el B-scan horizontal centrado en fóvea. Mediante la pantalla de adquisición de
imágenes, analizamos la imagen funduscópica mediante infrarrojos (parte izquierda de la
pantalla) y la tomografía de dicha zona (parte derecha); y también pudimos visualizar las
imágenes de manera bidimensional y tridimensional (Fig.23).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
92
Fig.23.Pantalla de captura de imágenes del equipo OCT Spectralis (17) (Muñoz-Negrete 2011).
1. Grosor retiniano central (Central Retinal Thickness, CRT)
OCT Spectralis dispone de una base de datos normalizada de grosor macular
para pacientes sanos, según la cual el grosor medio del campo central definido por
ETDRS es de 270,2 ± 22,5 µm.
En nuestro estudio, el CRT se definió como el grosor retiniano que coincide con
el círculo central de la rejilla ETDRS (1 mm de diámetro), centrado en fóvea, y se
calculó automáticamente mediante el software del equipo (Fig.24).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
93
Fig.24. Diagrama con las nueve regiones del mapa macular ETDRS (138) (Richer 2012).
2. Fluido intrarretiniano (Intraretinal Fluid, IRF) y fluido subretiniano (Subretinal Fluid,
SRF)
El IRF se definió por la presencia de quistes intrarretinianos, es decir espacios
circulares hiporreflectivos de límites bien definidos (Fig.25); mientras que el SRF lo
fue por la presencia de un espacio hiporreflectivo entre la retina neurosensorial y
el EPR (Fig. 26).
Fig.25. Imagen SD-OCT de nuestro estudio. Presencia de IRF.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
94
Fig.26. Imagen SD-OCT de nuestro estudio. Presencia de SRF.
3. Cantidad y localización de los HRP retinianos
Los HRP fueron definidos como puntos hiperreflectivos focales
intrarretinianos.
Para determinar su localización se tomó como referencia la metodología de
Mo y cols. (91) (Mo 2017). Así, se definió como HRP en capas retinianas externas a
la presencia de HRP entre la MLE y el EPR; HRP en capas retinianas internas a la
presencia de dichos HRP entre la CFNR y la CNE; y, finalmente, HRP en capas
retinianas internas y externas a la presencia de HRP diseminados por todas las
capas retinianas (Fig.27, 28).
Fig.27. Imagen SD-OCT de nuestro estudio. HRP localizados en capas retinianas internas.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
95
Fig.28. Imagen SD-OCT de un paciente de nuestro estudio que muestra HRP localizados en capas
retinianas internas y externas.
También analizamos la cantidad de HRP. Para ello se siguió el procedimiento
descrito en por otros investigadores (116) (Berasategui 2018) (105) (Framme 2012)
(83) (Coscas 2012). De acuerdo con esta metodología la cantidad de HRP se
clasifica en: “Pocos/ausentes HRP”, si se observan menos de 20 HRP; y
“Numerosos HRP” si se constatan más de 20 HRP (Fig. 29 y 30).
Fig.29.Imagen SD-OCT de uno de los pacientes del estudio mostrando numerosos HRP.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
96
Fig.30. Imagen SD-OCT de nuestro estudio con poca cantidad de HRP.
4. Defecto de las capas retinianas externas: membrana limitante externa (MLE), zona
de elipsoides (ellipsoid zone, EZ) e IZ
Sobre el análisis de las capas retinianas externas, la EZ fue identificada como la
segunda capa hiperreflectiva y se localiza sobre el EPR, la IZ se definió como la
primera capa hiperreflectiva y se localiza sobre el EPR, mientras que la MLE es la
capa discretamente hiperreflectiva que se observa en la cara externa de la CNE y
sobre la capa EZ.
Estas capas retinianas se clasificaron en tres estados: “capa retiniana
completa”, “interrumpida” e “indetectable”. Para ello tomamos como referencia el
estudio de Chatziralli y cols. (84) (Chatziralli 2016), donde la “línea completa” se
definió por la continuidad de la línea hiperreflectiva; “línea interrumpida” por la
presencia de disrupciones menores a 200 µm; e “indetectable” por la pérdida de la
línea hiperreflectiva o por la presencia de disrupciones mayores de 200 µm (Fig.31
y 32).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
97
Fig.31. Imagen SD-OCT de nuestro estudio mostrando la continuidad de la MLE, EZ e IZ.
Fig.32.Imagen SD-OCT de nuestro estudio. Continuidad de MLE, interrupción de EZ y ausencia de IZ.
Asimismo, se cuantificó de forma manual la disrupción de las capas retinianas
MLE, EZ e IZ a través del calibre del software del SD-OCT después de tomar como
referencia la publicación de Kang y cols. (90) (Kang 2014) (Fig.33).
Fig.33.Imagen SD-OCT de nuestro estudio. Medida del defecto de IZ (µm).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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5. Presencia de isquemia
La presencia de isquemia retiniana se determinó a partir de los historiales
clínicos de los pacientes. A su vez, la presencia de dicha isquemia se objetivó
mediante la realización de angiografía fluoresceínica con el módulo de SD-OCT. No
obstante, la AGF no suele realizarse en la fase aguda de las OVR dada la presencia
de hemorragias y su efecto pantalla, por lo que se trata de un registro que no está
presente en todos los casos.
Las imágenes se analizaron en la sala de diagnóstico por la imagen de las consultas
externas de Oftalmología del Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Todas las imágenes
fueron examinadas por un mismo oftalmólogo investigador, requiriéndose en caso de duda la
opinión a un segundo oftalmólogo. Cuando ambas opiniones fueron discordantes, se solicitó
ayuda a un tercer experto del equipo investigador. Todas las imágenes se evaluaron de modo
ciego.
Además, se analizó tanto la repetibilidad intra-evaluador como la repetibilidad inter-
evaluador como componentes de precisión de nuestro sistema de evalación de detalles
microestructurales en las imágenes de SD-OCT. Para ello, se seleccionaron aleatoriamente
veinte imágenes de SD-OCT, que fueron analizadas por el investigador principal tres meses
después de su primer análisis. Asimismo, esas mismas imágenes fueron estudiadas por un
segundo oftalmólogo. Dichos análisis se comentan en la sección de Resultados.
9.3.2. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO
.
Todos los pacientes incluidos en el estudio fueron tratados mediante el implante
intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) (Fig.34). En todos los casos, un experto en patología
vítreo-retiniana fue quien aplicó el tratamiento vía pars plana, siguiendo los protocolos de
asepsia y en una sala diseñada para ese fin.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
99
Fig.34. Implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
9.3.3. SEGUNDA VISITA
Consideramos segunda visita aquella que realizamos al segundo mes de la aplicación
del implante. En ella se valora la MAVC y se realiza una SD-OCT para ver la progresión de la
enfermedad, con lo que puede verse si el paciente está respondiendo al tratamiento. Además,
esta cita es importante para registrar la PIO, ya que las mayores elevaciones suelen observarse
dos meses tras la inyección (6) (SERV 2015).
En la segunda visita se realizó un protocolo muy similar al de la primera, y que
consistió en la medida de la MAVC, biomicroscopía del segmento anterior con lámpara de
hendidura, tonometría de aplanación de Goldmann, evaluación de la opacidad del cristalino
mediante escala LOCS III; y -en condiciones de midriasis tras la instilación de tropicamida
(Colircusí Tropicamida®)- exploración de fondo de ojo y obtención de imágenes de SD-OCT.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
100
PRIMERA VISITA (PRE-TRATAMIENTO)
Anamnesis, historia clínica
- Edad, sexo, raza…
- Antecedentes sistémicos (HTA, dislipemia…) y medicación actual
- Antecedentes oftalmológicos. Tratamiento oftalmológico en los últimos 6 meses y tratamiento actual
- Ojo afectado (derecho/ izquierdo)
- Tipo de OVR (ORVR/ OVCR)
- Tipo de OVR según AGF (isquémica/ no isquémica)
- Tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas
MAVC (ETDRS a 4 m de distancia, mesópica, sin filtro)
BMA, tonometría de aplanación de Goldmann, evaluación según LOCS III
Exploración funduscópica
Obtención de imágenes de SD-OCT
- CRT
- Presencia de IRF
- Presencia de SRF
- Cantidad de HRP (ausentes-pocos/ numerosos)
- Localización de HRP (retina interna/ retina externa/ retina interna y externa)
- Defecto cuantitativo de MLE (µm)
- Defecto cuantitativo de EZ (µm)
- Defecto cuantitativo de IZ (µm)
- Tipo de defecto de MLE (MLE completa/ interrumpida/ indetectable)
- Tipo de defecto de EZ (EZ completa/ interrumpida/ indetectable)
- Tipo de defecto de IZ (IZ completa/ interrumpida/ indetectable)
- Presencia de exudados duros
TRATAMIENTO (IMPLANTE INTRAVÍTREO DE DEXAMETASONA, OZURDEX®)
SEGUNDA VISITA (2 MESES POST-TRATAMIENTO)
Incidencias sistémicas u oftalmológicas
Medicación actual
MAVC (ETDRS a 4 m de distancia, en condiciones mesópicas, sin filtro)
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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BMA, tonometría de aplanación de Goldmann, evaluación según LOCS III
Exploración funduscópica
Obtención de imágenes de SD-OCT
- CRT
- Presencia de IRF
- Presencia de SRF
- Cantidad de HRP (ausentes-pocos/ numerosos)
- Localización de HRP (retina interna/ retina externa/ retina interna y externa)
- Defecto cuantitativo de MLE (µm)
- Defecto cuantitativo de EZ (µm)
- Defecto cuantitativo de IZ (µm)
- Tipo de defecto de MLE (MLE completa/ interrumpida/ indetectable)
- Tipo de defecto de EZ (EZ completa/ interrumpida/ indetectable)
- Tipo de defecto de IZ (IZ completa/ interrumpida/ indetectable)
- Presencia de exudados duros
Tabla 14. Protocolo de estudio en la cita basal y en cita post-tratamiento.
9.4. RECOGIDA DE DATOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Todos los datos del estudio fueron recogidos en una base de datos anonimizada y
diseñada para ese fin.
El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el paquete estadístico SPSS, versión
25.0 para Windows (Statistical Package for the Social Sciences, Inc., Chicago, IL).
Para el análisis univariante se ha tenido en cuenta el tipo y escala de cada variable.
Para las variables cualitativas se han calculado las frecuencias absolutas en cada categoría y el
porcentaje correspondiente, acompañando los resultados numéricos con gráficos de sectores.
Para las variables cuantitativas se han calculado los valores máximo, mínimo, media y
desviación típica, así como el intervalo de confianza para la media; acompañando estos
resultados numéricos con histogramas.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
102
La normalidad de las variables fue verificada mediante el test de Shapiro-Wilk.
En el análisis bivariante también se ha tenido en cuenta el tipo y escala de las variables
a relacionar, así como el tipo de muestras. En las comparaciones de muestras independientes,
si la variable de interés era cuantitativa se ha realizado la prueba t de Student para muestras
independientes o el análisis de la varianza (ANOVA) de un factor (con las correspondientes
comparaciones múltiples de Bonferroni), acompañando los resultados numéricos con gráficos
de barras de error. Si la variable de interés era cualitativa se ha realizado la prueba Chi-
cuadrado y se han acompañado los resultados numéricos con gráficos de barras agrupadas. En
las comparaciones de muestras relacionadas, si la variable de interés era cuantitativa se ha
realizado el test de la t de Student para muestras relacionadas, acompañando los resultados
numéricos con gráficos de barras de error. Finalmente, si la variable de interés era cualitativa,
y en dependencia de si tenía dos o más categorías, se ha empleado la prueba de McNemar o la
prueba de homogeneidad marginal; acompañando los resultados numéricos con gráficos de
barras agrupadas.
Para evaluar el papel predictivo de una serie de factores sobre determinadas variables,
se ha empleado la técnica de la regresión lineal múltiple, creando para las variables
independientes cualitativas las correspondientes variables dummy.
Por último, para el análisis de la repetibilidad de las medidas se empleó el coeficiente
de concordancia Kappa, tanto para la repetibilidad intra-evaluador como para la repetibilidad
inter-evaluador.
En todas las pruebas estadísticas se consideró un nivel de significación del 95%
(p<0,05).
Hubo sucesivas reuniones entre los investigadores, incluyendo una reunión inicial en la
que se detalló la metodología de la investigación, así como reuniones periódicas para resolver
las incidencias, y una última reunión para la discusión científica de los resultados.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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RESULTADOS
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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10.RESULTADOS 1. Características de la población a estudio.
1.1 Sexo
La muestra, compuesta por 83 pacientes, está formada por 50 hombres y 33 mujeres.
Por lo tanto, el 60,2% de la población estudiada son hombres y un 39,8% mujeres.
Sexo N (%)
Hombre 50 (60,2%)
Mujer 33 (39,8%)
Total 83 (100%)
Tabla 15.Frecuencia y porcentaje de hombres y mujeres de los pacientes incluidos en la muestra.
Gráfica 1. Distribución de los pacientes de la muestra según el sexo.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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1.2 Edad
Respecto a la edad, se observa que, aunque el rango de pacientes oscila de los 28
hasta los 88 años, la variabilidad que hay entre ellos es pequeña (coeficiente de variación:
19,2%).
Por otra parte, se estima que la edad de los pacientes se sitúa entre 65 y 71 años,
siendo la media de 68±13 años.
En el histograma se observa que la distribución presenta una clara asimetría negativa,
que la mayoría de los pacientes tienen entre 65 y 85 años, y que hay un caso con 28 años –que
no fue excluido- que puede ser considerado como atípico.
Edad (años)
Media 68,04
Desviación típica 13,03
Mínimo 28
Máximo 88
IC. para la media (al 95%) 65,2 – 70,9
Tabla 16. Edad de los pacientes incluidos en la muestra.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Gráfica 2. Distribución de los pacientes de la muestra según su edad.
1.3 Ojo con OVR
En nuestra investigación la oclusión afecta casi por igual a ambos ojos, siendo
ligeramente más afectado el ojo derecho (51,8%).
Ojo con OVR N (%)
Derecho 43 (51,8%)
Izquierdo 40 (48,2%)
Total 83 (100%)
Tabla 17. Ojo afecto en los pacientes incluidos en la muestra.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Gráfica 3. Distribución de los pacientes de la muestra según el ojo afecto.
1.4 Tipo de OVR
En la muestra estudiada la oclusión de rama venosa retiniana fue la más habitual,
afectando al 67,5% de los pacientes.
Tipo de OVR N (%)
OVCR 27 (32,5%)
ORVR 56 (67,5%)
Total 83 (100%)
Tabla 18. Frecuencia y porcentaje de OVCR y ORVR en los pacientes incluidos en la muestra.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
109
Gráfica 4. Distribución de los pacientes de la muestra según el tipo de OVR.
1.5 Tipo de OVR según AGF
De los 83 casos de OVR estudiados, se realizó AGF en 52 de ellos, siendo mayoría el
tipo isquémico (53,8%).
Tipo de OVR según AGF N (%)
Isquémica 28 (53,8%)
No isquémica 24 (46,2%)
Total 52 (100%)
Tabla 19. Tipo de OVR según AGF en los pacientes estudiados.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
110
Gráfica 5. Distribución de los pacientes estudiados en función del tipo de OVR según el resultado de la AGF.
1.6 Antecedente de HTA
La mayoría de los pacientes del estudio (56,7%) padecían hipertensión arterial.
HTA N (%)
No 29 (43,3%)
Sí 38 (56,7%)
Total 67 (100%)
Tabla 20. HTA en los pacientes incluidos en la muestra.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
111
Gráfica 6. Distribución de los pacientes estudiados según el padecimiento de HTA.
1.7 Antecedente de dislipemia
La mayoría de los pacientes del estudio (62,7%) no padecen dislipemia.
Dislipemia N (%)
No 42 (62,7%)
Sí 25 (37,3%)
Total 67 (100%)
Tabla 21. Dislipemia en los pacientes incluidos en el estudio.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
112
Gráfica 7. Distribución de los pacientes estudiados según el padecimiento de dislipemia.
1.8 Estudio descriptivo de los tratamientos previos a Ozurdex®
Recordamos que un criterio de exclusión del estudio es la aplicación de
fotocoagulación láser en retina, inyección de fármacos intravítreos o administración previa de
un implante intravítreo de dexametasona.
1.8.1 Tratamiento láser
A la mayoría de los pacientes (77,5%) no se le había realizado ningún tratamiento
previo mediante fotocoagulación con láser argón.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
113
Tratamiento previo con fotocoagulación
láser en retina N (%)
No 55 (77,5%)
Sí 16 (22,5%)
Total 71 (100%)
Tabla 22. Tratamiento previo con fotocoagulación láser en retina en los pacientes incluidos en el estudio.
Gráfica 8. Distribución de los pacientes de la muestra según el tratamiento
previo mediante fotocoagulación láser en retina.
1.8.2 Tratamiento intravítreo
La mayoría de los pacientes (74,6%) no habían recibido tratamiento intravítreo previo
al implante de dexametasona.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
114
Tratamiento previo intravítreo N (%)
No 53 (74,6%)
Sí 18 (25,4%)
Total 71 (100%)
Tabla 23. Tratamiento previo intravítreo en los pacientes incluidos en el estudio.
Gráfica 9. Distribución de los pacientes de la muestra en función del tratamiento intravítreo previo.
1.8.3 Tratamiento previo con el implante intravítreo de dexametasona
(Ozurdex®)
Se comprueba que la mayoría de los pacientes (79,5%) no habían recibido tratamiento
previo con Ozurdex®.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
115
Tratamiento Ozurdex N (%)
No 58 (79,5%)
Sí 15 (20,5%)
Total 73 (100%)
Tabla 24. Tratamiento previo con Ozurdex® en los pacientes incluidos en el estudio.
Gráfica 10. Distribución de los pacientes del estudio en función del tratamiento previo con Ozurdex®.
2 Características de la población a estudio según la cantidad de HRP pre-
tratamiento
A continuación, se exponen los resultados del análisis de las variables según la
cantidad de HRP pre-tratamiento.
La variable “Cantidad de HRP pre-tratamiento” es una variable cualitativa dicotómica:
“Ausentes/Pocos”, siendo la n = 43, y “Numerosos”, con n = 40.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
116
2.1 Edad
Variable Media (D.T.) Dif. Media Prueba t-Student
Ausentes/Pocos Numerosos (ET) T (g.l.) p-valor
Edad 66,5 (12,8) 69,7 (13,2) -3,21 (2,86) -1,12 (81) 0,264
Tabla 25. Edad de los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En ambos grupos nos encontramos ante un paciente de entre 65 y 70 años, con
variabilidad leve en la edad de los pacientes (coeficientes de variación por debajo del 20%).
Se comprueba que no hay diferencia significativa en la edad de los pacientes de ambos
grupos (p > 0,05).
Gráfica 11. Edad de los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
117
2.2 Sexo
Variable ni (%) Prueba Chi-cuadrado
Sexo Ausentes/Pocos Numerosos 2 p-valor
Mujer 16 (37,2) 17 (42,5) 0,242 0,623
Hombre 27 (62,8) 23 (57,5)
Tabla 26. Sexo de los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En ambos grupos son mayoría los hombres; con porcentajes superiores al 57%.
También se comprueba que no hay diferencia significativa respecto al sexo de los pacientes
de ambos grupos (p > 0,05).
Gráfica 12. Sexo de los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
118
2.3 Tipo de OVR
Variable ni (%) Prueba Chi-cuadrado
Tipo de OVR Ausentes/Pocos Numerosos 2 p-valor
OVCR 14 (32,6) 13 (32,5) 0,001 0,995
ORVR 29 (67,4) 27 (67,5)
Tabla 27. Tipo de OVR según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
El tipo de OVR es prácticamente idéntico en ambos grupos según la cantidad de HRP.
Así, la ORVR estuvo presente en el 67,5% de los pacientes, mientras que la OVCR lo fue en el
32,5% restante.
En la prueba de comparación de proporciones no se observan diferencias
estadísticamente significativas (p > 0,05).
Gráfica 13. Tipo de OVR en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
119
2.4 Tipo de OVR según AGF
Variable ni (%) Prueba Chi-cuadrado
Tipo de OVR
según AGF Ausentes/Pocos Numerosos 2 p-valor
Isquémica 13 (46,4) 15 (62,5) 1,343 0,246
No isquémica 15 (53,6) 9 (37,5)
Tabla 28. Tipo de OVR según AGF (isquémica o no isquémica) en función de la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Los perfiles del tipo de OVR según el resultado de la AGF difieren en ambos grupos. Así,
mientras que en el grupo de “Ausentes/Pocos” son mayoría las formas de OVR no isquémica
(53,6%), en el grupo de “Numerosos” predominan las formas isquémicas (62,5%). Sin embargo,
en la prueba de comparación de proporciones no se observan diferencias significativas (p >
0,05).
Gráfica 14. Tipo de OVR según el resultado de la AGF y la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
120
2.5 Padecimiento de HTA
Variable ni (%) Prueba Chi-cuadrado
HTA Ausentes/Pocos Numerosos 2 p-valor
No 16 (48,5) 13 (38,2) 0,717 0,397
Sí 17 (51,5) 21 (61,8)
Tabla 29.HTA en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Se observa que, en ambos grupos, son mayoría los pacientes con hipertensión arterial.
Aunque en el grupo de “Ausentes/Pocos” predomina ligeramente el padecimiento de HTA
(51,5%) y en el grupo de “Numerosos” es clara mayoría (61,8%), se comprobó que no hay
diferencias significativas en el porcentaje de pacientes afectos de HTA entre ambos grupos (p >
0,05).
Gráfica 15. HTA en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
121
2.6 Padecimiento de dislipemia
Variable ni (%) Prueba Chi-cuadrado
Dislipemia Ausentes/Pocos Numerosos 2 p-valor
No 17 (51,5) 25 (73,5) 3,470 0,063
Sí 16 (48,5) 9 (26,5)
Tabla 30. Dislipemia en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En ambos grupos son mayoría los pacientes que no padecen dislipemia. Así, en el
grupo de “Ausentes/Pocos” son ligera mayoría (51,5%), mientras que en el grupo de
“Numerosos” son clara mayoría (73,5%). No obstante, también se comprueba que no hay
diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes con dislipemia entre
ambos grupos (p > 0,05).
Gráfica 16. Presencia de dislipemia en los pacientes según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
122
3 Análisis de la agudeza visual antes y después del tratamiento
Variable Media (D.T.) Dif. Media Prueba t-Student
Pre Post (ET) T (g.l.) p-valor
MAVC decimal 0,32 (0,21) 0,41 (0,26) -0,09 (0,02) -3,72 (82) <0,001
Tabla 31. Media y desviación típica de la MAVC decimal. Comparación de las medidas pre-tratamiento con respecto al post-tratamiento (2 meses), realizada mediante la prueba de t-Student para muestras relacionadas.
Tras la aplicación intravítrea del implante de dexametasona hay un incremento en la
MAVC decimal de 0,09 puntos. Dado que dicha diferencia es estadísticamente significativa
(p<0,05), se puede afirmar que la terapia mejoró significativamente la MAVC.
Gráfica 17. Evolución de la MAVC decimal tras el tratamiento con Ozurdex®.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
123
4 Análisis de CRT antes y después del tratamiento
Variable Media (D.T.) Dif. Media Prueba t-Student
Pre Post (ET) T (g.l.) p-valor
CRT 498,4 (151,7) 310,4 (96,3) 188,0 (15,2) 12,34 (81) <0,001
Tabla 32. Media y desviación típica del CRT (µm). Comparación de las medidas pre-tratamiento con respecto al post-tratamiento (2 meses), realizada mediante la prueba t-Student para muestras relacionadas.
El CRT se redujo en 188 µm tras el implante respecto a los valores basales. Dado que
dicha diferencia es estadísticamente significativa (p<0,05), se puede afirmar que el tratamiento
con dexametasona intravítrea disminuyó significativamente el CRT.
Gráfica 18. Evolución del CRT tras el tratamiento (µm).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
124
5 Análisis de la presencia de IRF antes y después del tratamiento
Variable ni (% condición pre
tratamiento) Prueba de McNemar
Presencia de IRF Ausente
Post
Presente
Post 2 p-valor
Ausente Pre 5 (100,0) 0 (0,0) 46,021 <0,001
Presente Pre 48 (61,5) 30 (38,5)
Tabla 33. Evolución de la presencia de IRF tras el tratamiento.
Después de la aplicación del tratamiento, en 35 pacientes (42,2% del total) no hubo
cambio alguno respecto al IRF (se mantuvo, ausente o presente); ningún paciente pasó de
“Ausente” a “Presente”; y, por último, en 48 pacientes (57,8% del total, 61,5% de los casos
“IRF presente”) desapareció el IRF.
También se comprueba, al realizar la prueba correspondiente y obtener una
significación inferior a 0,05, que ha habido una resolución significativa de IRF tras la
intervención.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
125
Gráfica 19. Evolución de la presencia del IRF con el tratamiento.
6 Análisis de la presencia de SRF antes y después del tratamiento
Variable ni (% condición pre
tratamiento) Prueba de McNemar
Presencia de SRF Ausente
Post
Presente
Post 2 p-valor
Ausente Pre 46 (97,9) 1 (2,1) 19,360 <0,001
Presente Pre 24 (66,7) 12 (33,3)
Tabla 34. Evolución de la presencia de SRF con el tratamiento.
Tras el tratamiento, 58 pacientes (69,9% del total) no mostraron cambio alguno en la
presencia de SRF; un paciente (1,2% del total) desarrolló SRF; y, por último, en 24 pacientes
(28,9% del total, 66,7% de “SRF presente”) el SRF se resolvió.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
126
Al realizar la prueba correspondiente y obtener una significación inferior a 0,05, se
demuestra la eficacia de la terapia intravítrea con dexametasona en la resolución del SRF.
Gráfica 20. Evolución de la presencia de SRF con el tratamiento.
7. Análisis de la cantidad de HRP antes y después del tratamiento
Variable ni (% condición pre-
tratamiento) Prueba de McNemar
Cantidad de HRP Ausentes/Pocos
Post Numerosos
Post 2 p-valor
Ausentes/Pocos Pre 40 (93,0) 3 (7,0) 12,042 0,001
Numerosos Pre 21 (52,5) 19 (47,5)
Tabla 35. Evolución de la cantidad de HRP tras el tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
127
Después de la aplicación del implante intravítreo de dexametasona, en 21 casos (25,3%
del total, 52,5% de “Numerosos HRP” se redujo la cantidad de HRP, pasando de “Numerosos”
a “Ausentes/Pocos”. Sin embargo, en 59 casos (71,1% del total) no se modificó la cantidad de
HRP; y en tres pacientes (3,6% del total) aumentó la cantidad de HRP.
También se comprueba, al realizar la prueba correspondiente y obtener una
significación inferior a 0,05, que ha habido una disminución significativa en la cantidad de HRP
tras el implante.
Gráfica 21. Evolución de la cantidad de HRP con el tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
128
8 Análisis de la localización de HRP antes y después del tratamiento
Variable ni (%) Prueba de Homogeneidad
marginal
Localización de HRP Retina interna Post
Retina externa
Post
Retina interna y externa
Post
Z p-valor
Retina interna Pre
Retina externa Pre
Retina interna y
externa Pre
19 (57,6)
0 (0,0)
12 (29,3)
1 (3,0)
2 (40,0)
2 (4,9)
13 (39,4)
3 (60,0)
27 (65,9)
62,00 0,698
Tabla 36. Evolución de la localización de HRP con el tratamiento.
Se observa que, tras la terapia, ha habido 48 pacientes (60,8% del total) que no han
cambiado la localización de HRP (diagonal principal); por otra parte, ha habido 17 pacientes
(21,5%) que han pasado de “R. Interna” o “R. Externa” a otra de esas categorías (casillas por
encima de la diagonal principal) y, por último, ha habido 14 pacientes (17,7%) que han pasado
de “R. Interna y externa” a “R. Interna” o “R. Externa” (casillas por debajo de la diagonal
principal).
En la prueba correspondiente se obtiene una significación superior a 0,05; por lo que
se puede afirmar que la intervención no produce un cambio significativo en la localización de
los HRP de los pacientes.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
129
Gráfico 22. Evolución de la localización de HRP con el tratamiento.
9 Análisis de los defectos cuantitativos de capas retinianas externas –MLE, EZ,
IZ- antes y después del tratamiento
Variable Media (D.T.) Dif. Media Prueba t-Student
Pre Post (ET) T (g.l.) p-valor
Defecto MLE 1007,5 (1103,4) 675,7
(1179,2) 331,9
(100,5) 3,30 (82) 0,001
Tabla 37. Evolución cuantitativa del defecto MLE (µm) con el tratamiento.
Después de la intervención, hay una disminución en el defecto MLE de 331,9 µm. Dado
que dicha diferencia es estadísticamente significativa (p<0,05), se puede afirmar que el
implante reduce significativamente el defecto en la MLE, favoreciendo la restauración de su
integridad.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
130
Gráfica 23. Evolución cuantitativa del defecto MLE (µm) con el tratamiento.
Variable Media (D.T.) Dif. Media Prueba t-Student
Pre Post (ET) T (g.l.) p-valor
Defecto EZ 1210,7 (1046,1) 973,8
(1160,2) 236,9 (88,6)
2,68 (82) 0,009
Tabla 38. Evolución cuantitativa del defecto EZ (µm) con el tratamiento.
Se observa que, tras el implante, hay una disminución en el defecto EZ de 236,9 µm.
Dado que dicha diferencia es estadísticamente significativa (p < 0,05), se puede afirmar que la
intervención reduce significativamente el defecto EZ.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
131
Gráfica 24. Evolución cuantitativa del defecto EZ (µm) con el tratamiento.
Variable Media (D.T.) Dif. Media Prueba t-Student
Pre Post (ET) T (g.l.) p-valor
Defecto IZ 2047,2 (905,9)
1738,5 (1.013,8)
308,7 (104,4)
2,96 (82) 0,004
Tabla 39. Evolución cuantitativa del defecto IZ (µm) con el tratamiento.
Hay una disminución en el defecto de la línea IZ de 308,7 (µm). Ya que dicha diferencia
es estadísticamente significativa (p < 0,05), se puede afirmar que el implante de dexametasona
reduce significativamente el defecto de la línea IZ.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
132
Gráfica 25. Evolución cuantitativa del defecto IZ (µm) con el tratamiento.
10 Análisis del Tipo de defecto de capas retinianas externas –MLE, EZ, IZ-
antes y después del tratamiento
Variable ni (%) Prueba de Homogeneidad
marginal
Tipo de defecto MLE Completa Post
Interrumpida Post
Indetectable Post
Z p-valor
Completa Pre
Interrumpida Pre
Indetectable Pre
17 (85,0)
11 (52,4)
8 (19,0)
2 (10,0)
7 (33,3)
12 (28,6)
1 (5,0)
3 (14,3)
22 (52,4)
4,000 <0,001
(Filas: Pre; Columnas: Post)
Tabla 40. Evolución del Tipo de defecto MLE con el tratamiento.
Tras la aplicación del tratamiento, 46 pacientes (55,4% del total) no han visto
modificado el Tipo de defecto en la MLE (diagonal principal); y seis pacientes (7,2% del total)
han empeorado, ya que el tipo de defecto MLE ha pasado de “Completa” o “Interrumpida” a
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
133
“Interrumpida” o “Indetectable” (casillas por encima de la diagonal principal); y, por último, 31
pacientes (37,3% del total) han mejorado al pasar de “Indetectable” o “Interrumpida” a
“Completa” o “Interrumpida” (casillas por debajo de la diagonal principal).
En la prueba correspondiente se obtiene una significación inferior a 0,05; por lo que se
puede afirmar que la intervención produce una mejoría significativa en el Tipo de defecto MLE
de los pacientes.
Gráfica 26. Evolución del Tipo de defecto MLE con el tratamiento.
Variable ni (%) Prueba de Homogeneidad
marginal
Tipo de defecto EZ Completa
Post
Interrumpida
Post
Indetectable
Post
Z p-valor
Completa Pre
Interrumpida Pre
Indetectable Pre
3 (50,0)
4 (15,4)
4 (7,8)
3 (50,0)
19 (73,1)
15 (29,4)
0 (0,0)
3 (11,5)
32 (62,7)
3,280 0,001
Tabla 41. Evolución del Tipo de defecto EZ con el tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
134
Con el tratamiento, 54 pacientes (65,1% del total) no han cambiado el tipo de defecto
EZ (diagonal principal); 6 pacientes (7,2% del total) han pasado de “Completa” o
“Interrumpida” a “Interrumpida” o “Indetectable” (casillas por encima de la diagonal principal)
y, por último, ha habido 23 pacientes (27,7% del total) que han pasado de “Indetectable” o
“Interrumpida” a “Completa” o “Interrumpida” (casillas por debajo de la diagonal principal).
En la prueba correspondiente se obtiene una significación inferior a 0,05; por lo que se
puede afirmar que la intervención produce un cambio significativo en el Tipo de defecto EZ de
los pacientes.
Gráfica 27. Evolución del Tipo de defecto EZ con el tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
135
Variable ni (%) Prueba de Homogeneidad
marginal
Tipo de defecto IZ Completa
Post
Interrumpida
Post
Indetectable
Post
Z p-valor
Completa Pre
Interrumpida Pre
Indetectable Pre
0 (0,0)
0 (0,0)
4 (5,0)
0 (0,0)
2 (66,7)
4 (5,0)
0 (0,0)
1 (33,3)
72 (90,0)
1,342 0,180
Tabla 42. Evolución del Tipo de defecto IZ con el tratamiento.
En 74 pacientes (89,2% del total) no cambió el tipo de defecto IZ (diagonal principal);
uno (1,2% del total) pasó de “Interrumpida” a “Indetectable” (casillas por encima de la
diagonal principal); y, por último, ocho pacientes (9,6% del total) evolucionaron de
“Indetectable” a “Completa” o “Interrumpida” (casillas por debajo de la diagonal principal).
En la prueba correspondiente se obtiene una significación superior a 0,05; por lo que
podemos afirmar que el implante de Ozurdex no produce un cambio significativo en el Tipo de
defecto IZ de los pacientes.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
136
Gráfica 28. Evolución del Tipo de defecto IZ con el tratamiento.
11 Correlación entre la cantidad basal de HRP y la agudeza visual
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
MAVC decimal Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre 0,38 (0,22) 0,25 (0,17) 0,32 (0,21) 0,004
Post 0,49 (0,26) 0,31 (0,23) 0,41 (0,26) 0,002
Sig2 <0,001 0,105 <0,001
1 Prueba t m. independientes. 2 Prueba t m. relacionadas
Tabla 43. Evolución de la MAVC decimal según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En el grupo “Ausentes/Pocos” ha habido un incremento de 0,11 (un 28,9% del valor
basal) entre la MAVC pre y el MAVC post; mientras que, en “Numerosos”, el incremento ha
sido de 0,06 (un 24,0% del basal), y en el grupo global ha sido de 0,09 (un 28,1% del basal).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
137
Gráfico 29. Evolución de la MAVC decimal según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En el gráfico se observa:
1) En el grupo “Ausentes/Pocos” las respectivas medias de la MAVC son mayores que
las del grupo “Numerosos”
2) En ambos grupos ha habido un incremento entre el pre y el post-tratamiento.
3) La evolución en el tiempo en los dos grupos es más acusada en el grupo “Ausentes
/Pocos”.
Al realizar las pruebas de comparaciones de medias pre-post, se observa que hay
diferencias significativas tanto en el grupo “Ausentes/Pocos” como en el global de los grupos;
mientras que en el grupo “Numerosos” no hay diferencias significativas.
También se constata, en la comparación de los dos grupos en cada medida, que hay
diferencias significativas en ambos casos.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
138
12 Correlación entre la cantidad basal de HRP y CRT
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
CRT Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre 478,7 (155,8) 519,6 (146,2) 498,4 (151,7) 0,228
Post 309,0 (80,5) 312,0 (112,0) 310,4 (96,3) 0,973
Sig2 <0,001 <0,001 <0,001
1 Prueba t m. independientes. 2 Prueba t m. relacionadas
Tabla 44. Evolución del CRT (µm) según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En el grupo “Ausentes/Pocos” hubo una reducción de 169,8 µm (un 35,5% del valor
basal) entre el CRT pre y el CRT post; mientras que, en el grupo “Numerosos”, el descenso fue
de 207,6 µm (un 39,9% del basal), siendo en el global de 188 µm (un 37,7% del basal).
Gráfica 30. Evolución del CRT (µm) según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
139
En el gráfico se observa:
1) En el grupo de HRP “Ausentes/Pocos” las respectivas medias del CRT son menores a
las del grupo “Numerosos”
2) En ambos grupos ha habido una reducción del CRT entre los estadios pre y post-
tratamiento.
3) La evolución en el tiempo es similar en ambos grupos.
Al realizar las pruebas de comparaciones de medias CRT pre-post, se observa que hay
diferencias significativas en los tres casos de HRP: “Ausentes/Pocos”, “Numerosos” y en el
global de los grupos.
En la comparación de ambos grupos para cada medida, se comprueba, que no hay
diferencias significativas en ambos casos.
13 Correlación entre la cantidad basal de HRP y la presencia de IRF
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
IRF Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre Ausente 2 (4,7%) 3 (7,5%) 5 (6,0%) 0,668
Presente 41 (95,3%) 37 (92,5%) 78 (94,0%)
Post Ausente 27 (62,8%) 26 (65,0%) 53 (63,9%) 0,834
Presente 16 (37,2%) 14 (35,0%) 30 (36,1%)
Mejora No 18 (41,9%) 17 (42,5%) 35 (42,2%) 0,953
Sí 25 (58,1%) 23 (57,5%) 48 (57,8%)
Sig2 <0,001 <0,001 <0,001 1 Prueba Chi-cuadrado. 2 Prueba de McNemar
Tabla 45. Evolución de la presencia de IRF según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Si se analizan los resultados de ambos grupos de HRP, son muy semejantes los
“Ausencia IRF Pre” de los dos grupos, “Ausencia IRF Post” de los dos grupos y los porcentajes
de mejora. De ahí que las tres significaciones obtenidas en las pruebas Chi-cuadrado lleven a
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
140
concluir que no hay diferencias significativas entre los dos grupos de cantidad de HRP pre-
tratamiento en los dos momentos y en la mejora.
Analizando la evolución en cada grupo y en el total, se aprecia que en los tres casos ha
habido una evidente mejoría. Así, en el grupo de “Ausentes/Pocos” mejoraron 25 casos
(58,1%), mientras que en el grupo “Numerosos” lo hicieron 23 (el 57,5%). En total, han
mejorado 48 casos (57,8%). En los tres grupos se han obtenido diferencias significativas; por lo
que se puede afirmar que la mejora del IRF ha sido estadísticamente significativa.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
141
Gráfica 31 (Conjunto IRF pre-Ozurdex, IRF post-Ozurdex y Mejora IRF). Evolución de IRF según la cantidad de HRP
pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
142
14 Correlación entre la cantidad basal de HRP y la presencia de SRF
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
SRF Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre Ausente 23 (53,5%) 24 (60,0%) 47 (56,6%) 0,659
Presente 20 (46,5%) 16 (40,0%) 36 (43,4%)
Post Ausente 39 (90,7%) 31 (77,5%) 70 (84,3%) 0,134
Presente 4 (9,3%) 9 (22,5%) 13 (15,7%)
Mejora No 27 (62,8%) 32 (80,0%) 58 (71,1%) 0,096
Sí 16 (37,2%) 8 (20,0%) 24 (28,9%)
Sig2 <0,001 0,039 <0,001 1 Prueba Chi-cuadrado. 2 Prueba de McNemar
Tabla 46. Evolución de la SRF según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Son semejantes los grupos con “Ausencia SRF Pre” de los dos grupos (hay una
diferencia de un 6,5%), hay ligera diferencia en los grupos con “Ausencia SRF Post” (diferencia
del 13,2%) y también una ligera diferencia en los porcentajes de mejora (favorable al grupo
“Ausentes/Pocos” en un 17,2%).
Al observar la significación obtenida en las pruebas Chi-cuadrado, se comprueba que
en ninguno de los tres casos hay diferencias significativas entre ambos grupos de cantidad de
HRP pre-tratamiento.
Si se analiza la evolución en cada grupo y en el total, en los tres casos ha habido una
evidente mejora: en el grupo de “Ausentes/Pocos” han mejorado 16 casos (el 37,2%) y en el
grupo “Numerosos” han mejorado 8 casos (el 20,0%); en total han mejorado 24 casos (un
28,9%). En los tres grupos se han obtenido diferencias significativas; por lo que se puede
afirmar que la mejora del SRF ha sido estadísticamente significativa.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
143
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
144
Gráfica 32 (Conjunto SRF pre-Ozurdex, SRF post-Ozurdex y Mejora SRF). Evolución de la presencia de SRF según la
cantidad de HRP pre-tratamiento.
15 Correlación entre la cantidad basal de HRP y el defecto cuantitativo de
capas retinianas externas –MLE, EZ, IZ-
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
Defecto
MLE Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre 742,2 (867,6) 1292,8 (1260,1) 1007,5 (1103,4) 0,024
Post 379,0 (930,7) 994,6 (1337,7) 675,7 (1179,2) 0,018
Sig2 0,009 0,059 0,001
1 Prueba t m. independientes. 2 Prueba t m. relacionadas
Tabla 47. Evolución de la integridad de la MLE (µm) según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
145
En el grupo “Ausentes/Pocos” se aprecia una reducción de 363,2 micras (un 48,9% del
valor basal) entre la MLE pre y la MLE post; mientras que en el grupo “Numerosos”, el
descenso ha sido de 298,2 micras (un 23,1% del basal), siendo en el global el descenso de
331,8 (un 32,9% del basal).
Gráfica 33. Evolución de la MLE (µm) según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En el gráfico se observa:
1) En el grupo “Ausentes/Pocos” las respectivas medias de la MLE son menores a las
del grupo “Numerosos”
2) En ambos grupos ha habido un descenso entre los valores pre y post-tratamiento.
3) La evolución en el tiempo en los dos grupos es más acusada en el grupo
“Ausentes/Pocos”.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
146
Al realizar las pruebas de comparaciones de medias de la MLE pre-post, se observa que
hay diferencias significativas tanto en el grupo “Ausentes/Pocos” como en el global de los
grupos; mientras que en el grupo “Numerosos” no hay diferencias significativas.
También se constata, en la comparación de los dos grupos en cada medida, que hay
diferencias significativas en ambos casos.
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
Defecto EZ Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre 943,2 (891,7) 1498,3 (1131,8) 1210,7 (1046,1) 0,015
Post 650,8 (905,3) 1321,0 (1307,3) 973,8 (1160,2) 0,009
Sig2 0,012 0,216 0,009
1 Prueba t m. independientes. 2 Prueba t m. relacionadas
Tabla 48. Evolución del EZ (µm) según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En el grupo “Ausentes/Pocos” la EZ sufrió una reducción de 292,4 micras (un 31,0% del
valor basal) entre los valores basales y postinyección; en “Numerosos”, el descenso ha sido de
177,3 micras (un 11,8% del basal), siendo en el global de 236,9 (un 19,6% del basal).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
147
Gráfica 34. Evolución de EZ (µm) según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En el gráfico se observa:
1) En “Ausentes/Pocos” las respectivas medias son menores a las de “Numerosos”.
2) En ambos grupos ha habido un decremento entre el pre y el post-tratamiento.
3) La evolución en el tiempo en los dos grupos es similar, aunque más acusado en
“Ausentes/Pocos”.
Al realizar las pruebas de comparaciones de medias pre-post, se observa que hay
diferencias significativas tanto en el grupo “Ausentes/Pocos” como en el global de los grupos;
mientras que en el grupo “Numerosos” no hay diferencias significativas.
También se aprecia, al comparar ambos grupos para cada medida, que hay diferencias
significativas en ambos casos.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
148
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
Defecto IZ Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre 1784,7 (795,3) 2329,4 (941,6) 2047,2 (905,9) 0,005
Post 1491,7 (827,7) 2003,8 (1133,1) 1738,5 (1013,8) 0,022
Sig2 0,036 0,051 0,004
1 Prueba t m. independientes. 2 Prueba t m. relacionadas
Tabla 49. Evolución del IZ (µm) según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
En el grupo “Ausentes/Pocos” la integridad de la línea IZ muestra una disminución de
293 micras (un 16,4% del valor basal) entre los valores basales y aquellos tras el implante de
dexametasona; en el grupo “Numerosos”, la reducción fue de 325,6 micras (un 14% del basal),
y en el global el decremento ha sido de 308,7 micras (un 15,1% del basal).
Gráfica 35. Evolución del IZ (µm) según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
149
En el gráfico se observa:
1) En el grupo “Ausentes/Pocos HRP” las respectivas medias son significativamente
menores a las del grupo “Numerosos HRP”.
2) En ambos grupos ha habido una reducción respecto a los valores basales.
3) La evolución en el tiempo en el grupo “Ausentes/Pocos HRP” es más acusada que en
el grupo “Numerosos HRP”.
Al realizar las pruebas de comparaciones de medias pre-post, se observa que hay
diferencias significativas tanto en el grupo “Ausentes/Pocos” como en el global de los grupos;
mientras que en el grupo “Numerosos” no hay diferencias significativas.
También se comprueba, en la comparación de los dos grupos en cada medida, que hay
diferencias significativas en ambos casos.
16 Correlación entre la cantidad basal de HRP y el defecto cualitativo de capas
retinianas externas –MLE, EZ, IZ-
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
MLE Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre Completa 15 (34,9%) 5 (12,5%) 20 (24,1%)
0,668 Interrumpida 7 (16,3%) 14 (35,0%) 21 (25,3%)
Indetectable 21 (48,8%) 21 (52,5%) 42 (50,6%)
Post Completa 22 (51,2%) 14 (35,0%) 36 (43,4%)
0,102 Interrumpida 12 (27,9%) 9 (22,5%) 21 (25,3%)
Indetectable 9 (20,9%) 17 (42,5%) 26 (31,3%)
Cambio Empeora 2 (4,7%) 4 (10,0%) 6 (7,2%)
0,626 Sin cambio 24 (55,8%) 22 (55,0%) 46 (55,4%)
Mejoría 17 (39,5%) 14 (35,0%) 31 (37,3%)
Sig2 0,001 0,024 <0,001 1 Prueba Chi-cuadrado. 2 Prueba de homogeneidad marginal
Tabla 50. Evolución del Tipo de defecto en la MLE según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Si se observan los resultados de los dos grupos de HRP: en el momento inicial son
semejantes y mayoritarios los “Indetectable” de los dos grupos; en el momento final hay una
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
150
ligera diferencia en los porcentajes (al ser mayoritario el “Completa” en un grupo y el
“Indetectable” en el otro) y, por último, que son muy semejantes los porcentajes de cambio.
De ahí que las tres significaciones estadísticas obtenidas en las pruebas Chi-cuadrado
lleven a concluir que no hay diferencias significativas entre los dos grupos de Cantidad de HRP
pre-tratamiento en los dos momentos y en el cambio.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
151
Gráfico 36. (Conjunto MLE pre-Ozurdex, MLE post-Ozudex y cambio MLE). Evolución del Tipo de defecto en la MLE según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
152
Si se analiza la evolución en cada grupo y en el total, en los tres casos ha habido una
evidente mejora: en el grupo de “Ausentes/Pocos HRP” han mejorado 17 casos (el 39,5%) y en
el grupo “Numerosos” lo han hecho 14 casos (el 35,0%); en total han sido 31 casos los que han
mejorado (un 37,3%).
En los tres grupos se han obtenido diferencias significativas; por lo que se puede
afirmar que la mejora del MLE ha sido estadísticamente significativa.
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
EZ Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre Completa 4 (9,3%) 2 (5,0%) 6 (7,2%)
0,693 Interrumpida 14 (32,6%) 12 (30,0%) 26 (31,3%)
Indetectable 25 (58,1%) 26 (65,0%) 51 (61,4%)
Post Completa 7 (16,3%) 4 (10,0%) 11 (13,3%)
0,179 Interrumpida 22 (51,2%) 15 (37,5%) 37 (44,6%)
Indetectable 14 (32,6%) 21 (52,5%) 35 (42,2%)
Cambio Empeoram. 4 (9,3%) 2 (5,0%) 6 (7,2%)
0,186 Sin cambio 24 (55,8%) 30 (75,0%) 54 (65,1%)
Mejoría 15 (34,9%) 8 (20,0%) 23 (27,7%)
Sig2 0,008 0,052 0,001 1 Prueba Chi-cuadrado. 2 Prueba de homogeneidad marginal
Tabla 51. Evolución del Tipo de defecto en la EZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Observando los dos grupos de HRP se comprueba: en el momento incial son
semejantes y mayoritarios los “Indetectable” de los dos grupos (hay una diferencia de un
1,8%); que en el momento final hay una ligera diferencia en los porcentajes (al ser mayoritario
el “Completa” en un grupo y el “Indetectable” en el otro) y, por último, que son muy
semejantes los porcentajes de cambio.
Según las pruebas Chi-cuadrado, en ninguno de los tres casos hay diferencias
significativas entre los dos grupos de Cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
153
Si se analiza la evolución en cada grupo y en el total, en los tres casos ha habido una
evidente mejora: en el grupo de “Ausentes/Pocos” han mejorado 15 casos (el 34,9%) y en el
grupo “Numerosos” han mejorado 8 casos (el 20,0%); en total han mejorado 23 casos (un
27,7%).
Sólo en el grupo “Ausentes/Pocos” y en el global se han obtenido diferencias
significativas; por lo que se puede afirmar que la mejora del defecto EZ en esos casos ha sido
estadísticamente significativa; no siéndolo en el grupo “Numerosos”.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
154
Gráfica 37. (Conjunto EZ pre-Ozurdex, EZ post-Ozudex y cambio EZ). Evolución del Tipo de defecto en la EZ según la
cantidad de HRP pre-tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
155
Variable Cantidad de HRP (pre-Ozurdex)
IZ Ausentes/Pocos Numerosos Total Sig1
Pre Completa 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
1,000 Interrumpida 2 (4,7%) 1 (2,5%) 3 (3,6%)
Indetectable 41 (95,3%) 39 (97,5%) 80 (96,4%)
Post Completa 2 (4,7%) 2 (5,0%) 4 (4,8%)
0,751 Interrumpida 4 (9,3%) 2 (5,0%) 6 (7,2%)
Indetectable 37 (86,0%) 36 (90,0%) 73 (88,0%)
Cambio Empeoram. 1 (2,3%) 0 (0,0%) 1 (1,2%)
0,498 Sin cambio 37 (86,0%) 37 (92,5%) 74 (89,2%)
Mejoría 5 (11,6%) 3 (7,5%) 8 (9,6%)
Sig2 0,311 0,317 0,180 1 Prueba Chi-cuadrado. 2 Prueba de homogeneidad marginal
Tabla 52. Evolución del Tipo de defecto en la IZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
Son semejantes y muy mayoritarios los “Indetectable” iniciales de los dos grupos según
HRP pre-tratamiento (hay una diferencia de un 2,2%); son muy semejantes los porcentajes
finales (en los que sigue destacando los “Indetectable”) y, por último, son muy semejantes los
porcentajes de Cambio.
De acuerdo con las pruebas Chi-cuadrado, en ninguno de los tres casos hay diferencias
significativas entre los dos grupos de Cantidad de HRP-pre.
Al analizar la evolución en cada grupo y en el total, se observa que, en los tres casos la
mejora ha sido muy escasa: en el grupo de “Ausentes/Pocos” solo han mejorado 5 casos (el
11,6%) y en el grupo “Numerosos” han mejorado 3 casos (el 7,5%); en total han mejorado 8
casos (un 9,6%).
En las respectivas pruebas no se han obtenido diferencias significativas; por lo que se
puede afirmar que la mejora del defecto IZ en los grupos y el global no ha sido
estadísticamente significativa.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
156
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
157
Gráfica 38 (Conjunto IZ pre-Ozurdex, IZ post-
Ozurdex, cambio IZ). Evolución del Tipo de defecto en la IZ según la cantidad de HRP pre-tratamiento.
17 Correlación entre las características basales y la agudeza visual basal
A continuación, se analiza la asociación entre los factores pre-Ozurdex® y la MAVC
decimal pre-Ozurdex®. En el caso de factores cuantitativos se empleará el coeficiente de
correlación lineal de Pearson acompañado de gráficos de dispersión, mientras que en el caso
de factores cualitativos se realizarán pruebas de comparaciones de medias y se acompañarán
de gráficos de barras de error.
17.1 Cuantitativas
Se analiza la asociación entre la MAVC basal y las características basales: CRT, Defecto
cuantitativo MLE, Defecto cuantitativo EZ y Defecto cuantitativo IZ.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
158
MAVC decimal pre-Ozurdex
Variable n Coeficiente1 Sig.
CRT pre-Ozurdex 81 -0,355 0,001
Defecto MLE pre-Ozurdex 83 -0,496 <0,001
Defecto EZ pre-Ozurdex 83 -0,538 <0,001
Defecto IZ pre-Ozurdex 83 -0,324 0,003 1 Coeficiente de correlación de Pearson
Tabla 53. Asociación de la MAVC pre-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cuantitativos.
La correlación que presentan las cuatro características anatómicas con la MAVC es
inversa en todos los casos (al aumentar los valores de una variable, disminuyen los de la otra
variable) y que puede ser considerada como de intensidad media (oscilan entre 0,324 del
Defecto IZ y 0,538 del Defecto EZ).
Por otra parte, todas las correlaciones son estadísticamente significativas.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
159
Gráfica 39 (Conjunto). Asociación de la MAVC pre-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cuantitativos.
17.2 Cualitativas
Se analiza la asociación entre la MAVC basal y las características estructurales
basales: Tipo de defecto MLE, Tipo de defecto EZ, Tipo de defecto IZ, Cantidad de HRP,
Localización de HRP, Presencia de IRF y Presencia de SRF.
Variable MAVC decimal pre-Ozurdex
Tipo de defecto MLE pre-Ozurdex
Media (Desv.tip.) [IC Media] Sig1
Completa 0,45 (0,21) [0,35;0,55]
<0,0011 Interrumpida 0,36 (0,22) [0,26;0,46]
Indetectable 0,24 (0,16) [0,19;0,29]
Tipo de defecto EZ pre-Ozurdex
Completa 0,52 (0,17) [0,34;0,70]
<0,0011 Interrumpida 0,44 (0,22) [0,35;0,53]
Indetectable 0,23 (0,15) [0,19;0,28]
Tipo de defecto IZ pre-Ozurdex
Interrumpida 0,37 (0,06) [0,22;0,51] 0,6892
Indetectable 0,32 (0,21) [0,27;0,36]
Cantidad de HRP pre-Ozurdex
Ausentes/Pocos 0,38 (0,22) [0,31;0,45] 0,0042
Numerosos 0,25 (0,17) [0,20;0,31]
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
160
Variable MAVC decimal pre-Ozurdex
Localización de HRP pre-Ozurdex
Retina interna 0,35 (0,23) [0,27;0,43]
0,5451 Retina externa 0,30 (0,20) [0,05;0,55]
Retina interna y externa 0,30 (0,20) [0,23;0,36]
Presencia de IRF pre-Ozurdex
Ausente 0,54 (0,34) [0,11;0,97] 0,2022
Presente 0,31 (0,19) [0,26;0,35]
Presencia de SRF pre-Ozurdex
Ausente 0,33 (0,23) [0,27;0,40] 0,4862
Presente 0,30 (0,21) [0,24;0,36] 1 ANOVA 1 factor. 2 Prueba t m. independientes
Tabla 54. Asociación de la MAVC pre-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cualitativos.
Atendiendo a las significaciones obtenidas, existe una asociación entre la MAVC basal y
tres de las características anatómicas cualitativas basales: Tipo de defecto MLE, Tipo de
defecto EZ, y Cantidad de HRP.
En el primero de los factores (Tipo de defecto MLE) se constata que el grupo
“Indetectable” presenta una MAVC significativamente menor a la del grupo “Completa”.
Respecto al segundo de los factores (Tipo de defecto EZ), se observa que el grupo
“Indetectable” presenta una MAVC significativamente menor a la de los grupos “Interrumpida”
y “Completa”. Y, por último, en relación al tercero de los factores (Cantidad HRP) los pacientes
del grupo “Ausentes/Pocos” presentan una MAVC significativamente mayor a la de los del
grupo “Numerosos”.
Los restantes factores no muestran una asociación significativa con la MAVC basal.
A continuación, se presentan los respectivos gráficos de barras de error, en los que se
puede comprobar lo obtenido en el análisis numérico.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
162
Gráfica 40 (Conjunto). Asociación de la MAVC pre-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cualitativos.
18 Correlación entre las características basales y la agudeza visual final
A continuación, se analiza la asociación entre los factores pre-Ozurdex® y la MAVC
decimal post-Ozurdex®. En el caso de factores cuantitativos se empleará el coeficiente de
correlación lineal de Pearson acompañado de gráficos de dispersión, mientras que en el caso
de factores cualitativos se realizarán pruebas de comparaciones de medias y se acompañarán
de gráficos de barras de error.
18.1 Cuantitativas
Se analiza la asociación entre la MAVC final y las características estructurales basales:
CRT, Defecto cuantitativo MLE, Defecto cuantitativo EZ y Defecto cuantitativo IZ. Además, se
estudia la asociación con la Edad y la MAVC basal.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
163
MAVC decimal post-Ozurdex
Variable n Coeficiente1 Sig.
MAVC decimal pre-Ozurdex 83 0,616 <0,001
Edad 82 -0,569 <0,001
CRT pre-Ozurdex 81 -0,303 0,006
Defecto MLE pre-Ozurdex 83 -0,546 <0,001
Defecto EZ pre-Ozurdex 83 -0,475 <0,001
Defecto IZ pre-Ozurdex 83 -0,239 0,030 1 Coeficiente de correlación de Pearson
Tabla 55. Asociación de la MAVC post-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cuantitativos.
La correlación que presentan cinco factores con la MAVC post-Ozurdex® es inversa (al
aumentar los valores de una variable, disminuyen los de la otra variable) y puede ser
considerada de intensidad media (oscilan entre 0,239 del Defecto IZ y 0,569 de la Edad). La
correlación de un único factor con la MAVC post-Ozurdex® es directa, MAVC pre-Ozurdex® (al
aumentar los valores de una variable, aumentan los de la otra), y de intensidad media-alta.
Por otra parte, todas las correlaciones son estadísticamente significativas.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
164
Gráfica 41 (Conjunto). Asociación de la MAVC post-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cuantitativos.
18.2 Cualitativas
Se analiza la asociación entre la MAVC final y las características estructurales basales:
Tipo de defecto MLE, Tipo de defecto EZ, Tipo de defecto IZ, Cantidad de HRP, Localización de
HRP, Presencia de IRF y Presencia de SRF. Además, se estudia la asociación con el Tipo de OVR
y Tipo de OVR según AGF.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
165
Variable MAVC decimal post-Ozurdex
Tipo de defecto MLE pre-Ozurdex
Media (Desv.tip.) [IC Media] Sig1
Completa 0,54 (0,25) [0,42;0,66]
<0,0011 Interrumpida 0,50 (0,26) [0,38;0,62]
Indetectable 0,29 (0,22) [0,23;0,36]
Tipo de defecto EZ pre-Ozurdex
Completa 0,52 (0,29) [0,21;0,82]
0,0141 Interrumpida 0,51 (0,24) [0,41;0,60]
Indetectable 0,34 (0,25) [0,27;0,41]
Tipo de defecto IZ pre-Ozurdex
Interrumpida 0,48 (0,28) [-0,22;1,19] 0,5992
Indetectable 0,40 (0,26) [0,34;0,46]
Cantidad de HRP pre-Ozurdex
Ausentes/Pocos 0,49 (0,26) [0,41;0,57] 0,0022
Numerosos 0,31 (0,23) [0,24;0,39]
Localización de HRP pre-Ozurdex
Retina interna 0,43 (0,27) [0,34;0,52]
0,6891 Retina externa 0,36 (0,23) [0,07;0,65]
Retina interna y externa 0,38 (0,26) [0,30;0,46]
Presencia de IRF pre-Ozurdex
Ausente 0,54 (0,27) [0,21;0,87] 0,2212
Presente 0,40 (0,26) [0,34;0,45]
Presencia de SRF pre-Ozurdex
Ausente 0,43 (0,27) [0,35;0,51] 0,3872
Presente 0,38 (0,24) [0,30;0,46]
Tipo OVR
OVCR 0,40 (0,28) [0,30;0,50] 0,8262
ORVR 0,41 (0,25) [0,34;0,48]
Tipo OVR según AGF
Isquémica 0,35 (0,23) [0,27;0,43] 0,0312
No isquémica 0,51 (0,28) [0,39;0,63] 1 ANOVA 1 factor. 2 Prueba t m. independientes
Tabla 56. Asociación de la MAVC post-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cualitativos.
Atendiendo a las significaciones estadísticas obtenidas, hay una relación entre la MAVC
post y cuatro de las características cualitativas basales: Tipo de defecto MLE, Tipo de defecto
EZ, Cantidad de HRP y Tipo OVR según AGF.
En el primero de los factores (Tipo de defecto MLE) se comprueba que en el grupo
“Indetectable” presenta una MAVC significativamente menor a la de los otros dos grupos; en
el segundo de los factores (Tipo de defecto EZ) se adiverte que en el grupo “Indetectable” se
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
166
presenta una MAVC significativamente menor a la de los grupos “Interrumpida” y “Completa”;
en el tercer factor (Cantidad de HRP) se comprueba que en el grupo “Ausentes/Pocos” se
presenta una MAVC significativamente mayor a la del grupo “Numerosos”; por último, se
comprueba que el grupo “No isquémica” presenta una MAVC post-Ozurdex®
significativamente mayor que la del grupo “Isquémica”.
Los restantes factores no presentan una asociación significativa con la MAVC post-
Ozurdex®.
A continuación, se muestran los respectivos gráficos de barras de error, en los que se
puede comprobar lo obtenido en el análisis numérico.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
167
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
168
Gráfica 42 (Conjunto). Asociación de la MAVC post-Ozurdex® con factores pre-Ozurdex® cualitativos.
Para evaluar el papel predictivo de una serie de factores sobre determinadas variables, se
ha empleado la técnica de la regresión lineal múltiple.
Previo al análisis de regresión, se procedió a crear las correspondientes variables
“dummy” para introducir las variables cualitativas con más de dos categorías. En todas ellas se
tomó como grupo de referencia el de “Indetectable”.
A continuación, se presenta un primer modelo de regresión lineal múltiple en el que se
introdujeron todos los factores valorables en la visita pre-Ozurdex®: Edad, MAVC, CRT, Defecto
cuantitativo de MLE, Defecto cuantitativo de EZ, Defecto cuantitativo de IZ, Tipo de defecto de
MLE, Tipo de defecto de EZ, Tipo de defecto IZ, Cantidad de HRP, Localización de HRP, Tipo de
OVR, Tipo de OVR según AGF, Presencia de IRF y Presencia de SRF.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
169
Variable Categoría/Incremento Coeficiente (IC 95%)1 Sig.
Edad Incremento de un año -0,010 (-0,014; -0,005) <0,001*
MAVC pre-Ozurdex Incremento 0,1 decimal 0,565 (0,245; 0,885) 0,001*
CRT pre-Ozurdex Incremento 100 µm 0,000002 (-0,000003; 0,000007) 0,353
Defecto MLE pre-Ozurdex Incremento 100µm -0,000001 (-0,000002; -0,000001) 0,041*
Defecto EZ pre-Ozurdex Incremento 100µm 0,000000 (-0,000001; 0,000001) 0,959
Defecto IZ pre-Ozurdex Incremento 100µm 0,0000002 (-0,0000005; 0,0000009) 0,614
Tipo de Def. MLE pre-Ozurd. Interrump. vs Indetect. -0,069 (-0,331; 0,194) 0,598
Completa vs Indetect. -0,133 (-0,452; 0,187) 0,403
Tipo de Def. EZ pre-Ozurd. Interrump. vs Indetect. -0,118 (-0,350; 0,115) 0,310
Completa vs Indetect. 0,074 (-0,280; 0,429) 0,671
Tipo de Def. IZ pre-Ozurd. Interrump. vs Indetect -0,041 (-0,286; 0,205) 0,737
Cantidad HRP pre-Ozurdex Ausentes/Pocos vs Numerosos -0,037 (-0,168; 0,095) 0,572
Localización HRP pre-Ozurd. Retina ext.vs Ret. Int/ext. -0,229 (-0,482; 0,025) 0,075
Retina int. vs Ret. Int/ext. -0,029 (-0,137; 0,080) 0,590
Tipo OVR OVCR vs ORVR -0,094 (-0,228; 0,041) 0,165
Tipo OVR según AGF Isquémica vs No isquémica 0,065 (-0,047; 0,177) 0,245
Presencia IRF pre-Ozurdex Ausente vs Presente -0,276 (-0,517; -0,035) 0,026*
Presencia SRF pre-Ozurdex Ausente vs Presente -0,037 (-0,150; 0,076) 0,509
Tabla 57. Modelo de regresión lineal múltiple para la MAVC decimal post-Ozurdex®.
El modelo obtenido presenta un coeficiente de determinación ajustado de 0,685; es
decir, el modelo permite explicar el 68,5% de la variabilidad del MAVC post-Ozurdex®.
Son cuatro los factores que tienen una relación significativa con la MAVC post-Ozurdex®,
Edad, MAVC pre-Ozurdex®, Defecto cuantitativo MLE pre-Ozurdex® y Presencia IRF pre-
Ozurdex®.
También se presenta un segundo modelo para predecir la MAVC decimal post-
Ozurdex®, a partir de las variables pre-Ozurdex® con significación estadística en los análisis
bivariantes: Edad, MAVC decimal, CRT, Defecto cuantitativo de MLE, Defecto cuantitativo de
EZ, Defecto cuantitativo IZ, Tipo de defecto MLE, Tipo de defecto EZ, Cantidad HRP y Tipo de
OVR según AGF.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
170
Variable Categoría/Incremento Coeficiente (IC 95%)1 Sig.
Edad Incremento de un año -0,009 (-0,013; -0,004) <0,001*
MAVC pre-Ozurdex® Incremento 0,1 decimal 0,676 (0,365; 0,986) <0,001*
CRT pre-Ozurdex® Incremento 100 µm -0,00000004 (-0,000004; 0,000004) 0,984
Defecto MLE pre-Ozurdex® Incremento 100µm -0,0000005 (-0,000002; 0,0000006) 0,370
Defecto EZ pre-Ozurdex® Incremento 100µm -0,0000001 (-0,000001; 0,0000009) 0,792
Defecto IZ pre-Ozurdex® Incremento 100µm 0,0000004 (-0,0000003; 0,000001) 0,262
Tipo de Def. MLE pre-Ozurdex Interrump. vs Indetect. 0,084 (-0,148; 0,315) 0,469
Completa vs Indetect. 0,081 (-0,184; 0,346) 0,541
Tipo de Def. EZ pre-Ozurdex® Interrump. vs Indetect. -0,179 (-0,401; 0,044) 0,112
Completa vs Indetect. -0,090 (-0,402; 0,221) 0,561
Cantidad HRP pre-Ozurdex® Ausentes/Pocos vs Numerosos -0,018 (-0,140; 0,104) 0,772
Tipo OVR según AGF Isquémica vs No isquémica 0,034 (-0,074; 0,142) 0,526
Tabla 58. Otro modelo de regresión lineal múltiple para la MAVC decimal post-Ozurdex®.
El modelo obtenido presenta un coeficiente de determinación ajustado de 0,647; es
decir, permite explicar el 64,7% de la variabilidad del MAVC post-Ozurdex®.
En esta ocasión se comprueba que solamente dos de los factores tienen una influencia
significativa: Edad y la MAVC basal.
19 Análisis de la repetibilidad en las evaluaciones
Se presenta el estudio de repetibilidad en la evaluación de los diversos factores
medidos en esta investigación. Por un lado, la repetibilidad intra-evaluador (cada evaluador ha
realizado dos mediciones del mismo factor en los mismos pacientes) y, por otro lado, la
repetibilidad inter-evaluador (dos evaluadores que han medido en los mismos pacientes los
mismos factores).
En las variables cuantitativas, se empleó el coeficiente de correlación entre rangos de
Spearman y resultó una repetibilidad intra-evaluador de 0,80-0,88, mientras que la
repetibilidad inter-evaluador fue de 0,79-0,87. Para las variables cualitativas se analizó el
coeficiente de correlación intraclase cuyo valor osciló entre 0,65 y 0,84 en la repetibilidad
intra-evaluador –sindo el menor valor el correspondiente a la cantidad de HRP-, y entre 0,63 y
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
171
0,93 la repetibilidad inter-evaluador–de nuevo el menor valor se relacionó con la cantidad de
HRP-.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
172
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
173
DISCUSIÓN
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
174
11.DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos con este trabajo de investigación han cumplido los objetivos
que se plantearon. Se ha observado en pacientes con EM por OVR, que la aplicación del
implante intravítreo de dexametasona tiene beneficios en cuanto a la MAVC y en los defectos
microestructurales observables en imágenes de SD-OCT. También que existe una relación
entre estos detalles microestructulares y la función visual.
La tomografía de coherencia óptica es una herramienta fundamental en la práctica
clínica, que ha revolucionado las pruebas de imagen en el campo de la oftalmología,
haciéndose indispensable en el diagnóstico, seguimiento y en la toma de decisiones
terapéuticas de ciertas enfermedades retinianas. Con el análisis detallado de las imágenes de
SD-OCT, aumentarán los conocimientos en esta patología para optimizar su manejo
terapéutico y los resultados.
A partir de los datos obtenidos, se procede a su interpretación.
11.1. Discusión sobre las características de la población a estudio y de esas
características según la cantidad basal de HRP
La muestra está formada por pacientes con EM por OVR (ORVR o OVCR), confirmado
por imágenes de SD-OCT, y con repercusión clínica constatada mediante evaluación de MAVC.
Por lo tanto, eran pacientes con evidente necesidad de terapia intravítrea.
El diseño del estudio, no probabilístico, nos permitió reclutar retrospectivamente a
todos los pacientes que fueron tratados con el implante intravítreo de dexametasona en el
Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, bajo el supuesto de que cumplieran los criterios
de selección. El período de reclutamiento duró 48 meses, y no hubo interrupciones en la
selección, con los que se evitaron algunos sesgos.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
175
Todos los pacientes cumplían los criterios diagnósticos establecidos, y la calidad de
imagen para la exhaustiva evaluación de las imágenes de SD-OCT fue el principal criterio
establecido para la inclusión de los sujetos.
La muestra está formada por 83 ojos de 83 pacientes, todos ellos de raza caucásica,
con una edad media de 68,04 años. La mayoría de los pacientes tienen entre 65 y 85 años, y
sólo hay un caso de 28 años que consideramos como atípico. Este aspecto coincide con la
literatura, según la cual uno de los factores de riesgo más importantes es la edad por encima
de los 65 años (6) (SERV 2015).
La proporción hombres/mujeres en la muestra es de un 60,2% de hombres frente a un
39,8% de mujeres, lo que difiere de la distribución por sexos encontrada en la bibliografía de
OVR, según la cual la OVR suele afectar por igual a ambos sexos (6) (SERV 2015).
En nuestro estudio la oclusión casi afecta por igual a ambos ojos, ligeramente más al
derecho (51,8%), y coincidiendo con lo publicado, el tipo ORVR es el más habitual (67,5%). En
cambio, se ha descrito una proporción de ORVR hasta cinco veces mayor con respecto a OVCR
(1) (Ip 2018), que no se refleja en nuestra muestra, en la que el 67,5% son ORVR y 32,5% OVCR.
Decidimos analizar la variable HTA, por ser uno de los factores sistémicos de riesgo
más importantes por encima de los 65 años de edad; y la dislipemia, por ser uno de los
principales factores predisponentes en pacientes con una edad inferior a 50 años.
En la muestra, el 56,7% de los pacientes padecen HTA y el 37,3% dislipemia. Se ha
descrito una prevalencia del 65% de HTA en pacientes con OVR (2) (Ho 2016), valor al que se
aproxima la proporción de nuestra muestra.
Como hemos comentado, observamos un caso de 28 años, paciente que padece
dislipemia e HTA. Además, tiene otros factores de riesgo que se han asociado con OVR como
ingesta de anticonceptivos orales (6) (SERV 2015) e hipercoagulabilidad (4) (Up to date 2017),
factores de riesgo cuya presencia fue desconocida hasta el momento del evento oclusivo.
En su mayoría estudiamos pacientes con EM con sintomatología moderada-severa, con
MAVC media de 0,32 decimal y CRT medio 498,4 µm. En todos ellos estaba indicada como
actitud terapéutica una terapia intravítrea, que fue establecida en la primera visita de nuestro
estudio, y por norma general un mes antes del momento de la administración. Todos los
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
176
pacientes incluidos tienen CRT superior a 300 µm, según la medida automatizada que
proporciona el equipo de SD-OCT; y el 53,8% presentan signos de isquemia retiniana.
El 77,5% no han sido tratados con anterioridad con fotocoagulación retiniana láser de
la zona isquémica, y el 74,6% de los casos tampoco han sido tratados con anterioridad con la
aplicación de inyecciones intravítreas. Solamente 15 casos (20,5%) sí han recibido el implante
intravítreo de dexametasona. Estos valores se refieren a un total de 71 y 73 casos, en el resto
los datos eran inciertos. Todos los pacientes estaban libres de tratamiento en los seis meses
previos al reclutamiento de la muestra, y en caso de duda sobre el cumplimiento de esos seis
meses de periodo ventana, se decidió la no inclusión.
También analizamos las características demográficas del grupo total de pacientes en
función de la cantidad de HRP pre-tratamiento, variable dicotómica con la que dividimos la
muestra en dos grupos, ausencia o presencia de pocos HRP, y presencia de numerosos HRP.
En ambos grupos, se está ante un paciente de 65 y 70 años, mayoritariamente varón,
hipertenso, con afectación tipo ORVR. No obstante, las diferencias de estas variables entre
ambos grupos no fueron significativas. Estos resultados coinciden con los publicados por otros
autores, que tampoco encuentran diferencias entre los dos grupos de HRP respecto a la edad,
sexo, padecimiento de HTA y el tipo de OVR (95) (Chatziralli 2016).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
177
11.2. Discusión sobre la agudeza visual, CRT, IRF y SRF, antes y después del
tratamiento
El EM es el principal motivo de disminución visual en las OVR, tanto ORVR como OVCR,
ya sean de tipo isquémico o no isquémico (2) (Ho 2016). No existen datos exactos sobre su
incidencia por existir un tipo de EM leve, que en ocasiones puede pasar desapercibido. Se ha
descrito la resolución del EM en 0-73% de OVCR isquémica, 30% de OVCR no isquémica, y 15%
de ORVR a los 12-15 meses (64) (Coscas 2011) (139) (McIntosh 2010) (140) (Rogers 2010). En
cambio, la presencia de EM se asocia a empobrecimiento visual por la desestructuración
foveal, y por eso la existencia de EM precisa de una actuación eficaz y temprana. De hecho,
diferir el inicio del tratamiento más de tres meses se relaciona con el desarrollo de EM
refractario (33) (Moon 2017).
Los objetivos principales de cualquier tratamiento del EM por OVR son la mejoría de
MAVC, resolución de IRF y de SRF, y recuperación de CRT y de la estructura fisiológica macular.
Mediante la medida de MAVC con la escala ETDRS y la obtención de imágenes
maculares mediante el equipo SD-OCT, hemos podido constatar que estos objetivos han sido
conseguidos con la aplicación del implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
Por lo general, los pacientes presentaron una mejoría sintomática a los dos meses de
tratamiento, con una diferencia estadísticamente significativa. Se registró una mejoría de
MAVC decimal desde 0,32 a 0,41, es decir un aumento de MAVC de 0,09, a los dos meses
desde el tratamiento.
Respecto al CRT, éste disminuyó 188 µm, desde 498,4 µm que fue el valor medio pre-
tratamiento, hasta 310,4 µm medio post-tratamiento. Esta reducción fue estadísticamente
significativa.
También se observó una mejoría significativa de IRF y SRF en imágenes de SD-OCT
pasados dos meses desde la inyección. Pre-tratamiento, 78 pacientes presentaron IRF y post-
tratamiento 30, lo que significa que en 48 pacientes (61,5%) se resolvió el IRF. Pre-tratamiento,
36 pacientes presentaron SRF y post-tratamiento en 12 de ellos, implicando una reabsorción
de SRF en 24 pacientes (28,9%).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
178
Estos beneficios han sido constatados en la mayoría de los estudios en los que se
evalúa la eficacia del implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) como terapia de EM
secundario a vasculopatías retinianas (1) (Ip 2018) (56) (Niro 2018).
El mecanismo por el que Ozurdex® produce estos efectos y el curso de esta acción no
se conocen con exactitud. Ozurdex® podría influir en el comportamiento celular a través de
una vía genómica –por la modulación de la transcripción y de procesos post-traduccionales de
múltiples genes y proteínas (141) (Charmandari 2019) (142) (Zhou 2005) (143) (Schaaf 2002)- y
de una vía no genómica (144) (Uckermann 2005).
De acuerdo con la literatura, la dexametasona inhibe mediadores inflamatorios
involucrados en el desarrollo de EM, como IL-6, IL-8, MCP-1, VEGF o prostaglandinas –factores
que participan en la patogénesis de EM por OVR-. Otro efecto de la dexametasona intravítrea
es la modulación de los movimientos de K+ y H2O por la modificación de la expresión de los
canales Kir4.1 de las células de Müller retinianas. Este efecto se registró en un modelo murino
con ORVR, en tratamiento con dexametasona, en el que se objetivó una mayor expresión y
mayor distribución espacial del canal Kir4.1 en las células de Müller retininanas (145) (Zhao
2011), y por consiguiente una mejoría en la homeostasis de fluidos retinianos.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
179
11.3. Discusión sobre la cantidad de HRP antes y después del tratamiento
En nuestro estudio, en la cita pre-tratamiento el 48,2% del total de pacientes (n=40)
presentaron numerosos HRP retinianos en las imágenes de SD-OCT, mientras que en el post-
tratamiento lo hicieron el 26,5% (n=22). Dos meses después de la aplicación de Ozurdex®, en el
52,5% de los pacientes con numerosos HRP pre-tratamiento (n=21) se redujo la cantidad de
HRP, y en el 3,6% de la totalidad, la cantidad de HRP fue en aumento. Tras realizar las pruebas
correspondientes, comprobamos que Ozurdex® disminuye significativamente la cantidad de
HRP.
Nuestros hallazgos coinciden con otras investigaciones en las que también se reduce la
cantidad de HRP retinianos tras la aplicación del implante intravítreo de dexametasona. Este
efecto se ha descrito en EM por OVR (93) (Hwang 2017) (95) (Chatziralli 2016) (113) (Veritti
2014) (146) (Coscas 2011), EMD (92) (Zur 2018) (93) (Hwang 2017) y EM uveítico (116)
(Berasategui 2018).
También se ha constatado una reducción de la cantidad de HRP retinianos tras otras
terapias -como antiVEGF o antiinflamatorios sistémicos-, y en otras patologías como EMD (87)
(Lee 2018) (91) (Schreur 2018) (98) (Casciano 2016) (104) (Vujosevic 2016) o DMAE (78) (Lee
2016) (80) (Abri Aghdam 2015).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
180
11.4. Discusión sobre la patogénesis inflamatoria de HRP retinianos
Se ha descrito la presencia de HRP en imágenes SD-OCT de patologías muy variadas –
en la introducción- y el origen de esos HRP y la naturaleza de sus constituyentes moleculares
todavía son desconocidos.
Las últimas publicaciones (72) (Agarwal 2019) (121) (Josifovska 2019) (109) (Tang 2019)
(116) (Berasategui 2018) definen principalmente los siguientes orígenes de HRP: el origen
lipídico, según el cual los HRP serían precursores de exudados duros, no siempre visibles
oftalmoscópicamente, y resultado de la extravasación sanguínea por disfunción de la BHR; la
teoría inflamatoria, por la que los HRP serían células de microglía activada; y teoría
degenerativa siendo resultado de la degradación de fororreceptores o del EPR, por observarse
HRP en las inmediaciones de las capas retinianas externas y del EPR. La información sobre
estas teorías se detalla en la introducción de este trabajo.
A falta de nuevos estudios histopatológicos todas las teorías son plausibles, incluso
sería posible la coexistencia de varios mecanismos patogénicos (109) (Tang 2019) (87) (Lee
2018).
Dados los resultados de nuestra investigación, defendemos el origen inflamatorio de
los HRP retinianos. Para la defensa comentaremos los siguientes aspectos, comportamiento de
los HRP en nuestro trabajo, protagonismo de la inflamación en el EM, morfología de los HRP en
nuestras imágenes de SD-OCT y también hablaremos de la literatura previa.
Sobre el comportamiento de los HRP en nuestro trabajo, en la cita pre-tratamiento, el
48,2% del total de pacientes presentaron más de 20 HRP retinianos en las imágenes de SD-
OCT, mientras que en el post-tratamiento lo hicieron el 26,5%. Esto significó una reducción
estadísticamente significativa de la cantidad de HRP dos meses después de la aplicación de
Ozurdex®, en concreto una reducción en el 52,5% de los casos que presentaban numerosos
HRP en la visita basal (n=21). Además, esta regresión fue rápida, aproximadamente a la
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
181
semana –imagen de SD-OCT fuera del protoclo de este estudio- lo que sería menos plausible si
el origen de esos HRP fuese lipídico.
Están demostrados los efectos antiinflamatorios del implante intravítreo de
dexametasona (Ozurdex®), que le convierten en una terapia aprobada para el EM por ORVR,
EM por OVCR, EMD y EM secundario a uveítis no infecciosa (51) (Bonfiglio 2017). Pero,
además, por esos efectos antiinflamatorios se ha empleado –fuera de indicación-como
tratamiento de otras patologías inflamatorias como DMAE, síndrome de Irvine Gass, tumores
retinianos vasoproliferativos, telangiectasias, enfermedad de Coats, maculopatía por radiación,
retinitis pigmentosa y EM por cerclaje y vitrectomía (51) (Bonfiglio 2017).
Por la desaparición de HRP retinianos en imágenes de SD-OCT después de la
administración de una terapia con potencia antiinflamatoria demostrada -Ozurdex®-, y por la
celeridad de esa desaparción –una semana tras la aplicación del implante-, sospechamos que
los HRP retinianos en pacientes con EM por OVR sean células inflamatorias de microglía.
Recientes artículos describen la inflamación como uno de los elementos relevantes
en el origen del EM por OVR (68) (Garweg 2017).
El EM por OVR -resultado del desequilibrio entre la extravasación de fluido por
disfunción de BHR, y el drenaje de ese fluido- es multifactorial; y uno de los motivos, además
del compromiso venoso originario, sería la oclusión de vasos de pequeño calibre por la
activación de cascadas inflamatorias, como activación de integrinas, selectinas, moléculas de
adhesión, activación y modificación del citoesqueleto de leucocitos–que aumenta su rigidez- y
migración celular. Estos hechos junto a la producción de VEGF y proliferación endotelial
secundaria; se conjugarían produciendo oclusiones en los plexos vasculares retinianos,
principalmente del plexo vascular profundo. La oclusión de estos plexos limitaría la función de
homeostasis de las células de Müller retinianas y llevaría al acúmulo de fluido tipo EM (68)
(Garweg 2017).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
182
Existen semejanzas morfológicas de nuestros HRP a los HRP inflamatorios de la
literatura. Se trata de una evaluación subjetiva, pero en las imágenes de SD-OCT de los 83
pacientes que componen nuestro trabajo, tanto en las imágenes pre-tratamiento como en las
imágenes post-tratamiento, observamos HRP retinianos como un punteado fino,
hiperreflectivo –con una reflectividad igual o mayor al EPR- que suelen estar diseminados por
todas las capas retinianas, aunque principalmente lo hacen en las capas retinianas internas. No
observamos diferencias en su aspecto según la profundidad retiniana en la que se encuentran.
Si analizamos las imágenes de HRP de la literatura, los HRP retinianos pueden
presentar distintos aspectos, con diferencias relativas al tamaño, y uno de los motivos podría
ser la existencia de distintos orígenes de HRP.
Josifovska y cols. (121) (Josifovska 2019) mediante inmunohistoquímica, demuestran la
correspondencia de HRP retinianos observables en SD-OCT y células inflamatorias y fagocíticas.
Además, observan la reducción de HRP después de la vitrectomía. Presentan dos imágenes SD-
OCT, pre-tratamiento y post-tratamiento (Fig.35).
Berasategui y cols. (116) (Berasategui 2018) analizan la presencia de HRP retinianos en
pacientes con EM uveítico no infeccioso. Estos autores defienden la patogénesis inflamatoria, y
describen los HRP inflamatorios como un punteado hiperreflectivo fino, de tamaño menor que
el observado en otras condiciones como EMD. Además, estos autores presentan imágenes de
SD-OCT de su trabajo (Fig.36).
Saito y cols. (117) (Saito 2013) estudian HRP en imágenes de SD-OCT en enfermedades
inflamatorias del segmento posterior, en concreto toxoplasmosis, síndrome de múltiples
puntos blancos evanescentes y retinitis post-traumática. En todos ellos observaron HRP en
vítreo -coincidiendo con la infiltración vítrea celular-, así como en retina -donde mostraban un
aspecto muy parecido a los HRP vítreos y coincidían con las regiones de retinitis-. También
defienden el origen inflamatorio y adjuntan imágenes de su estudio (Fig.37).
Los HRP que observamos en las imágenes de SD-OCT obtenidas en nuestra muestra
(Fig.38), son similares a las imágenes de Josifvska y cols., Berasategui y cols., y Saito y cols., por
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
183
su localización predominante en capas retinianas internas, y por aspecto punteado
especialmente fino.
Fig35. Presencia de HRP retinianos antes y después de vitrectomía. Reducción de HRP en retina interna
(círculo) y HRP en retina externa (rectángulo) (121) (Josifvska 2019)
Fig 36. HRP inflamatorios en capas retinianas internas (círculo azul), en paciente con EM uveítico no infeccioso (116)
(Berasategui 2018)
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
184
Fig. 37. Imagen SD-OCT de paciente con retinitis por toxoplasmosis. Las flechas señalan HRP inflamatorios que se
localizan en las capas retinianas internas (117) (Saito 2013)
Fig. 38. Imagen SD-OCT de paciente con EM por OVR de nuestra investigación. Se observan HRP finos diseminados
por todas las capas retinianas, todos ellos con aspecto similar (círculos azules).
Sobre la teoría lipídica, no observamos exudados duros en ninguno de los 83 pacientes
que compone la muestra, ni observamos placas de HRP confluentes en las inmediaciones de
CPE/CNE en imágenes de SD-OCT; no pudiendo descartar la correspondencia que defienden
algunos autores. Ogino y cols. (115) (Ogino 2012) tampoco apreciaron exudados duros
foveales en ningún caso de EM por OVR, justificándolo por la ausencia de capilares retinianos
funcionales en el área foveal de esos pacientes –según la teoría lipídica los exudados duros y
placas de HRP confluentes en CPE y CNE resultan de la absorción de agua y solutos-.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
185
La literatura previa que defiende el origen inflamatorio de los HRP se detalla en la
introducción. Como puede verse, la justificación del origen inflamatorio ha sido en varias
ocasiones la reducción de la cantidad de HRP tras la administración de una terapia
antiinflamatoria –como corticoides sistémicos, la administración del implante intravítreo de
dexametasona o inyección de antiVEGF- (116) (Berasategui 2018) (147) (Schreur 2018) (93)
(Hwang 2017) (113) (Veritti 2014) (83) (Coscas 2013); y en pacientes con diabetes mellitus la
relación positiva que existe entre la cantidad de HRP y el mal control metabólico (97) (Korot
2016) (99) (De Benedetto 2014) (104) (Vujosevic 2013).
Resulta interesante el trabajo de Josifovska y cols. (121) (Josifovska 2019), mediante
inmunohistoquímica demuestran la correspondencia de HRP retinianos observables en
imágenes de SD-OCT y células inflamatorias y fagocíticas, en pacientes con DR regmatógeno
tratados con vitrectomía y retinectomía de proliferación vítreo-retiniana. En la misma línea,
Lee y cols. (87) (Lee 2018) observan una significativa relación entre la presencia de HRP en
retina interna y mayores niveles de CD14s en humor acuoso -CD14 soluble, citocina liberada
por células microglía y macrófagos- en pacientes con EMD, en comparación con controles
(Fig.39). También es interesante el trabajo de Hwang y cols. (93) (Hwang 2017) que defiende
en pacientes con EM por OVR que la cantidad basal de HRP es un factor predictivo de buena
respuesta a Ozurdex® -considerando como tal la mejoría anatómica macular en imágenes de
SD-OCT y la mejoría funcional en términos de MAVC- y la mala respuesta a bevacizumab, por el
predominio de la inflamación frente a la elevación de VEGF en esos casos.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
186
Fig.39. Imagen SD-OCT de paciente con EMD. Se observan HRP retinianos, predominantes en capas retinianas
internas, cuyo nivel se relaciona significativamente con CD14 en humor acuoso. Aspecto muy similar al que
observamos en nuestra investigación (87) (Lee 2018).
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
187
11.5. Discusión sobre la localización de HRP antes y después del tratamiento
En el presente estudio se clasifican los HRP retinianos –tal y como se describe en la
metodología- en tres categorías: “HRP en capas retinianas internas”, “HRP en capas retinianas
externas” y “HRP en capas retinianas internas y externas”. Según nuestra investigación la
localización de HRP permanece constante después de la aplicación de Ozurdex®, y observamos
mayoritariamente HRP diseminados por todas las capas retinianas, tanto antes como después
del tratamiento.
La justificación para este comportamiento es que en humanos se ha descrito la
localización de las células de microglía remanentes en las capas retinianas internas. También
se ha informado su migración desde las capas retinianas internas –CFN y otras capas internas-
hacia las capas retinianas externas después de su activación por citocinas proinflamatorias
(148) (Zeng 2008) (149) (Rao 2003) (Fig.40). En la cita basal de nuestro estudio existe EM en
todos los casos –por ser uno de los criterios de inclusión- lo que indica un proceso inflamatorio
suficientemente avanzado. Este hecho explicaría la presencia de HRP en capas retinianas
externas, además de la presencia de HRP en capas retinianas internas.
Creemos que la administración de una terapia antiinflamatoria como Ozurdex®
paralizaría la migración de células inflamatorias de microglía, y justificaría la permanencia de
HRP retinianos en la misma localización tras la inyección del implante. Este hecho se ha
descrito en otra investigación (116) (Berasategui 2018). En tal investigación, en pacientes con
EM uveítico no infeccioso, los autores describen la permanencia en la localización de HRP -en
capas retinianas internas 45,8% pre-tratamiento y 47,5% post-tratamiento, y diseminados por
todas las capas retinianas 50% pre-tratamiento y 47,7% pos-tratamiento- un mes después de la
administración de un tratamiento antiinflamatorio como Ozurdex®, triamcinolona intravítrea o
bien otros antiinflamatorios sistémicos. Los autores también justifican este hecho por el efecto
antiinflamatorio de la terapia –mayoritariamente corticosteroides- que administraron en cada
caso.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
188
Fig.40. Imágenes de inmunohistoquímica de retina (Ac HLA-DR, color marrón). A) Paciente sano. Escasas células de
mcicroglia en capas retinianas internas, localización en parénquima y perivasculares. B) Paciente con EMD.
Proliferación de células de microglía, y extensión hacia capas retinianas externas y espacio subretiniano (148) (Zeng
2008)
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
189
11.6. Discusión sobre los defectos -cuantitativos y cualitativos- de capas
retinianas externas –MLE, EZ, IZ- antes y después del tratamiento
Estudio cuantitativo del defecto de capas retinianas.
En nuestra muestra, antes de recibir el tratamiento, el defecto medio de IZ (2.047,2
µm) fue mayor que el defecto de EZ (1.210,7 µm), y mayor que el defecto de MLE (1.007,5
µm). Después de recibir la terapia, el defecto medio de IZ (1.738,5) también fue mayor que el
defecto de EZ (973,8 µm), y mayor que el defecto MLE (675,7 µm). En nuestro estudio,
Ozurdex® mejora significativamente el defecto de disrupción de las tres capas retinianas -MLE,
EZ, y IZ-, siendo esa resolución mayor en la MLE (331,9 µm) que en la IZ (308,7 µm) y que en la
EZ (236,9 µm). Estos datos reflejarían una diferente susceptibilidad de las distintas capas
retinianas. En el contexto del EM por OVR, IZ es la primera capa en afectarse, seguida de EZ y
de la MLE, siendo esta última la más resistente. Además, la MLE es la primera que se recupera
tras la aplicación del Ozurdex®.
El comportamiento de las capas retinianas externas que hemos observado coincide
con el descrito por otros autores. Mitamura y cols. (150) (Mitamura 2013), tras realizar una
revisión de la literatura, defienden la mayor susceptibilidad de la capa IZ, una mayor
resistencia de la MLE, y la mayor capacidad de recuperación por parte de la MLE.
Estudio cualitativo del defecto de capas retinianas.
La variable “Tipo de defecto de capas retinianas externas”, tal y como ha sido
detallado en el apartado “Material y Métodos”, muestra tres posibles categorías: “Completa”,
“Interrumpida” e “Indetectable”. De acuerdo con nuestros resultados, la aplicación del
implante intravítreo de dexametasona reduce significativamente el tipo de defecto de la MLE y
EZ; pero no hemos observado una significativa recuperación de la IZ.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
190
En nuestra muestra, Ozurdex® resolvió (parcial o totalmente) el defecto de la MLE en
31 casos. Estos 31 casos representan el 37,3% del total de pacientes (n=83) y el 49,2% de los
pacientes que presentaban algún tipo de defecto en la MLE antes del tratamiento –“MLE
interrumpida” o “MLE ausente”- (n=63). En la prueba correspondiente se obtiene una
significación menor a 0,05.
Sobre el defecto de la EZ, en 23 pacientes dicha alteración pasó de “Indetectable” o
“Interrumpida”, a “Completa” o “Interrumpida”, lo que representa el 27,7% del total de
pacientes, y el 29,9% de los casos que presentaban algún tipo de defecto de la EZ antes del
tratamiento (n=77). La significación fue menor a 0,05.
Solamente en ocho pacientes hubo una recuperación, parcial o completa, del tipo de
defecto IZ, lo que representa el 9,6% de la muestra total, y también el 9,6% de los casos que
tenían algún defecto de IZ antes del tratamiento, puesto que en condiciones basales los 83
casos presentaron algún tipo de defecto. No podemos afirmar que la intervención produce un
cambio significativo, porque obtuvimos una significación mayor a 0,05.
Observaciones tras el estudio cuantitativo y cualitativo.
Vemos interesantes los datos que se derivan de nuestro estudio, según los cuales, el
implante intravítreo de dexametasona tiene un efecto directo en la recuperación de la
morfología fisiológica de las capas retinianas externas; en concreto, de la MLE y la EZ.
Probablemente, se deba a sus propiedades antiedematosas y antiinflamatorias, existiendo este
efecto incluso en pacientes con situación basal comprometida.
Son escasos los estudios sobre el efecto que tiene la dexametasona intravítrea sobre
las capas retinianas externas. Uno de los más recientes y que emplea una metodología similar
a la nuestra es el de Iacono y cols. (151) (Iacono 2017), que analiza el estado de las capas
retinianas externas, antes y después de la aplicación de Ozurdex®, en pacientes con EMD
recalcitrante. En el reclutamiento incluyó de forma consecutiva 18 ojos de 13 pacientes, y para
el análisis del estado de las capas externas en imágenes de SD-OCT, categorizó esta variable en
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
191
tres estados: “Presente”, “Disruptivo” y “Ausente”. Sus resultados, al igual que los nuestros,
reflejan la recuperación significativa del defecto cualitativo de la MLE y la EZ, pero lo hacen un
año después del tratamiento. No describen la recuperación de las capas externas antes de esa
cita, por no ser ese el objeto de su estudio.
En contraste con esa publicación, los porcentajes de recuperación que nosotros
observamos en la MLE y EZ son mayores: 49,2% vs 22,2% en el caso de la MLE; 29,9% vs 16,7%
para la EZ. Tres justificaciones encontramos para estos hechos. La primera sería el tamaño
muestral, ya que la muestra de Iacono y cols. (18 ojos) es reducida, lo cual podría llevar a la
obtención de estimaciones menos precisas. La segunda sería el perfil de los sujetos (EMD
recalcitrante) que conlleva un compromiso clínico severo y una afectación crónica e
irreversible del estado de las capas externas. El tercer motivo podría ser el momento del
análisis post-tratamiento (un año frente a dos meses), una recuperación de capas externas a
corto plazo podría seguirse de una nueva desestructuración por fibrosis y cicatrización. Por
eso, añadiríamos a nuestro protocolo un análisis mediante imágenes de SD-OCT a largo plazo,
por ejemplo, un año después de la aplicación del tratamiento.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
192
11.7. Discusión sobre la correlación entre la cantidad basal de HRP y CRT, IRF,
SRF
En nuestra investigación no encontramos ninguna asociación entre la cantidad de HRP
retinianos pre-tratamiento y el CRT, ni en condiciones basales ni en la visita post-tratamiento.
No obstante, en ambos momentos el CRT es mayor –aunque no significativamente- en el grupo
con “Numerosos HRP”.
Después de la administración de Ozurdex®, en el grupo “Ausentes/Pocos HRP” hubo
una reducción de 169,8 µm entre el CRT pre y post-Ozurdex®; mientras que en el grupo
“Numerosos HRP” el descenso fue de 207,6 µm. Ambas reducciones del CRT (mayor en el
grupo “Numerosos HRP”) fueron estadísticamente significativas.
Tampoco encontramos relación entre la cantidad de HRP retinianos pre-tratamiento, la
presencia de IRF y SRF, ni antes ni después de la aplicación del implante intravítreo de
dexametasona. Con Ozurdex® mejoró significativamente la presencia de SRF y de IRF en los
dos grupos de HRP, y tanto en IRF como en SRF la proporción de mejoría fue menor en el
grupo con “Numerosos HRP”.
Antes de la aplicación del tratamiento, el 95,3% de “Ausentes/Pocos HRP” y el 92,5%
de “Numerosos HRP” presentaron IRF; después de la aplicación del tratamiento, el 37,2% de
“Ausentes/Pocos HRP” y 35,0% de “Numerosos HRP” presentaron IRF; siendo el porcentaje de
mejoría del IRF del 58,1% en el grupo “Ausentes/Pocos HRP” y del 57,5% en el de “Numerosos
HRP”. Si se analizan estos datos, los porcentajes de presencia de IRF pre-tratamiento, IRF post-
tratamiento y de mejoría son muy semejantes en los dos grupos de HRP.
En condiciones basales, el 46,5% de los pacientes del grupo “Ausentes/Pocos HRP” y el
40,0% del grupo de “Numerosos HRP” presentaron SRF. Tras el Ozurdex®, el 9,3% del grupo
“Ausentes/Pocos HRP” y el 22,5% del grupo “Numerosos HRP” presentaron SRF. El porcentaje
de mejoría fue del 37,2% en el grupo “Ausentes/Pocos HRP” y del 20% en el de “Numerosos
HRP”. Los porcentajes de presencia de SRF pre-tratamiento, SRF post-tratamiento y de
mejoría, son similares en ambos grupos de HRP.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
193
Recientemente, se ha publicado un trabajo sobre la potencial relación entre la
cantidad de HRP y determinados defectos estructurales retinianos en pacientes con EMD y EM
por ORVR en tratamiento con Ranibizumab® intravítreo u Ozurdex®(95) (Chatziralli 2016). En
el análisis de imágenes de SD-OCT se registró la cantidad de HRP mediante recuento directo y
los resultados reflejan una asociación significativa entre la cantidad de HRP y el CRT, presencia
de IRF, de SRF.
Teniendo en cuenta la literatura previa, no esperábamos nuestros resultados. Antes de
obtenerlos preveíamos que, en pacientes con EM por OVR, los defectos estructurales en
imágenes de SD-OCT –CRT, IRF, SRF- serían el reflejo del daño de la BHR interna característico
de las vasculopatías, el cual produciría una extravasación de elementos sanguíneos, respuesta
inflamatoria (concentración de células de microglía y observación de HRP retinianos), aparición
de IRF por oclusión de plexos vasculares y disfunción de células de Müller, y engrosamiento del
parénquima retiniano (engrosamiento de CRT). También habría un aumento de la osmolaridad
vítreo-retiniana, que conduciría al desarrollo de SRF (111) (Mo 2017) (115) (Ogino 2012).
A partir de nuestros datos sospechamos que el origen de los HRP no se relaciona de
manera primaria con la disfunción de la BHR, y sí con el estado inflamatorio.
En esta misma línea, resulta interesante el trabajo de Vujosevic y cols. (104) (Vujosevic
2013), que analizaron la cantidad de HRP en tres grupos de pacientes: sanos, diabéticos sin
ningún signo de RD, y diabéticos con RD pero sin EM. Hicieron un recuento directo de HRP.
Finalizada la fase de reclutamiento, ninguno de los pacientes presentaba signos tomográficos
ni subclínicos de EM, ni tampoco exudados duros en la exploración funduscópica, por ser todos
criterios de exclusión. Estos autores hallaron HRP en los tres grupos de pacientes, lo que indica
la independencia entre los HRP y la presencia de edema retiniano, y observaron una cantidad
de HRP significativamente superior en aquellos pacientes diabéticos que presentaban RD que
en aquellos que no la mostraban, y aún mayor que en el grupo control. Algunos estudios han
demostrado la contribución de la inflamación crónica en la disfunción de RD, así como la
implicación de los mediadores inflamatorios en la progresión clínica de esta enfermedad, que
nos reafirman en nuestra sospecha de la relación existente entre la aparición de HRP y el nivel
inflamatorio.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
194
11.8. Discusión sobre la correlación de la cantidad basal de HRP y el defecto –
cuantitativo y cualitativo- de capas retinianas externas –MLE, EZ, IZ-
Estudio cuantitativo del defecto de capas retinianas.
En nuestra investigación observamos una asociación significativa entre la cantidad de
HRP pre-tratamiento y el defecto cuantitativo de MLE, EZ, IZ, siendo dicho defecto siempre
mayor en el grupo “Numerosos HRP”. Esta asociación existe antes y después de la
administración del implante intravítreo de dexametasona. Pre-tratamiento, el defecto medio
de capas retinianas externas fue 550,1 µm mayor en el grupo “Numerosos HRP” (550,6 µm
para MLE, 555,1 µm para EZ y 544,7 µm para IZ) que en el grupo “Ausentes/Pocos HRP”. Post-
tratamiento, el defecto medio de capas retinianas externas fue 599,3 µm mayor en el grupo
“Numerosos HRP” (615,6 µm para MLE, 670,2 µm para EZ y 512,1 µm para IZ) que en el grupo
“Ausentes/Pocos HRP”.
Tras la administración del implante intravítreo de dexametasona, solamente
observamos una recuperación significativa del defecto de MLE, EZ, IZ en el grupo
“Ausentes/Pocos HRP” (una reducción del defecto de MLE de 363,2 µm, de EZ de 292,4 µm, y
de IZ 293,0). En presencia de numerosos HRP basales, Ozurdex® mejoró la estructura de las
capas retinianas externas, si bien dicha mejoría no alcanzó niveles de significación estadística.
Creemos interesantes los resultados que hemos obtenido en este apartado. Así,
sospechamos que el EM por OVR provoca, por sí mismo, un defecto en las capas retinianas
externas (MLE, EZ, IZ), que aumenta significativamente si existen numerosos HRP retinianos en
las imágenes SD-OCT. En pacientes con EM por OVR, las células de microglía activadas en el
contexto inflamatorio –cuya representación en imágenes de SD-OCT suponemos que son los
HRP retinianos- tienen un efecto tóxico directo e irreversible en la anatomía de las capas
retinianas externas, que podría producirse en el momento de su llegada a dichas capas.
Rao y cols. (149) (Rao 2003), en un modelo murino con uveoretinitis autoinmune,
registraron la toxicidad de las células de microglía después de su activación. Lo atribuyeron a la
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
195
secreción de peroxinitrito, uno de los agentes oxidantes más potentes con capacidad para
dañar moléculas como DNA y proteínas. La activación de células de microglía produciría su
migración hacia las capas retinianas externas, y la secreción de peroxinitrito, que provocaría la
oxidación y el daño de las capas retinianas externas.
Estudio cualitativo del defecto de capas retinianas.
Mediante el análisis cualitativo, no hemos hallado asociación entre la cantidad basal de
HRP y el defecto cualitativo de MLE, EZ o IZ, ni antes ni después de la administración del
tratamiento.
Según el estudio cualitativo, la variable “Defecto de capas retinianas” se puede
categorizar en tres estados: “Completo”, “Interrumpido” e “Indetectable”. Esta clasificación en
tres modalidades sería la responsable de la homogenización de la información y pérdida de las
pequeñas diferencias que realmente existen, tal y como hemos comprobado con el método
cuantitativo. Como ejemplo, en los dos grupos de HRP, “Ausentes/Pocos” y “Numerosos”, así
como en los tres análisis –MLE, EZ, y IZ-, el defecto pre-tratamiento mayoritario es
“Indetectable”, con porcentajes muy similares en ambos grupos de HRP. En la cita post-
tratamiento hay una ligera diferencia en los porcentajes finales. En el grupo “Ausentes/Pocos
HRP”, el estado predominante de la MLE fue “Completa”, de EZ “Interrumpida” y “IZ”
“Ausente”; mientras que en el grupo “Numerosos HRP” el estado predominante de MLE, EZ, IZ
fue “Indetectable”. Consideramos que la semejanza que existe entre los porcentajes iniciales
de ambos grupos, y la ligera diferencia que observamos en los porcentajes finales, hacen que
las pruebas estadísticas correspondientes concluyan que no hay diferencias entre los dos
grupos.
Después de la administración de Ozurdex®, en ambos grupos de HRP mejoró
significativamente la MLE, en ninguno de los dos grupos alcanzó significación estadística la
recuperación de IZ, mientras que EZ mejoró significativamente en ausencia de HRP. Estos
resultados difieren ligeramente del método cuantitativo, y pensamos que el motivo también
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
196
podría ser la menor precisión del método cualitativo, que sería incapaz de detectar pequeños
cambios estructurales tales como pequeñas recuperaciones de EZ.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
197
11.9. Discusión de la correlación de las características estructurales basales de
SD-OCT y la agudeza visual
Hemos analizado la correlación entre las características estructurales basales en
imágenes de SD-OCT y la MAVC de dos modos, correlación entre características estructurales
basales y MAVC basal, y correlación entre características estructurales basales y MAVC final.
En cuanto a las variables cuantitativas observables en imágenes basales de SD-OCT –
CRT, Defecto cuantitativo de MLE, EZ, IZ-, existe una correlación inversa entre esas cuatro
variables y MAVC, y esa relación existe tanto antes como después de la administración del
implante intravítreo de dexametasona.
Sobre las variables cualitativas observables en imágenes basales de SD-OCT –Tipo de
defecto MLE, EZ, IZ, Cantidad y Localización de HRP, Presencia de IRF y SRF- hemos obtenido
unas correlaciones similares, entre esas variables basales cualitativas y la MAVC anterior y
posterior a la admistración del implante intravítreo de dexametasona. El Defecto cualitativo de
la MLE, el Defecto cualitativo de EZ y la Cantidad de HRP, son los tres hallazgos que se
relacionan con la MAVC basal, y con los resultados visuales post-Ozurdex. La similitud de
resultados en los dos momentos de estudio, apoyarían la existencia de una relación entre esas
variables.
Unas relaciones similares hallaron Chatziralli y cols. (95) (Chatziralli 2016) en su
trabajo. Estos autores realizaron un estudio retrospectivo en el que estudiaron 39 casos con
EM por ORVR, de los que 22 fueron tratados mediante la aplicación del implante intravítreo de
dexametasona, y lo hicieron con un protocolo de estudio similar al nuestro –análisis de la
cantidad y localización de HRP, y del defecto cualitativo de capas retinianas externas-. De
acuerdo con sus conclusiones, podría existir una relación entre CRT, cantidad de HRP y Tipo de
defecto de MLE y EZ basales, con la MAVC final.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
198
Al igual que otros investigadores, hemos encontrado la relación entre la Edad, MAVC
basal y el Tipo de OVR según AGF, con la MAVC post-Ozurdex (19) (Yiu 2020) (33) (Moon 2017)
(95) (Chatziralli 2016) (112) (Kang 2014) (152) (Colin 2019).
No obstante, en nuestra investigación, en el estudio de los factores predictivos de
resultados visuales –relación entre factores basales y MAVC final-, en los análisis de
regresión múltiple, los resultados varían. Únicamente la Edad (relación inversa), la MAVC
basal (relación directa), Defecto cuantitativo de MLE (relación inversa) y Presencia de IRF
(relación inversa) tienen asociación con MAVC post-Ozurdex, al analizar conjuntamente la
presencia de todos los factores basales; y la Edad (relación inversa) y la MAVC basal (relación
directa), cuando se analizan los factores basales con p<0,05 en los análisis bivariantes. Unos
resultados similares recogieron Yiu y cols. (19) (Yiu 2020) en los que únicamente la Edad y la
MAVC fueron factores significativos en los análisis finales.
La MLE resulta de las uniones adherens entre las células de Müller y los
fotoreceptores. Tiene una función de barrera, su disrupción permitiría el paso de
macromoléculas –como lipoproteínas fruto de la extravasación sanguínea por disfunción de la
BHR- desde las capas retinianas internas hacia las capas externas, donde producirían daños
estructurales y funcionales (109) (Tang 2019) (112) (Kang 2014). Además las células de Müller
regulan el metabolismo neuronal y conducen el estímulo luminoso hacia los fotorreceptores
(109) (Tang 2019). Éstas serían dos explicaciones de la relación entre el Defecto de MLE y la
MAVC final.
Sobre la relación de la capa EZ y los resultados visuales, su disrupción se ha
relacionado con el edema entre fotorreceptores –en disrupción aguda de EZ-, y con el edema
crónico e isquemia –en disrupción persistente de EZ- (109) (Tang 2019). También se ha
planteado su representación por la disrupción de MLE (109) (Tang 2019). Este hecho explicaría
la falta de asociación entre EZ y MAVC que hemos obtenido en el modelo de regresión
múltiple.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
199
En la literatura médica la relación entre la presencia de HRP y la MAVC es
controvertida. En cambio, en pacientes con EM por OVR la presencia de HRP podría ser un
signo de mayor respuesta inflamatoria, de rotura de BHR interna, de gravedad y menor
reversibilidad de la lesión. En resumen, en EM por OVR se ha descrito la presencia de HRP
como un posible signo predictivo de peores resultados visuales (109) (Tang 2019) (111) (Mo
2017) (95) (Chatziralli 2016) (112) (Kang 2014).
Las células de microglía –con representación por HRP- podrían disminuir la MAVC de
varias maneras. Así, un mecanismo puede ser la liberación de peroxinitrito, uno de los agentes
con mayor potencia oxidativa y cuya secreción se ha descrito a nivel de las capas retinianas
externas (149) (Rao 2003). Otro mecanismo puede ser la asociación con la desorganización de
capas retinianas internas (DRIL), que se ha relacionado con la disminución visual (153) (Das
2018). No se ha determinado con exactitud el mecanismo anatómico ni patogénico por el que
el DRIL afecta a la visión, se ha relacionado con el edema agudo, hemorragia y consecuente
atrofia en capas internas, lesión axonal y pérdida de células bipolares (por superación del
límite de elasticidad por el EM), y también de células amacrinas y horizontales. Estas lesiones
impedirían la transmisión fisiológica de impulsos nerviosos desde los fotorreceptores hacia las
células ganglionares (133) (Chan 2019) (153) (Das 2018) (154) (Pelosini 2011). No obstante, se
han descrito otros efectos de las células de microglía como la producción de citocinas
proinflamatorias (TNF-α, interleuquina-β) apoptosis de pericitos, pérdida neuronal y
producción de ciertas especies reactivas de oxígeno (ROS) (155) (Ding Graefes 2017).
Por tanto, creemos que las características estructurales observables en imágenes de
SD-OCT podrían explicar la pérdida visual en el EM por OVR; sin embargo, no disponemos de
una fórmula de biomarcadores de imagen que permita predecir los resultados visuales
después de la aplicación del implante intraítreo de dexametasona.
Otros autores también han analizado los factores predictivos de resultados visuales
en imágenes de SD-OCT, en pacientes con EM por OVR. En la introducción incluimos una tabla
(Tabla 8) en la que figuran esas investigaciones, sus características principales (condición
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
200
patológica, tratamiento, número de sujetos y ojos que componen la muestra), así como los
resultados que se han obtenido en cada una de ellas. Como hemos comentado, por la
variabilidad de los tratamientos analizados, por las diferencias metodológicas que existen
entre investigaciones –como las variables estudio seleccionadas y su categorización-, y por la
calidad limitada de algunos sistemas de registro de datos, no existen resultados concluyentes
sobre este tema. Por lo expuesto, vemos importante continuar la investigación en esta línea.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
201
11.10 Discusión sobre la seguridad del implante intravítreo de dexametasona
(Ozurdex®)
El implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) fue efectivo y seguro en el
tratamiento del EM por OVR. No se produjeron efectos adversos graves en ninguno de los 83
pacientes que participaron en el estudio.
La PIO media pre-tratamiento fue de 16,59 (± 2,52) mmHg, siendo el valor mínimo de
10 mmHg y el máximo de 21 mmHg.
En la segunda visita de nuestra investigación, consulta post-tratamiento que se realiza
a los dos meses desde la aplicación del implante, momento en el que se ha descrito que el
mayor efecto del mismo y el riesgo de una elevación de la PIO es mayor (156) (Eter 2017), la
PIO media fue 17,99 mmHg (± 4,89), siendo el valor mínimo fue 12 mmHg y el máximo de 40
mmHg.
Registramos una subida de la PIO con respecto al valor basal en el 34,94% de los
pacientes (n=29). Este dato coincide con anteriores observaciones, según las cuales se
producen picos tensionales en más del 20% de las administraciones (68) (Garweg 2017). La
subida de la PIO fue superior a 10 mmHg en el 8,4% de los casos (n=7), siendo este dato
inferior al que reflejan las últimas revisiones, esto es, una subida mayor a 10 mmHg en el
15,4%- 27,7% (51) (Bonfiglio 2017). El motivo de esta diferencia puede ser el perfil de los
pacientes que reclutamos para la muestra, ya que descartamos aquellos pacientes con
glaucoma, que estuviesen en tratamiento con hipotensores tópicos o que tuviesen el
antecedente de hipertensión ocular; pues este perfil de pacientes tienen un mayor riesgo de
elevación de la PIO después de la administración del implante (68) (Garweg 2017).
La PIO alcanzada a los dos meses de la terapia fue superior a 21 mmHg en el 13,25%
(n=11), igual o superior a 25 mmHg en 7,23% (n=6), igual o mayor a 30 mmHg en 3,6% (n=3).
En un caso se alcanzaron cifras de 40 mmHg. Todos los pacientes con PIO igual o mayor a 25
mmHg recibieron tratamiento tópico hipotensor, y en ningún caso fue necesaria una cirugía
filtrante.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
202
Con respecto a la incidencia de catarata, de los 83 pacientes incluidos en nuestra
muestra, 31 habían sido intervenidos previamente de catarata, y 52 eran fáquicos, no
registrándose progresión en ninguno de ellos, posiblemente por el corto período de tiempo
transcurrido desde la aplicación del implante hasta la visita post-tratamiento (dos meses).
Ningún paciente fue sometido a cirugía de catarata durante el período de estudio.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
203
12.LIMITACIONES DEL ESTUDIO
Una de las limitaciones de nuestro estudio fue el relativamente pequeño tamaño
muestral, 83 ojos correspondientes a 83 pacientes con EM secundario a OVR, tratados
mediante la aplicación del implante intravítreo de dexametasona, y que cumplían los criterios
de inclusión. Existe un tipo de EM por OVR que disminuye la MAVC de manera leve que, en
ocasiones, pasa desapercibido al paciente, y que subestima la prevalencia del EM por OVR.
Además, tampoco conocemos la proporción de pacientes con EM por OVR que se tratan
mediante la aplicación del implante intravítreo de dexametasona. Hemos analizado los casos
que cumplían los criterios de selección durante un período de reclutamiento de 48 meses,
pero si conociéramos los datos epidemiológicos reales, tal vez el tamaño muestral sería
distinto.
A su vez, somos conscientes de la importancia de un software que permita el análisis
automatizado de los detalles microestructurales retinianos, tales como la cantidad y
localización de los HRP retinianos, o la cuantificación y categorización del defecto de las capas
retinianas externas. En un futuro próximo probablemente dispongamos de programas con los
que se resolverá esta cuestión. No obstante, nuestra metodología se fundamenta en múltiples
artículos; y hemos analizado la repetibilidad de nuestro método de análisis de imágenes de SD-
OCT.
Sobre la isquemia, se ha descrito su impacto en los resultados visuales después de
distintas terapias, pero se trata de un factor difícil de analizar por la presencia de hemorragias
en fase aguda, o por la posibilidad de conversión desde formas no isquémicas. Otros aspectos
a mencionar son el carácter retrospectivo de la investigación –con la consiguiente limitación de
la calidad de los registros-, su período de seguimiento, y la limitación que existe a la hora de
realizar estudios histopatológicos.
Desde el punto de vista científico, el EM por OVR es una patología en continua
revisión. Se requiere cierta experiencia para su correcto manejo. La capacidad para
diagnosticar esta condición patológica, analizar las imágenes de SD-OCT y la habilidad para
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
204
seleccionar la terapia en cada caso concreto, son destrezas que se adquieren con el tiempo y
con cierto carácter de subjetividad interprofesional. Se debe tener precaución al tomar
decisiones de tratamiento a partir de biomarcadores que todavía no están validados.
Las relaciones entre los aspectos microestructurales basales de las imágenes de SD-
OCT y la agudeza visual nos lleva a seguir trabajando en la misma línea de investigación. Este
hecho señala nuestra evolución, el mayor conocimiento de la enfermedad y la mejor
interpretación de las pruebas diagnósticas.
Los resultados de este trabajo resultan de unos criterios de inclusión estrictos y unos
minuciosos análisis en imágenes de SD-OCT. Hemos pretendido analizar los resultados con
congruencia, y transmitirlos de manera racional y crítica. Ciertas deducciones son hipotéticas y
actualmente no se pueden establecer convicciones. El EM por OVR es una patología en
continua expansión, y son necesarios estudios posteriores que reafirmen, refuten o
complementen los hallazgos que hemos obtenido en esta investigación.
Evaluación de puntos hiperreflectivos y de las capas retinianas externas en imágenes de SD-OCT de pacientes con edema macular
secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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206
CONCLUSIONES
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secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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13.CONCLUSIONES
Una vez expuesto el trabajo de investigación clínica, motivo de esta tesis doctoral, se
derivan las siguientes conclusiones:
1.En pacientes con EM por OVR, la aplicación del implante intravítreo de dexametasona
(Ozurdex®) aumenta significativamente la MAVC decimal, evaluada a los dos meses del
tratamiento. Además, en las imágenes SD-OCT de estos pacientes, se reducen de
manera significativa el CRT, el IRF y el SRF.
2.En pacientes con EM por OVR, el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®)
también reduce significativamente la cantidad de HRP retinianos en imágenes de SD-
OCT. No se ha podido constatar un cambio en la localización de los HRP retinianos.
3.La aplicación del implante intravítreo de dexametasona en pacientes con EM
secundario a OVR, promueve la recuperación significativa del defecto de las capas
retinianas externas, como la MLE y EZ. Dicha recuperación fue analizada
cuantitativamente y cualitativamente en imágenes de SD-OCT.
4.No encontramos una asociación entre la presencia de HRP retinianos, CRT, IRF y SRF
analizados en la imagen basal de SD-OCT®. Tampoco detectamos una asociación entre
los HRP retinianos observables en la imagen basal de SD-OCT, y CRT, IRF, SRF
analizados después de la aplicación de Ozurdex®.
5.En pacientes con EM por OVR, la presencia de numerosos HRP retinianos pre-Ozurdex
se relaciona con un mayor defecto cuantitativo de las capas retinianas externas –MLE,
EZ, IZ-, antes y después de la aplicación del tratamiento. No hemos hallado esas
relaciones al estudiar el defecto de las capas retinianas externas con el método
cualitativo.
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secundaio a oclusión venosa retiniana, tratados mediante el implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®).
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6.En pacientes con EM por OVR y tratados mediante la aplicación del implante
intravítreo de dexametasona (Ozurdex®), los análisis bivariantes demuestran la
relación estadísticamente significativa que existe entre los peores resultados visuales y
la mayor edad, menor MAVC basal, mayor CRT, el mayor defecto cuantitativo de MLE,
EZ, IZ, y el mayor defecto cualitativo de MLE y EZ, observables en la imagen de SD-OCT
de la visita basal. La evaluación del papel predictivo de esa serie de variables sobre la
MAVC final, supone la pérdida de las significaciones, y se mantiene la mayor edad y
menor MAVC como únicos factores predictivos de peores resultados visuales.
.
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BIBLIOGRAFÍA
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