control del sueño
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Descripción de la fisiología del sueño y la fisiopatologia involucrada en desordenes del sueñoTRANSCRIPT
Control del Sueño
Karen Nijireth Romero1 - Katherine Gisely Rozo2 - Jesús Alberto Ruiz3 - Sebastian Salazar4 Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia-Bogotá D.C.
RESUMEN
En el presente artículo se desarrollan las principales características del control del sueño y vigilia, brindando un panorama de los mecanismos cerebrales de control de sueño, así como los diferentes sistemas neurotransmisores para este fin, del mismo modo se dan a conocer los aspectos patológicos involucrados en el control del sueño y sus repercusiones en los diferentes sistemas fisiológicos como lo son la función respiratoria, cardiovascular, cognitiva y emocional, por otra parte se brinda una visión de los aspectos epidemiológicos de prevalencia en los trastornos de sueño a nivel general y haciendo una pausa en la prevalencia conocida en el medio local.
Palabras Claves: Vigilia, sueño REM, fases del sueño, electroencefalografía.
ABSTRACT
In the present paper shows the main features of the control of sleep and wakefulness, providing an overview of the brain mechanisms of sleep control and different neurotransmitter systems for this purpose, just as disclosed pathological aspects involved in the control of sleep and its impact on different physiological systems such as respiratory function, cardiovascular, cognitive and emotional, on the other hand provides an overview of the epidemiological prevalence of sleep disorders in the general level and pausing known prevalence in the local environment.
Key words: Wakefulness, sleep REM, sleep stages, electroencephalography.
INTRODUCCIÓN
Desde siempre se ha buscado la manera de entender el funcionamiento del ciclo vigilia-sueño, en esta revisión se intentará dar respuesta a preguntas como: ¿de qué manera son reguladas las etapas del ciclo vigilia-sueño?, ¿quiénes intervienen en dicha regulación y cómo lo hacen? y ¿qué consecuencias se presentan al alterar la regulación normal del sueño? Para poder responder a estas preguntas resulta necesario conocer en que etapas se divide el ciclo.
El ciclo vigilia-sueño como su nombre lo indica pasa por la etapa de vigilia (estado de alerta) y de sueño, que a su vez se divide en dos, sueño
NREM y sueño REM. Cada una de estas fases está controlada por diversos neurotransmisores que van a regular el ciclo. Por ejemplo la acetilcolina se encuentra activa durante la vigilia, pero al entrar al sueño NREM se inactiva y permanece así durante esta etapa, posteriormente al iniciar el sueño REM pasa de nuevo a estar activada y esto le conferirá a cada fase ciertas características que se verán a lo largo de la revisión.
La fase REM se caracteriza por la actividad neuronal que se da aún estando dentro del estado de sueño, cuando hablamos de sueño REM inmediatamente podemos asociar este estado con el hecho de soñar, ya que a través de muchos
1. 1070921860. [email protected] 2. 1031143484. [email protected]
3. 1015438800. [email protected] 4. 1015424540. [email protected]
estudios se han generado algunas asociaciones con la producción de imágenes y un estado de aparente conciencia , lo que veremos a continuación es que a pesar de que sí está relacionado, no depende solamente de los fenómenos inhibitorios y exitatorios de los neurotransmisores que se ven implicados en esta fase si no que influyen factores externos, es muy importante también indagar de su relación con el aprendizaje ya que se puede llegar a pensar que durante esta fase por la actividad neuronal también se están realizando otro tipo de procesos que ayuden a la memoria y si es capaz de afectar ésta, cómo podría llegar a afectar otros sistemas que también se encuentran en constante funcionamiento . Entender los mecanismos neuronales implicados en el control del sueño y la vigilia ha cautivado a los científicos durante muchos años, citando a un conocido neurocientífico colombiano Rodolfo R. Llinás quien dice que para comprender los secretos de la naturaleza del cerebro debemos abordarlo desde su origen, en el proceso de su desarrollo y en el permanente mecanismo biológico que se encuentra en el trasfondo. Esto es precisamente lo que se está haciendo en la actualidad con las investigaciones en genómica y proteómica acerca de los estados de sueño y vigilia indagando profundamente la implicación que tienen el ADN y el proteoma expresado, entendiendo las modificaciones que se dan por este en el manejo del sueño y la vigilia
El sueño es una de las funciones básicas del niño, el joven y el adulto, su alteración influye negativamente sobre el estado de vigilia, la cognición y el rendimiento en una amplia variedad de dominios de comportamiento, tales como la atención, función ejecutiva, la reactividad emocional, la formación de la memoria y aprendizaje, la toma de decisiones, conductas de riesgo y el juicio, entre otras, que en últimas altera de igual forma el bienestar en general.
Los trastornos del sueño son muy comunes en la vida moderna industrializada, los fármacos para tratar desordenes de sueño son prescritos constantemente y la perturbación de sueño es un tema recurrente de consulta a nivel mundial de ahí la importancia de lograr comprender todos los mecanismos cerebrales inmersos en el control del sueño y la vigilia, en el presente trabajo se presenta una visión panorámica acerca
del control del sueño y la vigilia así como de las principales patologías relacionadas con este desde una visión fisiopatológica así como los tratamientos que son utilizados en la actualidad para su manejo.
DESARROLLO
VIGILIA
La vigilia se define como un estado de alerta en el que el individuo se encuentra en interacción con su entorno y posee ciertas características especiales que lo diferencian y caracterizan. Entre una de sus características de diferenciación con el sueño (en especial con el sueño NO REM) se encuentra la actividad encefalográfica que en ésta se caracteriza por ser rápida y de bajo voltaje (2). En resultados de diversos estudios (3), se demostró por ejemplo que la señal de la fase de vigilia es ruidosa, mientras que la de la fase de sueño profundo es de baja dimensionalidad, lo que resulta importante al diferenciar entre una etapa y otra. Durante la etapa de vigilia están presentes principalmente ondas de tipo gamma (generadas localmente) que aparecen generalmente de manera simultánea con ritmos theta (zonas más extensas).
El estado de vigilia se encuentra regulado principalmente por la activación del sistema activador reticular ascendente conocido también como SARA, el hipotálamo posterior y una porción del tallo cerebral. (1)El SARA se encuentra dividido en dos sistemas reticulares: el colinérgico y el monoaminérgico. (4)
COLINÉRGICO:Dentro de éste se identifica la acetilcolina como neurotransmisor. Se encuentra ubicado en el tegmento dorsolateral del puente y mesencéfalo y en el prosencéfalo basal. Está relacionado principalmente con la regulación de la vigilia y el sueño REM. (5)
MONOAMINÉRGICO:El sistema reticular monoaminérgico se divide a su vez en tres: noradrenérgico, histaminérgico y serotoninérgico. A diferencia del sistema
reticular colinérgico, éste no tiene participación en el sueño REM.
o NoradrenérgicoTiene como neurotransmisor la norepinefrina. Se localiza en el locus coereleus. Regula la vigilia y la respuesta a eventos inesperados.
o HistaminérgicoPresenta como neurotransmisor la histamina. Se ubica en el núcleo tuberomamilar y modula activación conductual y la vigilia.
o SerotoninérgicoPosee como neurotransmisor la serotonina, se encuentra localizado en los núcleos del rafe y modula la regulación de los ciclo del sueño-vigilia.
Las neuronas monoaminérgicas y colinérgicas del SARA permiten la transferencia de información sensorial a través del prosencéfalo basal y el tálamo a la corteza cerebral. El SARA activa la corteza cerebral por dos vías: una vía dorsal formada por los núcleos intralaminares del tálamo y una vía ventral a través del hipotálamo lateral y núcleos basales.
La vía dorsal no es indispensable para el equilibrio en el ciclo vigilia-sueño ya que se cree que sólo una pequeña porción del tálamo que esté en funcionamiento es suficiente para el funcionamiento adecuado del ritmo circadiano (1). Por lo que un daño en cierta parte del tálamo no alteraría la función normal del sueño. Por el contrario, estudios realizados con animales han demostrado (1), que un daño en la vía ventral sí afecta seriamente la regulación del sueño, lo que lo hace indispensable.
Dentro de la vigilia se encuentran diversos neurotransmisores implicados, como los mencionados anteriormente: acetilcolina, serotonina, histamina, norepinefrina. Aunque estos no son los únicos ya que se encuentran otros que no necesariamente son de menor importancia.
Como ya se vio previamente la acetilcolina es el neurotransmisor correspondiente al sistema colinérgico y participa en la regulación de la vigilia y el sueño REM, promoviendo la actividad oscilatoria de alta frecuencia que como ya se dijo es característica de estas fases del ciclo.
La disminución de los niveles de acetilcolina del área preóptica del hipotálamo resulta en la alteración directa de la vigilia (5). La liberación de acetilcolina durante la vigilia y el sueño REM ayuda el acoplamiento de las ondas gamma y theta lo que favorece estas etapas del ritmo cortical (1).
Otro efecto de la acetilcolina se encuentra sobre la liberación de dopamina causada por la despolarización de neuronas dopaminérgicas actuando sobre los receptores nicótinicos y mediante la activación de receptores muscarínicos. Es importante resaltar que daños en el sistema colinérgico (a nivel pues de liberación de acetilcolina principalmente) no resultan relevantes a menos que se presenten con lesiones extensas. Debido a lo anterior se dirá entonces que la acetilcolina es un neurotransmisor que mantiene activas las neuronas corticales y permite el funcionamiento de la corteza durante la vigilia.
Mediante los resultados de estudios, se ha propuesto que la serotonina es una las principales sustancias involucradas en la supresión del sueño REM y en la promoción del estado de vigilia tranquila (1).Como se describió anteriormente las neuronas serotoninérgicas (encargadas de la liberación de serotonina), se encuentran principalmente en los núcleos del rafe.
Estudios actuales han revelado la acción de la serotonina como estela-activo, lo que indicaría que la serotonina es promotor de la vigilia. Es importante destacar que los niveles de serotonina varían a lo largo del día, así como el número y afinidad de sus receptores teniendo sus niveles máximos durante el día.La serotonina al igual que la acetilcolina tiene un mecanismo específico mediante el cual promueve la vigilia, éste se caracteriza por las neuronas histaminérgicas y neuronas GABAérgicas que se proyectan en el hipocampo y la neocorteza.
La serotonina participa también en la liberación de glutamato mediante la vía de los receptores 5HT2A. La serotonina bloquea después la hiperpolarización de las neuronas piramidales neocorticales lo que termina en la propagación rápida de ondas típicas de la vigilia. (1) La secreción de serotonina está también
ampliamente relacionada con el estrés, razón por la cual éste se vincula frecuentemente con insomnio (largo periodo de vigilia). Resulta importante destacar que la serotonina inhibe la generación de ondas gamma y theta, por lo que actúa sólo a nivel de la vigilia pero ya no tendría acción sobre el sueño REM, más bien presentaría un efecto a nivel del sueño NREM. (4)
La noradrenalina está principalmente relaciona a situaciones de estrés, huída, lucha o que requieren una respuesta rápida por parte del individuo. Ésta juega un rol importante en el mantenimiento del tono muscular que es alto en la vigilia además de suprimir el sueño REM.
Este neurotransmisor se encuentra activo durante la vigilia y a medida que se entra en las fases del sueño (NO REM y REM) va disminuyendo su actividad hasta hacerla nula en el sueño REM. La norepinefrina estimula la vigilia ya que actúa de manera excitable sobre ciertos grupos neurales a nivel del SARA. Mediante receptores β inhibe hiperpolarizaciones dependientes de calcio de las neuronas piramidales corticales lo que permite la generación de ondas de alta frecuencia propias de la vigilia además de bloquear las oscilaciones lentas del sueño NREM.
La histamina promueve la vigilia también mediante la acción de diversos efectos, entre los cuales se encuentra la activación de varios núcleos del SARA y la inhibición de neuronas que promueven la activación del sueño mediante la excitación de interneuronas inhibidoras locales.Al igual que con la acetilcolina, una disminución de este neurotransmisor no resulta relevante para la afectación del estado de vigilia.
Cabe destacar la importante relación entre el sistema histaminérgico y las orexinas / hipocretinas, ésta última se encuentra localizadas en la parte posterior lateral del hipotálamo y justo al lado del sistema histaminérgico. De esta manera, los dos núcleos actúan sinérgicamente para mantener la vigilia. (6) Por su lado las orexinas aumentan la duración de la vigilia y suprimen el sueño REM. Una característica fascinante es su activación frente al ayuno (entendiéndolo como la ausencia de nutrientes), debido a que en presencia de moléculas como glucosa, que proviene del
consumo de alimentos, se inhibe la orexina, razón por la cual al encontrarse frente a una situación de desnutrición no se concibe el sueño. (1)
La actividad espontánea de las neuronas de orexina indica sugiere que deben ser inhibidas activamente durante el sueño NO REM y el sueño REM donde el nivel de actividad de éstas disminuye notablemente debido a la acción de las neuronas GABAérgicas en el área preóptica. También son inhibidas por el factor homeostático del sueño mediante la acción de los receptores adenosinaA1.
El neuropéptido S comúnmente abreviado como NPS, se cree que promueve la vigilia mediante el sistema NPS-NPSR (estando éste último encargado del movimiento de Ca++ intracelular y el incremento de los niveles de AMPc). (7) El NPS se coexpresa con las neuronas productoras de glutamato que se proyectan a zonas extensas del cerebro entre las que se encuentran los núcleos talámicos, el hipotálamo lateral y el área preóptica que al ser estimulados terminan en la promoción de la vigilia.
La dopamina es uno de los más potentes agentes promotores de la vigilia conocidos hasta el momento. El mecanismo más aceptado es la desinhibición de las neuronas talámicas intralaminares a través de las vías de los ganglios basales-talámicas indirectos. (1)
En la enfermedad de Parkinson, donde las neuronas de dopamina en la sustancia nigra degeneran, la vigilia se ve interrumpida por episodios de sueño. Por lo que se hace evidente una pobre calidad del sueño que está relacionada con la deficiencia de dopamina. (8)
Un daño en las zonas productoras de dopamina sí produce una alteración importante en la vigilia (1), lo que confirma su relevancia como uno de los principales neurotransmisores.
Las neuronas GABAérgicas producen como neurotransmisor el ácido gamma-aminobutírico más conocido como GABA. Dichas neuronas en el núcleo reticular del tálamo desempeñan un papel crucial en los ritmos talamocorticales durante el sueño y la vigilia. Estudios han demostrado que aumento de la transmisión GABAérgica puede ser un mecanismo
subyacente en el fenómeno de la activación de la vigilia mediado por algunas benzodiacepinas (9). Por lo que se cree que GABA tiene un efecto indirecto, actuando sobre otros neurotransmisores más específicos.
El ácido glutámico o glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el Sistema Nervioso Central, está implicado en numerosos procesos fisiológicos y conductuales, y ejerce sus efectos activando receptores ionotrópicos y metabotrópicos.
En un trabajo científico se demostró el agonismo selectivo de algunos receptores metabolotrópicos que mostraron modificaciones en los estados de sueño vigilia observándose efectos bifásicos tras la administración de sustancias con acción específica, de forma que al administrar la dosis más alta, aumentó la duración de la vigilia y suprimió el sueño REM. (10)
SUEÑO NREM
La inducción al sueño NO REM está mediada por la acumulación de factores homeostáticos tales como adenosina, NO y GABA. Estos factores logran que no se disparen neuronas promotoras de la vigilia en el SARA descrito anteriormente, y se promueva el sueño principalmente en neuronas del núcleo preóptico ventrolateral (VLPO) por activación GABAérgica y galaninérgica durante el sueño entre otros. Una vez iniciado el sueño se observa un silencio cortical, cuando se inicia el sueño la conciencia se desvanece pero sin embargo el cerebro continúa activo, los estudios indican que el desvanecimiento de la conciencia durante el
sueño NO REM se debe a una desconexión cortical efectiva. (11)
En el sueño NREM se pueden evidenciar 4 etapas (fases) , donde en la etapa 1 o fase 1, es el intervalo en el cual se entra al momento de ir a dormir, es ese estado de somnolencia que dura alrededor de 10 minutos donde el EEG muestra una actividad de onda theta (3,5-7,5 Hz) en los sitios frontales y que posteriormente se observan alfa, igualmente se relaciona con los movimientos oculares lentos y lapsos de alucinaciones tanto en la entrada como en la salida de la fase, también es nombrada sueño ligero.
La etapa 2 está altamente ligada a la etapa 3 ya que es una transición a la etapa 4 del sueño NREM. La etapa 2 está registrada como la de más larga duración ya que ocupa más del 50 % de la fase y se caracteriza por el aumento en frecuencia que incluso se registra mayor a la de Theta y una gran disminución del ritmo electroencefalográfico que marcan la aparición de los husos del sueño que tienen un voltaje de 12- 14 Hz que no los hace muy regulares y por ello son reemplazados a medida de que se avanza en las etapas. El núcleo reticular del tálamo durante esta etapa es responsable de la aparición de los complejos K que son registrados por el EEG como periodos con una amplitud demasiado alta precedido por un pico con amplitud muy baja, este intervalo es de pequeña duración pero se asocia con una despolarización masiva de los sistemas neuronales, en algunas edades estos complejos son menos prominentes como en los recién nacidos ya que son producto de factores externos de alto impacto.
Figura.1 Husos de sueño y ondas delta. (12)
La etapa 3 empieza con la aparición de algunas ondas delta (2-4 Hz) que ya al adentrarse completamente en el sueño se vuelven predominantes, la etapa 4. La aparición de este tipo de ondas se da por la inactivación de algunas neuronas, principalmente las pertenecientes al sistema colinérgico y aminérgico (1). En esta etapa el tono muscular se mantiene o está muy disminuido.
Se sabe que durante el sueño NREM, principalmente pero no exclusivamente, son liberadas diversas hormonas entre las cuales se encuentran las hormonas sexuales y la hormona de crecimiento además se cree que en esta etapa del sueño es en la que se da la recuperación de energía por lo que despertarse durante ésta o sin haberla alcanzado conlleva a síntomas como somnolencia, falta de energía y cansancio, resultando vital la función del sueño. (13)
Diversos estudios indican que durante el principio del sueño NREM se consolida la memoria por acción de la reactivación del hipocampo/neocortical, memoria dependiente del hipocampo (14): memoria declarativa. La memoria declarativa se define como aquella en la que se conservan recuerdos que pueden ser expresados de manera oral en los que se hace referencia a hechos, acontecimientos, conceptos, etc. (15).
Al igual que en la vigilia, el sueño NREM se encuentra controlado por diversos neurotransmisores. La diferencia radica en que los que se encuentran activos durante la vigilia se van a desactivar durante el sueño NREM, generando algunos de los cambios ya mencionados. Entre estos neurotransmisores se encuentran la acetilcolina, la serotonina y la noradrenalina principalmente, durante la vigilia estos se encuentran en grandes cantidades ayudando a mantener el estado de alerta, pero durante el sueño NREM se encuentran inactivos.
Sistema Neurotransmisor y endocrino en sueño NREM
AdenosinaLos niveles de adenosina (Ado) se encuentran influenciados por la actividad neuronal, la adenosina es un subproducto del ATP y del cAMP con lo cual este se encuentra íntimamente
involucrado con la regulación energética del cuerpo y del cerebro en particular.Se encuentran identificados 4 receptores de adenosina sin embargo han recibido especial atención dos receptores ya que se expresan en el sistema nervioso y se presume están involucrados en el control de sueño vigilia, son los receptores de Ado A1Rs y A2aRs esto se ha logrado mediante el uso de agonistas y antagonistas de estos receptores que ha logrado perturbación en el sueño. Uno de los antagonistas más utilizados y comunes es la cafeína el cual es un antagonista no selectivo de los receptores de Ado del mismo modo es conocido que antagonistas de estos receptores como la cafeína reducen la expresión de la actividad de onda lenta (SWA). (44)
GalaninaLa galanina es un péptido que se encuentra ampliamente expresado en neuronas galaninérgicas del núcleo preóptico ventrolateral (VLPO) el papel que juega la galanina en el control del sueño NREM es sugerido por estudios de privación de sueño en roedores donde se disparado la expresión del gen de galanina en estas neuronas, la administración de este péptido en jóvenes incremento la duración de sueño NREM. (45)
GABAEs de conocimiento que la activación del receptor GABAA promueve el sueño dada la acción inhibitoria que tiene este receptor y su elevada presencia en VLPO, se ha comprobado en estudios que el uso de antagonistas del receptor GABAA como del receptor GABAC
muestra mayores niveles del estado de vigilia lo que apoya la teoría del papel que juega GABA en la promoción del sueño NREM.
Transición de NREM a REMComo ya sabemos la etapa anterior a la de REM es la de NREM, durante la finalización de esta última se liberan algunas células colinérgicas lo que provoca un aumento en la actividad en algunas neuronas y en otras una disminución, por lo tanto esta fase cumple tanto con efectos excitatorios como inhibitorios en las neuronas.
Es importante analizar la transición de estas fases y la alternancia que tienen. Pues durante la noche mientras que la fase de REM tiene un
aumento progresivo y puede llegar a volverse más profunda se puede notar una disminución prolongada de NREM. Existen varias explicaciones acerca de este fenómeno, como la propuesta por McCarley y Hobson con el modelo de interacción reciproca. (12) Este se baso en las neuronas REM-on y REM-of, en las cuales encontraron una relación inversa entre el aumento y disminución de estas antes de cambiar de fase, por su lado la REM-of trata de actuar como una neurona serotoninérgica y REM-on actuar como las neuronas colinérgicas. Cuando REM trata de aumentar su tiempo de activación y activa la retroalimentación positiva genera que el REM–of tenga un proceso de excitación como efecto compensatorio lo que genera que REM–on tenga un proceso inhibitorio. Este estudio de realizo identificando la ubicación del potencial de acción extracelular además de su activación antidrómica. (12)
SUEÑO REM
El sueño se conoce como un estado de reposo total, pero con el tiempo se ha estudiado con atención la actividad neuronal en este estado y se sabe que durante algunos momentos del sueño se presenta actividad en las células del sistema nervioso central. En especial la fase REM que normalmente se asocia a un aumento de la actividad de algunas áreas del cerebro, incluida la protuberancia del sistema límbico y partes de la corteza parietal y temporal y una disminución en la actividad de la corteza prefrontal motora. Se han realizado varios estudios acerca de las características que tiene este estado, el tiempo de duración y su relación con el aprendizaje (17) y la memoria además de su asociación con el soñar, se puede llegar a decir que el sueño REM es importante para el almacenamiento de memoria o que ayuda al descarte de conexiones inútiles lo que ayudaría a las conexiones correctas como lo veremos más adelante.
La fase REM se caracteriza por los movimientos oculares rápidos, este movimiento rápido de los ojos puede explicarse, por la relajación de los músculos laterales rectos debida a una inhibición tónica y la disminución en la potencia de las neuronas motoras y su combinación con los músculos medios. Para muchos esta es la característica principal de esta etapa, incluido David Maurice que expuso la hipótesis de que la principal funcionalidad del sueño REM es la de
sacudir los ojos para que estos obtengan oxigeno suficiente para las corneas (17), y que los otros factores como los sueños son subproductos de esta acción. Pero como veremos a continuación se han realizado numerosos estudios que confirman que el sueño REM es más importante de lo que se cree y que con la activación e inhibición de algunas células, neurotransmisores enzimas entre otros, se forma un proceso complejo que incluso influye en otros sistemas que suplen las funciones vitales del cuerpo. (12)
Durante la fase REM Se registra un movimiento de los ojos hacia adelante y hacia atrás además de algunas contracciones faciales, y ondas irregulares de bajo voltaje pero bastante rápidas que indican una actividad cerebral considerable, teniendo en cuenta que se está en un estado de sueño, a pesar de esta actividad eléctrica el resto del cuerpo se encuentra totalmente relajado aunque sí hay una variación en la frecuencia cardiaca, la presión sanguínea y la frecuencia respiratoria.
Para el análisis de estos movimientos oculares normalmente se realiza un EOG (Electrooculograma) acompañado de un EEG (Electroencefalograma) que registra la actividad eléctrica cerebral en condiciones basales. En ocasiones también por un EMG (Electromiografía) que registra la actividad eléctrica producida por músculos esqueléticos.
La actividad neuronal de REM registrada es igual o mayor que en la vigilia, otro factor que comparten estas dos etapas es la constante liberación de acetilcolina, y una de sus diferencias son las células serotoninergicas del rafe y las noradrenérgicas que no están activas lo que se denomina REM-of que genera un bloqueo en la liberación de los neurotransmisores en la corteza.
Estas ondas son la primera manifestación del comienzo de la fase REM, las ondas PGO (Puente geniculado occipital) son de actividad cerebral, la protuberancia las transmite al geniculado lateral del lóbulo occipital y después a la corteza visual primaria. Estas ondas pueden estar involucradas en fenómenos fásicos o explosiones fásicas como neuronas colinérgicas del tronco cerebral. La presencia de ondas PGO en el tálamo es un factor netamente mediado por receptores nicotínicos. (18)
Las ondas PGO pueden también ser inducidas bajo un estímulo externo que provoque una reacción clásica producida por estímulos endógenos que son activaciones de neuronas pónticas que provocan una modificación de la actividad neuronal que marca el inicio de la fase REM. (19)
Durante el sueño REM la actividad theta tiene gran importancia en la toma de un EEG debido a que se conoce dos formas de esta actividad , la tipo I (4-7 Hz ) que se observa cuando un individuo se le aplica anestesia con éter que proporciona inmovilidad y que es abolida por la administración sistémica del sulfato de atropina antagonista muscarinico, y la tipo II ( 7 – 12 Hz ) que se presenta en la vigilia, se asocia con el movimiento y es abolida por la anestesia de uretano(1). Durante REM se ha llegado la conclusión que puede ocurrir una combinación de los dos tipos ya que el sulfato de atropina baja la frecuencia theta y se aumenta la frecuencia en el hipocampo. (20)
Especialmente en los humanos no se observa un ritmo theta constante si no se observa una disminución rítmica en el hipocampo, lo que quiere decir que la actividad Theta si está presente en los humanos pero con un rango inferior al establecido para otros seres vivos por ejemplo el Theta I en humanos tendría un pico de (1,5 – 3 Hz) y se ve la misma disminución con el theta II.
Varias de las neuronas GABA se encuentran en el tronco cerebral y las áreas troncales, desde allí algunos grupos funcionales de estas neuronas pueden tener el control de REM, para activar o inhibidor la activación de estas mientras se encuentra en otras fases (20). Aunque su papel no ha sido totalmente confirmado ya que no se encuentran los patrones específicos que demuestre que tienen la facultad de provocar el cambio de estado pero aun si interfiere en el proceso debido a la inhibición de secreción GABAérgica de neuronas colinérgicas durante las otras fases lentas. (16)
Control de REM por el Área hipotalámica preóptica y OrexinaEsta área hipotalámica tiene un control del ritmo biológico de la fase REM a través de impulsos del sistema nervioso central, área preóptica y el
hipotálamo dorsomedial, en ocasiones cuando se presenta un control excesivo se da una inhibición mayor donde disminuye notablemente REM y aumenta notoriamente NREM. (2)
Durante el día el sueño REM es inhibido por la Orexina que también es producida en el sistema nervioso central y está directamente relacionada con REM-of y cuando esta es inhibida se da un trastornó conocido como la Narcolepsia que es un constante estado de somnolencia durante el día lo que no permite quela persona realice sus labores normalmente hasta que no duerma y pueda completar el estado REM que el cuerpo esta asimilando por la inhibición de esta neurona.
Implicaciones del sueño REM en algunos fenómenos y sistemas.
CardiovascularEl sistema cardiovascular sigue en funcionamiento durante el sueño pero con algunas alteraciones como hipotensión bradicardias reducción de la resistencia vascular periférica y la disminución de la frecuencia cardiaca en la fase más temprana, la del sueño lento además de la disminución de la actividad parasimpática. (16)
En la transición de las fases dan algunos cambios, como la irregularidad del latido cardiaco en la fase REM, el aumento del ritmo cardiaco, del balance simpático/vagal y la vasoconstricción obteniendo los valores más altos. (12)
Durante la fase REM Debido a la inconsistencia de la frecuencia cardiaca y presión arterial se puede llegar a involucrar el equilibrio de las demandas metabólicas y perfusión tisular de los órganos y por los cambios que se dan en el funcionamiento del sistema cardiovascular, puede llegar a presentarse taquicardias y bradicardias momentáneas, las cales en algunos casos las asocian con los movimientos oculares rápidos. (2). Figura.2.
RespiratorioDurante el sueño lento la respiración depende totalmente del funcionamiento de las señales de los quimiorreceptores y receptores de distención pulmonar. En el sueño REM la respiración depende del sistema nervioso central y los
movimientos respiratorios durante esta etapa dependen totalmente del diafragma debido a la inactividad de la musculatura intercostal. (16)
El ritmo respiratorio disminuye durante el sueño y también durante el sueño REM la sensibilidad de los centros respiratorios a la concentración de CO 2 lo que hace que decaiga la ventilación pulmonar lo que aumenta el CO 2 alveolar e hipercapnia. (2) Durante REM las especialmente en los fenómenos fásicos las respuestas ventilatorias a la hipercapnia están nulas debido a la disminución de CO2, lo que produce una aceleración e irregularidad. (16)
Figura.2. EEG sueño REM. (16)
Sistema InmuneCuando se presentan infecciones acompañadas de fiebres como efecto compensatorio se da un aumento en el sueño especialmente en el sueño lento, este aumento se debe a que el sistema inmune produce y libera mas citocinas proinflamatorias como la Interlucina1, el interferón y el TNF. Pero este proceso de liberación de citocinas inhibe la fase REM produciendo una disminución notoria de la duración de cada fase. (16)
Erecciones relacionadas con el sueñoEn hombres y mujeres, adultos sanos, es común que durante el sueño REM se presenten algunas erecciones o lubricación debido al aumento de sangre lo que aumenta la presión en los órganos genitales y producen este fenómeno que se presenta por la activación del cerebro anterior
especialmente el área preóptica lateral (LPOA) y el aumento de la presión sanguínea. (16) La LPOA tiene que encontrar vías de salida y según los estudios realizaos una de esas salidas en el caso de los hombres es a través de las neuronas preganglionares simpáticas que inervan el pene, y la otra a través del núcleo paraventricular del hipotálamo que envía proyecciones oxitocinérgicas al parasimpático. (2)RELACION PERDIDA DE SUEÑO-COGNICION
La relación existente entre el sueño y la cognición, es una relación de vital importancia en el desarrollo humano por lo cual se debe mantener estable y equilibrada, debido a que si hay una disminución, interrupción o perdida de sueño, se altera de una forma negativa la cognición y el rendimiento en una amplia variedad de dominios de comportamiento, tales como la atención, función ejecutiva, la reactividad emocional, la formación de la memoria y aprendizaje, la toma de decisiones, conductas de riesgo y el juicio, entre otras.(21)
Donde estas afectaciones regidas a la pérdida, disminución, privación o interrupción del sueño se relacionan con diversas alteraciones fisiológicas en determinados puntos.
Como sucede con la alteración de la atención y la función ejecutiva, en la cual se observa un daño funcional de la corteza prefrontal (PFC) o de sus vías aferentes, una posible reducción de la actividad cortical del tálamo y de modo general el lóbulo frontal; donde los posibles mecanismos influyentes en la alteración de la corteza prefrontal son: el deterioro o la perdida de oscilaciones de alta frecuencia que se relaciona con los cambios en la actividad de las propias neuronas neocorticales, y ritmos de frecuencias como por ejemplo la frecuencia de oscilaciones gamma que afecta la dirección de flujo de información.(22)
La inhibición de las neuronas colinérgicas por la adenosina durante la privación de sueño, esto sucede porque sencillamente provoca una inhibición en la liberación de acetilcolina, el promotor del estado de vigilia, provocando un déficit en la atención. Alteraciones en los sistemas catecolaminérgicos, que se direcciona en los dopaminérgicos, noradrenérgicos y el sistema de la norepinefrina, donde se confirma que los aumentos o disminuciones de la función
de la dopamina, que a modo de ejemplo un aumento en el cuerpo estriado pueden tener un impacto negativo con el rendimiento en una tarea de atención visual (23), entre otras. Donde los cambios de norepinefrina también se relacionan con la privación del sueño aunque los cambios en los sistemas de dopamina pueden ser más importantes que los cambios en norepinefrina o sus receptores en la causa de alteraciones de comportamiento.
Retomando las afectaciones por las alteraciones del sueño, continuamos con la reactividad emocional, la cual tiene estrechos lasos con el humor, la ansiedad o miedo, que en palabras fisiológicas y patológicas, respecto al humor lo que ocurre es que se observa una alteración o pérdida del sueño REM, ¿qué tiene que ver el sueño REM con la parte del humor?, pues sencillamente el sueño REM está ligado y caracterizado con una fuerte activación de las áreas del cerebro que regulan las respuestas emocionales tales como la amígdala, hipocampo, y la corteza frontal, lugares donde se determinaron las alteraciones fisiológica, donde se dice que un aumento de la dopamina podría aumentar los efectos positivos sobre el estado de ánimo y la motivación.
Lo referente a la ansiedad y miedo está dado por la alteración de la amígdala y nuevamente del hipocampo, aunque estos avances y teorías son desarrolladas en animales como roedores, aun en humanos se tienen grandes incógnitas, pero que en unos grandes ítems la relación roedor-humano son muy ciertas y adecuadas a escalar.
Respecto a lo que ocurre en la alteración del aprendizaje y la memoria por los diferentes cambios, interrupciones y sucesos del sueño que se rigen en diversos fundamentos y malos funcionamientos fisiológicos, los cuales se caracterizan y modulan en diferentes mecanismos, los cuales son:
1. El papel que juega las respuestas de estrés hormonal, el cual es algo ambiguo a nuestro forma de pensar y resultado del análisis de las diversas y diferentes literaturas, debido a que se dice que los efectos del estrés sobre el aprendizaje y la memoria no siempre son perjudiciales, pero en cambio son dependientes de la dosis, que en otras
palabras se relaciona con que Los altos niveles de estrés crónico o de la administración crónica de la hormona del estrés corticosterona (24) deterioran el aprendizaje espacial y la memoria, pero que por el contrario, los factores estresantes de intensidad a veces facilitan el aprendizaje y la memoria y la potenciación a largo plazo. Que en ultimas se dice que los factores de estrés pueden facilitar o inhibir los procesos de aprendizaje y memoria, en función del tipo, magnitud, y el momento de la estresante, y además se sugieren que tanto la respuesta homeostática de interrupción del sueño, así como los déficits posteriores en el aprendizaje y la memoria están mediadas por mecanismos que son en gran medida independiente de estado endocrino.
2. Mecanismos celulares del aprendizaje y la memoria que ocurre durante el sueño NREM , los cuales están direccionados con la homeostasis sináptica que busca un aumento de las oscilaciones lentas durante el sueño, que potenciaran la memoria, la repetición de patrones de disparo y la reducción de niveles de acetilcolina, niveles que ayudan a la consolidación de la memoria declarativa
3. Mecanismos celulares del aprendizaje y la memoria que ocurre durante el sueño REM; se encuentra que La alteración de cualquiera de los tres procesos durante la interrupción del sueño puede afectar a la formación de la memoria, los cuales son:
o Reproducción neuronal durante el sueño REM, donde se puede reflejar la activación neocortical de circuitos del hipocampo durante una etapa posterior del proceso de consolidación de la memoria.
o Ritmos, a modo de ejemplo el ritmo theta subcorticalmente impulsados que se producen también durante el sueño REM.
o Ondas P , donde la activación del generador de la onda P en la protuberancia dorsolateral ayuda y facilita el aprendizaje y la memoria, en particular por la implicación que tiene en la activación del hipocampo dorsal, mientras que la
inhibición provoca el efecto inverso.
4. La inhibición de la plasticidad sináptica; que como se sabe las conexiones sinápticas entre neuronas no son estáticas, sino que sufren modificaciones como consecuencia de una actividad o experiencia previas en esas células. Así, los estímulos del exterior pueden provocar que algunas sinapsis se potencien, mientras que otras se debiliten. Este proceso de plasticidad sináptica resulta esencial para el aprendizaje y la memoria. De hecho, se piensa que las alteraciones o inhibiciones en los mecanismos de la plasticidad sináptica son responsables de múltiples trastornos, como el autismo, la enfermedad de Alzheimer y varias formas de retraso mental y alteraciones cognitivas, donde tiene alta influencia las dos formas de plasticidad sináptica (25), LTP(la potenciación a largo plazo) Y LTD(la depresión duradera) los cuales se producen principalmente durante la vigilia y durante el sueño respectivamente, cuando se habla de la inhibición de estas formas de plasticidad se hace referencia a la desactivación o a la no activación de los receptores NMDA del hipocampo, por lo cual es de vital importancias evitar la inhibición de estos receptores para no tener alteraciones del aprendizaje y la memoria. (26)
5. El aumento de la adenosina extracelular, el cual consiste en aumentar los niveles de adenosina en las áreas corticales durante los lapsos de privación o disminución del sueño, cuyos niveles ayudan a modular o rescatar las alteraciones en LTP, lo cual ayuda a salir de ese estado de déficits de memoria espacial, teorías desarrolladas en roedores knock-out y SNAKE, los cuales no podía liberar adenosina a partir de sus astrocitos y que se les afectaba la formación de la memoria. (27)
GENÓMICA Y PROTEÓMICA
La genómica es la ciencia que se dedica al estudio de secuencias completas de ADN (genoma) de un organismo, sus investigaciones no se limitan a la “descripción anatómica del gen” sino que llega más allá en su espectro de acción en la fisiología molecular de las proteínas que estos producen, las interacciones que presentan , la regulación que presentan en su
transcripción así como la influencia que presenta el ambiente en su expresión brindando una mejor comprensión de los organismos y la relación genoma-ambiente-fenotipo, lo que pretende un mejor conocimiento de los perfiles genómicos, proteómicos y metabolómicos de organismos, esta área se ha involucrado fuertemente en las ciencias biomédicas en un esfuerzo por comprender las bases de las patologías que se presentan en la humanidad, desde luego el control del sueño y la vigilia ha sido de gran atención para los investigadores que trabajan en el campo de la genómica (28). La proteómica está encaminada a recopilar información de las proteínas del proteoma celular en particular, entendido como el conjunto de proteínas en una célula, tejido u órgano con una diferenciación y ambiente en particular y que a diferencia del genoma, el proteoma es dinámico y presenta cambios en relación con el ciclo de vida de la célula en particular.(29)
Los estudios de la herencia genética relacionada con el sueño se realizó inicialmente con gemelos mono y dicigóticos relacionando los estadios de sueño en los pacientes encontrándose que existía correlación en sus ondas de EEG, los actuales estudios genéticos relacionados pasan por técnicas más elaboradas como : hibridación sustractiva, chips de ADN de nylon, hibridación in situ y en tiempo real con la reacción de cadena de polimerasa PCR, así como ratones transgénicos que presentan la ganancia o pérdida de la función gen en particular que es bastante utilizada en el estudio de sueño y vigilia, así como estudios con modelos genéticos como Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans.
Relevancia genética del Sistema Neurotransmisor
Estudios genéticos involucran el sistema colinérgico (acetilcolina) en la regulación del sueño y la vigilia, la eliminación en ratones del gen que codifica el receptor muscarínico M3 se traduce en una disminución del sueño REM, por otra parte la eliminación de M2 y M4 no presenta efecto en el sueño.
La serotonina juega un papel importante en la consecución y supresión del sueño REM, en ratones donde se eliminan neuronas serotoninérgicas por la eliminación del factor de
trascripción Lmx1b revelan un déficit en la termorregulación así como en un incremento de la vigilia por el aumento de temperatura, también se observa en estos animales respuesta reducida a niveles peligrosos de CO2 durante el sueño lo que recuerda el síndrome de muerte súbita en el lactante.
El sistema noradrenérgico (norepinefrina) regula la expresión de genes tempranos que reciben proyecciones de Locus Coeruleus (LC), en ratones transgénicos con inhibición de NE se ha observado que los patrones de expresión asociados a la vigilia se han alterado lo cual sugiere la importancia de la NE en la expresión de genes dependientes de excitación que aumentan la plasticidad sináptica.Las neuronas histaminérgicas (histamina) se encuentran involucradas en la conciencia durante la vigilia, ratones que demuestran niveles bajos de histamina en el cerebro por la eliminación de la enzima histamina descarboxilasa (HDC), presentan latencia de sueño más cortos y deficiencia durante la vigilia.
Las orexinas se encuentran en altos niveles en el hipotálamo, en ratones una mutación del gen responsable de la producción de orexina se asocia a comportamiento narcoleptico, por contraste en humanos la narcolepsia producida por pérdida selectiva de neuronas productoras de orexina en el hipotálamo lateral, la reducción de orexinas producto del antígeno leucocitario DQB1*602 da sentido a la teoría acerca de que la narcolepsia es producto de un ataque del sistema inmune a células productoras de orexina, de modo opuesto la sobreexpresión de orexinas en peces transgénicos demuestra un incremento en el estado de vigilia.
En ratones la eliminación de gen que codifica receptor D2 de dopamina resulta en una disminución del estado de vigilia con un incremento del sueño NO REM y REM, así como un aumento en aumento de las ondas delta durante el sueño NO REM.
Los receptores del neurotransmisor inhibitorio GABA son los principales blancos de los agentes hipnóticos, sin embargo la manipulación genética de los sistemas GABAérgicos han tenido poco impacto en la regulación espontánea del sueño y la vigilia, esto puede deberse al número de componentes de la subunidad que
presenta el receptor lo cual puede servir para dar lugar a mecanismos compensatorios dada la modificación de la subunidad y su normal funcionamiento a pesar de la manipulación genética.
Factores de SueñoAnálisis genéticos indican que la adenosina se encuentra implicada en control espontáneo de sueño y vigilia y respuesta homeostática del sueño. En ratones se ha encontrado evidencia que los genes involucrados en la expresión de dos proteínas involucradas con la metabolización de la adenosina tienen impacto en el control del sueño y vigilia, estas son la adenosina deaminasa y la S-adenosil-homocistein hidrolasa. Por otra parte se han realizado estudios en ratones suprimiendo el receptor A1 de adenosina sin observar un cambio en el mecanismo de sueño, por otra parte al interrumpir el receptor A2 la respuesta homeostática del sueño fue disminuida lo que le da un papel más preponderante al receptor A2 en este mecanismo.
El NO juega un papel en el control de sueño y la vigilia principalmente por las enzimas sintetasa de óxido nítrico neuronal nNOS y la óxido nítrico sintetasa inducible iNOS, los ratones carentes de nNOS mostraron una reducción significativa del sueño REM, en contraparte los ratones carentes de iNOS mostraron un incremento visible de sueño REM.
De las citocinas y factores humorales se ha descrito que algunas están involucradas en sistemas de defensa y presentan un papel en el control del sueño, en ratones que han perdido el receptor de IL-1B, pasaron menor tiempo con sueño NO REM, así como deficiencia en IL-6 presentan mayor tiempo en sueño REM.
Se ha asociado la hormona del crecimiento (GH) y la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) en factores asociados al sueño, de acuerdo con esto las ratas miniatura dwarft demuestran un control reducido de sueño espontáneo en comparación con las ratas de control.
Factores de TranscripciónSon una clase de ADN de unión a proteínas en respuesta de señales intracelulares de las proteínas de membrana tales como los receptores
y canales iónicos para la inducción de expresión de genes específicos.
FOS: Es un factor de transcripción de expresión rápida, la expresión del gen Fos refleja un aumento en el calcio intracelular lo que aumenta la descarga neuronal per se, la supresión de fos en ratones ha demostrado un aumento de la vigilia con un siguiente decreso de sueño NREM, por otra parte el sueño REM no es afectado, sin embargo la supresión de fosB genera una disminución en sueño REM.
Respuesta de cAMP en unión a proteínas: El cAMP responde a elevadas concentraciones de factores de unión a proteínas, está implicada en la formación de memoria en moscas y roedores.
Marcapasos circadiano: La regulación homeostática del sueño es considerada independiente de la regulación circadiana, sin
embargo debido a evidencias de animales con lesiones en el marcapasos circadiano, por otro lado animales con SNC intacto que carecen de factores de transcripción involucrados en el marcapasos circadiano han demostrado evidencias de trastornos de regulación homeostática del sueño.
Canales IónicosCanales de K+
Los canales de potasio dependientes de voltaje (canales Kv) se activan debido a la despolarización y se presentan en un amplio rango de tejidos, estudios genéticos aseguran que los canales Kv están involucrados en el control se sueño y vigilia, estos están compuestos por cuatro subunidades alfa y cuatro subunidades beta que se asocian formando un canal octamérico, se han encontrado nueve subunidades alfa de la familia (Kv 1-9). (30)
Figura .3. Familia de canales de potasio dependiente de voltaje Kv junto con otras familias de canales de K+ expresadas en tejidos. (30)
Estudios han encontrado que canales de Kv 3.2 son altamente expresados en el neocortex, tálamo y en el hipocampo así como en otras áreas tales como en el septum medial, Locus Coeruleus y ganglios basales, estudios en ratones con la eliminación del canal Kv 3.2 demostraron reducir el poder de sueño NO REM en el EEG, lo que sugiere un disminución en la eficacia GABAérgica en las interneuronas que expresan
el canal Kv 3.2 en el neocortex y su repercusión en el sueño.
Canales de Ca2+
Estudios genéticos sugieren que los canales de Ca2+ de umbral bajo tipo T están involucrados en el control de sueño, la subunidad α-1G de los canales de Ca2+ tipo T son expresados en el cerebro en neuronas tálamo corticales, tálamo reticulares y en el neurocortex.
Figura .4. Se observa diferencia en las ondas delta ocurridas durante sueño NREM en ratones sin la subunidad α-1G -/- en comparación con los ratones de control. (31)
La eliminación de la subunidad α-1G ha sido estudiada en la regulación del sueño encontrando que la supresión de esta subunidad tiene un impacto en parámetros del sueño encontrando
que esta subunidad juega un papel crítico en la génesis de ondas delta y que la supresión de esta altera la transición existente entre el sueño NREM y los estados de vigilia. (31)
Figura.5. Esquema del papel que juega la subunidad α-1G en la transición entre sueño
NREM y el estado de vigilia. (31)
Genes implicados en las funciones del sueño
Consolidación de la memoriaFunciones celulares como la trascripción, la señalización intracelular plasticidad sináptica juegan un papel en el aprendizaje y la memoria. Es así como alteraciones genéticas en las vías de consolidación de la memoria alteran los ciclos de sueño y vigilia. Se ha establecido que la vía 3´-5´ monofosfato de adenosina cíclico – Protein quinasa A – proteína de unión a elemento de respuesta (cAMP-PKA-CREB) es la vía de señalización mediante la cual se logra la consolidación de la memoria en muchos organismos (32) y que esta consolidación se presenta también durante el sueño, y se ha explorado la posibilidad de que la consolidación de la memoria tenga lugar por la reactivación de estas mismas cascadas moleculares en una
especie de “replay molecular” que terminará en consolidación de memoria.
Es así como en ratones transgénicos que carecen de la subunidad regulatoria de PKA en las neuronas han manifestado sueño NREM fragmentado y un incremento de las ondas delta en el sueño NREM, por su parte se ha observado que el sueño REM esta incrementado involucrando la actividad de la PKA en el control de sueño-vigilia, de la misma manera la afectación de la expresión de cAMP ha alterado la memoria con su relación a la CREB, los ratones que carecen de CREB ha mostrado tiempos de respuesta más cortos así como un descenso en la memoria, al tiempo que su estepas de sueño NREM son más largas.
Sueño y EnergíaEl cerebro consume distintas cantidades de energía durante el día, en la vigilia se consume más energía que en las etapas de sueño. Así que la energía requerida consume ATP y se ha planteado la posibilidad de que el descenso en la cantidad de ATP es quien limita el estadio de vigilia y promueve el sueño (33), es así como se ha referido al papel de la adenosina como promotora del sueño proveniente de este consumo de ATP y se ha señalado que niveles altos de adenosina promueven hacia el sueño en células gliales. Un incremento en la despolarización neuronal demanda un mayor
consumo del ATP sintetizado, el cual es obtenido por un sistema de fosforilación oxidativa localizado en la membrana mitocondrial, en mamíferos este sistema de fosforilación oxidativa comprende cinco complejos enzimáticos 1-5 (Cox 1-5), la transcripción de estos complejos son expresados por genomas nuclear y membranal de las mitocondrias así como en otros tejidos. La privación del sueño genera una regulación en la expresión de estos complejos, existiendo un aumento en la transcripción de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH), citocromo c oxidasa y ATP sintetasa, de sus correspondientes genes, estos son expresados luego de privación del sueño principalmente en el cortex, es de esperar que la eliminación de la expresión de estos genes en ratones se traduzcan en una alteración de la transición sueño-vigilia.
PATOLOGÍAS DEL SUEÑO Y TRATAMIENTO
Las premisas de un buen dormir nocturno, diario son: 8 horas de duración sin interrupción, la
disminución en la cantidad de horas y la alteración de algunas de las fases del sueño podría indicar una alteración en sí. Los trastornos del sueño constituyen un grupo muy heterogéneo de procesos, los trastornos del sueño pueden clasificarse principalmente en cuatro grupos; las disomnias, las parasomnias, las alteraciones asociadas a otras enfermedades y síndromes propuestos como tales (34).
Las disomnias se caracterizan por tener una etiología que se encuentra dentro del organismo, extrínsecos, ocasionados por causas externas o presentan una alteración en los ciclos circadianos que resultan en una alteración del sueño y la vigilia. Las parasomnias hace referencia a trastornos de la conducta durante el sueño y a episodios breves o parciales de despertar sin que exista una alteración importante del sueño o de la función de vigilia diurna, entre las alteraciones relacionadas con otras enfermedades podemos encontrar la depresión y la enfermedad de Parkinson y entre los síndromes propuestos se encuentra el sueño corto y el síndrome de subvigilia.
Tabla.1. Clasificación Internacional de Trastornos de sueño (36)
EpidemiologíaLos datos epidemiológicos indican que los trastornos de sueño son muy recurrentes encontrándose datos a nivel mundial donde en Suiza se ha reportado que el 26.2% de la población estudiada ha referido algún trastorno
de sueño, en Francia se encontró que de la población estudiada el 13% de los hombre y el 17% de las mujeres se ha quejado de sufrir trastornos en el sueño, en Quebec el 2.2% de la población estudiada reporto terrores nocturnos (34), para el caso de Colombia estudios
realizados en población infantil indican que también existe prevalencia de trastornos de sueño, encontrando que de la población estudiada los trastornos más comunes fueron la apnea obstructiva de sueño con un 16.9% y la somniloquia que cuenta con prevalencia de 35.1% en la población estudiada.Tabla.2. (35).
Patologías del Sueño
ComaEl coma es un estado donde el paciente permanece con los ojos cerrados y presenta una grave alteración de respuesta a la excitación así como de la cognición. Representa un fallo en la función neurológica de las vías del tronco cerebral y el diencéfalo que regulan la función cortical, daños en estas estructuras tienen repercusión en el Sistema Reticular Activador Ascendente (SARA) que mantiene la alerta y que se encuentra ubicado en el tercio medio de la protuberancia y la porción alta del mesencéfalo.
El estado de coma se ha traducido como un predictor de muerte y malos pronósticos en una variedad importante de enfermedades incluyendo accidentes cerebrovasculares, encefalopatía hipóxica, trastornos metabólicos, sepsis entre otros. Las señales electroencefalográficas EEG permiten diferenciar el sueño normal del estado de coma, los patrones de EEG en el estado de coma pueden brindar indicios de la lesión cerebral presenta así como los signos de mejoría o deterioro del estado (37).
Se Observa distintos patrones encefalográficos dependiente del tipo de coma en el que se encuentre:
o Coma alfa: Este tipo de estado de coma se observa en pacientes que no despiertan y demuestran un rango de frecuencia en el EEG de 8-13 Hz estos patrones alfa han sido descritos luego de una sobredosis de droga, encefalopatías tóxicas, intoxicaciones con barbitúricos, benzodiacepinas, agentes anestésicos y otros agentes ansiolíticos.
o Coma theha: Se refiere al estado de coma con una actividad cerebral de fondo de 4-7 Hz, se pueden observar en una lesión cerebral hipóxico-isquémica, está acompañada de un mal pronóstico.
o Coma delta de alto voltaje: Se define como actividad de fondo en estado de coma con frecuencias de 1-3Hz con voltaje que puede alcanzar los 100mv en su mayoría se observa en estadios finales de coma, las anomalías involucran grandes áreas subcorticales de sustancia blanca.
o Coma delta de bajo voltaje: Consiste en un estado de coma persistente con ondas delta características con un voltaje menor a 20 mv, una bajo voltaje en el patrón de EEG se asocia con un daño grande y grave a nivel cerebral.
Tabla.2. Prevalencia trastornos de sueño en población pediátrica en Colombia (35)
InsomnioEl insomnio puede definirse como la incapacidad para iniciar el sueño, para mantenerlo, o como una mala calidad del dormir, es por demás el trastorno de sueño más recurrente en consultas médicas así como en consultas en farmacias para obtener medicamentos que logren solución, entre sus consecuencias, tenemos baja energía, cambios de humor y baja en la capacidad de atención. El insomnio también puede ser inducido farmacológicamente mediante manipulaciones del circuito de vigilia este puede ser inducido con p-clorofenil-alanina inhibiendo la síntesis serotoninérgica, mediante cafeína antagonizando el receptor de adenosina que como se describió induce el sueño, o con el realce histaminérgico, dopaminérgico, o con mediante el realce de orexinas.
Tratamiento del insomnio : El tratamiento generalmente involucra inductores de sueño, agonistas de subunidad a1 de receptor GABA, que promueven el sueño en neuronas GABAérgicas, como las benzodiacepinas, así como zolpidem, zopiclona, zaleplon. Otros fármacos utilizados para su tratamiento incluyen antagonistas del receptor 5-HT2A y 5-HT2C , antidepresivos como trazodona, de igual manera se están investigando fármacos que antagonizan receptores de orexinas OX1R/OX2R que han demostrado buenos resultados el tratamiento con almorexant y MK4305 los cuales demuestran un aumento de sueño REM y NREM en animales así como una reducción en el tiempo de vigilia. (38)
Figura.6. Estructura química de MK4305 o Suvorexant, antagonista de receptor de orexina.
Apnea del sueñoEn la apnea de sueño el paciente deja de respirar momentáneamente durante el sueño, y se observa niveles disminuidos de O2 en la sangre (hipoxia) con un aumento en los niveles de CO2
(hipercapnia) se pueden identificar tres categorías, la apnea central que involucra daño de los centros respiratorios en el cerebro (39), la apnea obstructiva del sueño (OSA) y la apnea compleja que es una combinación de las dos anteriores.
La apnea obstructiva del sueño (OSA) es la más recurrente, en este tipo se observa una vía anatómica superior pequeña, se da la activación del músculo dilatador de la faringe para mantener la permeabilidad se da por acto reflejo durante la vigilia, durante el sueño y al iniciarse el sueño REM la activación de la musculatura refleja que es excitada durante la vigilia se reduce provocando de igual manera que se reduzca el volumen pulmonar.
La apnea del sueño central idiopática es poco común que se observa a nivel del mar y se manifiesta con una respuesta hipercápnica elevada, la PCO2 impulsa la ventilación durante el sueño como se haría en la altitud, pacientes con apnea central idiopática se demuestran niveles bajos de PCO2 inclusive durante la vigilia. Este tipo de desorden principalmente se observa durante el sueño NREM debido principalmente a que la actividad de los quimiorreceptores centrales y periféricos está disminuida, durante el sueño REM por lo que en esta etapa no se alcanza a perturbar el sueño.(39)
Figura.7. Esquema control de la respiración durante el sueño, se muestran los dos sistemas de retroalimentación involucrados en la respiración
durante el sueño (40)
Respiración Cheyne-StokesEs un tipo de apnea central del sueño que se observa principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) con un aumento en la acción del quimiorreceptor periférico que se traduce en hipocapnia que manifiesta un edema pulmonar, al igual que un aumento de presión pulmonar, y un tiempo de circulación más elevado que desestabiliza la ventilación. Se caracteriza por un patrón de respiración que asciende para luego descender realizando ciclos de aproximadamente 1 min, estos ciclos se puede regularizar mediante la administración de CO2. (39)
La respiración Cheyne-Stokes ocurre principalmente durante el sueño NREM, sin embargo es observado incluso durante la vigilia, es poco visto durante el sueño REM debido a la baja actividad de los quimiorreceptores periféricos. (40)
Tratamiento:Como se mencionó se puede reducir los episodios de apnea e hiperapnea con la administración de CO2, sin embargo existen otras posibilidades como los estimulantes respiratorios, recientemente se ha comprobado que el tratamiento con acetazolamida en dosis de 500mg vía oral redujeron en un 50% los casos de apnea-hiperapnea y en un 40% en los ciclos de ganancia respiratoria asociados con respiración Cheyne-Stokes, se hace referencia a que la acetazolamida actúa disminuyendo la actividad de los receptores en los pulmones y tejidos sin embargo la acetazolamida en altas dosis no es bien tolerada por lo que aún debe realizarse más investigación sobre el tema. (40)
Figura.8. Acetazolamida utilizada en tratamiento de Apnea del Sueño. (40)
Síndrome de muerte súbita del lactanteSe refiere a la muerte repentina de niños menores a 1 año sin una explicación plausible en la autopsia, no se considera como tal un trastorno asociado a apnea, pero si se considera como un trastorno respiratorio del sueño. Se manifiesta con hipotensión y bradicardia, se encuentra asociado a desórdenes en los controles cerebrales de los mecanismos cardiorrespiratorios durante la gestación. Debido a las anormalidades el niño no responde bien ante episodios de hipoxia e hipercapnia.
Síndrome metabólicoHace referencia a todos los aspectos metabólicos que pueden estar asociados a un sueño pobre entre ellos encontramos, triglicéridos elevados, obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina así como anormalidades del control energético del metabolismo.
NarcolepsiaEs un raro desorden del sueño, caracterizado por somnolencia diurna excesiva (SDE) con ataques de sueño, cataplejía (pérdida de tono muscular), parálisis de sueño, alucinaciones hipnagógicas (sueños vividos) con dificultad de distinguir los sueño de la realidad, así como trastornos del sueño REM.
Se relaciona con un trastorno de estructuras cerebrales responsables del sueño y la vigilia el hipotálamo dorsolateral así como las orexinas. Del mismo modo se asume un proceso autoinmunitario con daño neurodegenerativo, se asocia el antígeno de histocompatibilidad leucocitario (HLA) DQB1*0602, de igual manera se observa disminuida en líquido cefalorraquídeo (LCR) la hipocreatina-1 un tipo de orexina reconocido como neurotransmisor excitatorio por debajo de 100 pg/ml que aumenta la vigilia e inhibe el sueño REM y está implicado en el control de sueño y la vigilia. Suele diagnosticarse mediante un test de latencias múltiples de sueño (TLMS), en el examen una latencia < 10 minutos apoya el diagnóstico de narcolepsia. (41)
Figura.9. Diagnostico Test de latencias múltiples del sueño en paciente narcoleptica. (41)
Tratamiento:Dentro del tratamiento farmacológico más habitual se encuentra el modafinil y el metilfenidato. El modafinil es un estimulante de la vigilia, se conoce como estimulante adrenérgico y glutaminérgico por su parte el metilfenidato (MPh) es un estimulante del sistema nervioso que inhibe recaptación de dopamina, para el tratamiento en casos que incluyen cataplejía clomipramina un antidepresivo tricíclico con efecto anticolinérgico con reducción de sueño REM. De igual modo se incluyen agonistas de receptores de orexinas y de receptores H3 de histamina con incremento de tono histaminérgico. Se prescribe acido gamma hidroxibutírico (GHB) un metabolito de GABA para la modulación de sueño nocturno en pacientes narcolépticos actuando sobre el receptor GABAB.
Figura.10. Modafinil fármaco estimulante indicado en el tratamiento de narcolepsia. (41)
Otros desórdenes relacionados con el tono muscular durante el sueño
Trastorno de conducta de sueño REMEs un trastorno que se manifiesta con sueños terroríficos asociada a la conducta motora durante el sueño REM. Se manifiesta que los pacientes “actúan el sueño” con actos que reflejan el contenido del sueño a menudo
persecuciones o ataques personales. Dentro de las características se encuentra un aumento en el tono durante un examen electromiográfico durante el sueño REM. (42) Es de importancia destacar que el trastorno de conducta de sueño REM se ha asociado con el desarrollo posterior de sinucleinopatías tales como demencia por cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson. Para su tratamiento se ha utilizado el clonazepam y la melatonina conocida por la disminución de sueño REM.
Síndrome de piernas inquietasEs un trastorno del sueño caracterizada por un deseo incontrolable de mover las extremidades, inquietud motora, sensación de hormigueo, fenómenos circadianos los síntomas empeoran durante la tarde noche, que puede conducir a insomnio e hipersomnia diurna. (43) Se asocia una disfunción dopaminérgica secundaria a anemia ferropénica, ya que se conoce que el hierro es cofactor de la enzima tirosina hidroxilasa involucrada en la síntesis de dopamina, está también asociado a niveles bajos de ferritina.
Para el tratamiento suplementos de hierro han sido útiles en la disminución de los síntomas, agonistas dopaminérgicos de los receptores D2/D3 como el ropinirol exhiben mejoramiento de los síntomas, de modo opuesto bloqueadores dopaminérgicos como el haloperidol los empeoran.
DepresiónSe ha encontrado relación entre la depresión y trastornos de sueño, se asocia a fragmentación del sueño y disminución de sueño REM, además se vinculan antidepresivos que aumentan tono
noradrenérgico y serotoninérgico usados en el tratamiento con inhibición de sueño REM.
CONCLUSIONES
El ciclo del sueño está controlado por el sistema nervioso, principalmente, por zonas específicas como el Locus Coeruleus y los núcleos del rafe entre otras, que participan en la liberación de diversos neurotransmisores (histamina, serotonina, acetilcolina, etc) que van a resultar en la estimulación o depresión en la aparición de una u otra etapa del ciclo.
En la vigilia se encuentran en funcionamiento principalmente el sistema activador reticular ascendente (SARA) que participa en la liberación de importantes neurotransmisores (noradrenalina, serotonina e histamina) que junto con otros (acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato, orexinas y el neuropéptido S), mantienen activo el estado de vigilia.
La actividad neuronal en el sistema nervioso central que se presenta durante la fase de REM obedece a una seria de activación de receptores como el nicotínico que es el que marca el comienzo del sueño REM, interviniendo en la activación de las ondas PGO, y el de receptores de acetilcolina que activan las neuronas colinérgicas para que comiencen las explosiones fásicas.
Si ocurre una inhibición de neuronas colinérgicas y estas se asocian con las neuronas GABA cumplen tal vez uno de los principales papeles sobre REM ya que esta puede ser capaz de inhibir el tiempo de duración o incluso totalmente la fase de REM produciendo una descompensación del cuerpo debido a que también aumenta la duración de NREM, lo que influye en factores como la frecuencia y ritmo tanto cardiaco como respiratorio. Por ello es tan fundamental el papel de REM-of para que actúe como una neurona de serotonina y REM-on como neuronas colinérgicas para tener un equilibrio en la transición de estas etapas y así asegurar que los demás sistemas vitales no sufran descompensaciones.
Los cambios en la transmisión sináptica, oscilaciones neuronales, y las proyecciones neuro-moduladores a la corteza, en específico, los sistemas colinérgicos y dopaminérgicos,
puede ser especialmente importante en la mediación de las alteraciones de comportamiento que resultan de la pérdida, privación o disminución del sueño.
Es innegable la participación que posee el ADN en el control del sueño y la vigilia, ya que las diversas proteínas, enzimas y neurotransmisores que participan en su manejo se encuentran inscritas en su código, observándose incluso un aumento o descenso en su expresión dependiendo de una condición biológica en particular esto puede verse plasmado en el caso específico de la orexina y la galanina entre otros.
Las patologías asociadas al control del sueño son muy recurrentes en la salud pública, que poseen diversos orígenes que van desde afecciones genéticas hasta las provocadas por el sistema inmune como en el caso de la narcolepsia. Sin embargo es indudable el papel que juegan los diferentes neurotransmisores en la patogenia de estos trastornos, el entendimiento de los mecanismos involucrados en su desarrollo serán claves en la implementación de nuevos tratamientos para estas patologías y que lograran mejorar la calidad de vida de un sinnúmero de pacientes a nivel mundial.
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