control de proceso en la fabricaciÓn de comprimidos

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U N I V E R S I D A D N A C I O N A L D E

T R U J I L L O

F A C U L T A D D E F A R M A C I A Y B I O Q U Í M I C A

E S C U E L A A C A D É M I C O P R O F E S I O N A L D E F A R M A C I A

Y B I O Q U Í M I C A

“CONTROL DE PROCESO EN LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS

RECUBIERTOS DE DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/

500 mg”

INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES

PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO

AUTORA: Br. MIRANDA HUERTAS, Lourdes Lizet

ASESORA: Dra. Nelly Jave Morales

TRUJILLO – PERÚ

2011

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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“A veces sentimos que lo que hacemos es tan solo una gota en el

mar, pero el mar sería menos si le faltara una gota”.

Madre Teresa de Calcuta.

DEDICATORIA

A Dios: Por ser mi fuerza, mi amor y mi todo,

Gracias. Por permitir que tu satisfacción, sea mi satisfacción

Por todas tus bondades y momentos díficiles, Gracias.

Sin tu presencia y sin tu mirada, No habría podido entenderlo.

Te amo.

. A mis Padres: Nery y Victor Por entregarme su amor incondicional día a día, Ruego a Dios los llene de salud y bendiciones y me permita retribuírles todo su apoyo y confianza.



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Gracias. Los amo.

A mi hermano: Victor

Por ser mi ejemplo de fortaleza y valentía.

Dios, llénalo de felicidad y no permitas que le hagan daño. Te amo.

A mi familia: Por ser mi motivo de lucha, y enseñarme a amar y compartir. Gracias por los valores inculcados.

A mis amigos Por permitirme conocer su amor y

compañerismo en cada momento, con su amistad, cada recuerdo está grabado en mi alma

y sé que a pesar de los diferentes caminos su sonrisa alegrará mi corazón.

A mi fuente de amor:



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Los animales

Porque lo dan todo, sin pedir nada, porque ante el poder del hombre

que cuenta con armas...son indefensos, porque son eternos niños,

porque no saben de odios...ni guerras, porque no conocen el dinero y se conforman solo con un techo donde guarecerse del frio,

porque se dan a entender sin palabras, porque su mirada es pura como su alma, porque no saben de envidia ni rencores, porque el perdón es algo natural en ellos,

porque saben amar con lealtad y fidelidad, porque dan la vida sin tener que ir a una lujosa clínica,

porque no compran amor, simplemente lo esperan y porque son nuestros compañeros,

eternos amigos que nunca traicionan, y porque están vivos.

Por eso y mil cosas mas...merecen nuestro amor! Si aprendemos a amarlos como lo merecen....

Estaremos mas cerca de Dios.

Gracias: Toño, Tita, Gastón, Negro, Kriss, Nieves, Gastona, Pancha, Blanca, Canela, Pinina yPocha,

Por cambiar mi vida.



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AGRADECIMIENTO

Un agradecimiento especial a la Doctora Nelly Jave Morales por su desinteresada orientación, acertado asesoramiento y constante apoyo para el desarrollo y

culminación del presente informe.

Muchas gracias.



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JURADO DICTAMINADOR

Dra. Nelly Jave Morales………………………....... (Presidente)

Dr. Pedro Alva Plasencia………………………….. (Miembro)

Ms. Yuri Freddy Curo Vallejos……………………. (Miembro)



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PRESENTACIÓN

Dando cumplimiento a las disposiciones establecidas en el reglamento para obtener

el TÍTULO de Químico Farmacéutico de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de

la Universidad Nacional de Trujillo-La Libertad, presento a vuestra consideración y

elevado nivel de criterio profesional, el presente trabajo intitulado:

“CONTROL DE PROCESO EN LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS

RECUBIERTOS DE DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/

500 mg” con el que pretendo obtener el TÍTULO de Químico Farmacéutico.

Es propicia esta oportunidad para hacer extensivo mi mas profundo sentimiento de

agradecimiento a nuestra Alma Mater y toda la plana docente que la conforma, por

su meritoria labor de educadores y por la formación profesional que nos han

brindado a través de sus enseñanzas y experiencias. De manera muy especial

agradezco la valiosa colaboración de los señores Miembros del Jurado.

Trujillo, Octubre del 2011



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ÍNDICE

PÁGINAS PRELIMINARES

Pág.

Resumen ............................................................................................................................. i

Abstract ............................................................................................................................. ii

I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 1

II. MATERIAL Y MÉTODO .................................................................................... 8

III. RESULTADOS ................................................................................................... 21

IV. DISCUSIÓN ....................................................................................................... 27

V. CONCLUSIONES .............................................................................................. 33

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................ 34

ANEXOS



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RESUMEN

En el presente trabajo se desarrolló el control de proceso de la fabricación de

comprimidos recubiertos de Diclofenaco sódico/ Paracetamol 50 mg/ 500mg del

Laboratorio Farmacéutico Markos S.A.La finalidad de este estudio fue garantizar que

los resultados del producto se encontraran dentro de especificaciones establecidas.

El proceso fue analizado desde el pesaje de materias primas, fabricación (bulk,

tableteado, recubrimiento, blisteado), producto terminado, acondicionado y

liberación del producto. Se realizaron ensayos físicoquímicos como humedad del

granulado, dimensiones, peso, dureza, friabilidad, desintegración y hermeticidad.

Además se evaluaron aspecto y dimensiones de los blisters, llenado correcto del

blíster, impresión de datos, contenido completo e impresión de los datos.

Los datos obtenidos del proceso de fabricación de este producto fueron expresados

en medidas de tendencia central además de realizar el índice de capacidad de

proceso (Cp) y el índice Cpk. Se concluye que el proceso cumplió con las

especificaciones establecidas y asegura que el proceso está estadísticamente bajo

control.

Palabras claves: Control de Proceso, fabricación, Diclofenaco sódico,

Paracetamol



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ABSTRACT

In this work was developed the process control of manufacturing tablets of

diclofenac sodium / Paracetamol 50 mg / 500mg of Pharmaceutical Laboratory

Markos S.A.The purpose of this study was to guarantee that the results of the product

were within established specifications.

The process was analyzed from the weighing of raw materials, manufacturing (bulk,

tableting, coating, blister), finished product, conditioning and release of product.

Physicochemical tests were performed as grain moisture, dimensions, weight,

hardness, friability, disintegration and seal. It also assessed the appearance and

dimensions of blisters, blister correct filling, printing data and printing the entire

contents of the data.

The obtained data from the manufacturing process of this product were expressed in

measures of central tendency in addition to the process capability index (Cp) and the

index Cpk. Therefore, this survey concludes that the process complied with the

established specifications and assures that the process is statistically under control.

Key words: Process Control, Manufacturing, Diclofenac Sodium, Paracetamol



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I.INTRODUCCIÓN

La industria farmacéutica, al igual que otras industrias, está sometida a las reglas del

mercado, que imponen unas exigencias de calidad sin las cuales un determinado

producto no sería utilizado por los consumidores1.

Hoy en día, todos los profesionales de la industria farmacéutica, incluídos los de

distribución, marketing, producción y registros, están de acuerdo con el axioma de

que “la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su

fabricación”2.

De acuerdo con el diccionario de la Real Academia de la Lengua española, la calidad

se puede definir como “el conjunto de atributos o cualidades que constituyen la

manera de ser de una cosa”, lo cual quiere decir que la calidad está determinada por

la características de un producto con el objetivo de satisfacer una necesidad o un

deseo del consumidor1.

La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su

proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre su

producto3.

Un sistema de control del proceso puede definirse como un sistema de

realimentación de la información en el que hay 4 elementos fundamentales:

El proceso, por proceso entendemos la combinación global de personas, equipo,

materiales utilizados, métodos y medio ambiente, que colaboran en la producción. El

comportamiento real del proceso -la calidad de la producción y su eficacia

productiva- dependen de la forma en que se diseñó y construyó, y de la forma en que

es administrado. El sistema de control del proceso sólo es útil si contribuye a mejorar

dicho comportamiento4.



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La Información Sobre el Comportamiento del proceso de producción incluye no solo

los productos terminados, sino también los “estados” intermedios que definen el

estado operativo del proceso tales como temperaturas, duración de los ciclos, etc. Si

esta información se recopila e interpreta correctamente, podrá indicar si son

necesarias medidas para corregir el proceso o la producción que se acaba de obtener.

No obstante, si no se toman las medidas adecuadas y oportunas, todo el trabajo de

recogida de información será un trabajo perdido4.

Las actuaciones sobre el proceso están orientadas al futuro, ya que se toman en caso

necesario para impedir que éste se deteriore. Estas medidas pueden consistir en la

modificación de las operaciones (por ejemplo, instrucciones de operarios, cambios en

los materiales de entrada, etc) o en los elementos básicos del proceso mismo (por

ejemplo, el equipo -que puede necesitar mantenimiento, o el diseño del proceso en su

conjunto- que puede ser sensible a los cambios de temperatura o de humedad del

taller). Debe llevarse un control sobre el efecto de estas medidas, realizándose

ulteriores análisis y tomando las medidas que se estimen necesarias4.

Las actuaciones sobre la producción están orientadas al pasado, porque la misma

implica la detección de productos ya producidos que no se ajustan a las

especificaciones.

Si los productos fabricados no satisfacen las especificaciones, será necesario

clasificarlos y retirar o reprocesar aquellos no conformes con las especificaciones.

Este procedimiento deberá continuar hasta haberse tomado las medidas correctoras

necesarias sobre el proceso y haberse verificado las mismas, o hasta que se

modifiquen las especificaciones del producto4.

Es obvio que la inspección seguida por la actuación únicamente sobre la producción

es un pobre sustituto de un rendimiento eficaz del proceso desde el comienzo. El



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Control del Proceso centra la atención en la recogida y análisis de información sobre

el proceso, a fin de que puedan tomarse medidas para perfeccionar el mismo. Hay

dos formas diferentes de diseño y análisis de sistemas de control que utilizan

herramientas estadísticas: Control Estadístico de Proceso (CEP) y el Control

Adaptativo, que utiliza lazos de retroalimentación para predecir futuros valores de las

variables de proceso. Este control dice cuando hay que corregir para mantener a las

variables con oscilaciones mínimas alrededor de los valores objetivos y está basado

en el Análisis de series Temporales (Box-Jenkins)4.

Este tipo de control puede implementarse mediante sistemas de control automático

digital (caso más habitual) o mediante gráficos de control.

El control de calidad en el proceso implica el seguimiento de los parámetros

fisicoquímicos y microbiológicos durante el proceso de producción, lo cual se inicia

con una orden de producción, continúa durante los procesos de producción y termina

con la liberación del producto5.

A partir de la orden de producción, se señala el lote, las materias primas y el material

de envase y empaque que será utilizado.

Las materias primas señaladas en el vale de consumo son pesadas por personal

calificado y luego verificadas por el personal de control de calidad. Se procede luego

a la fabricación donde el análisis del producto en proceso se lleva a cabo mediante la

metodología analítica del producto; para el caso de LIQUIDOS, se realiza el

muestreo del Bulk, determinándose pH, peso especìfico, color, olor, sabor; durante el

envasado: control de volumen y hermeticidad; para el caso de productos

farmacéuticos SÒLIDOS se realiza el muestreo de Bulk: GRANULADO (pérdida

por secado) Y CAPSULAS, TABLETAS O COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

(peso, dureza, friabilidad y desintegración).En la etapa de blisteado se toman



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muestras al inicio, medio y final del proceso, para ser sometidas a pruebas de

hermeticidad; en la etapa de estuchado, un operador inspecciona el proceso para

verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de producción y la fecha

de expiración correspondan a lo que se está acondicionando5.

En el área de acondicionamiento se verifica: aspecto de los envases, si los envases

están completos, sin los materiales de acondicionamiento son correctos, si son

correctas las sobreimpresiones y el buen funcionamiento de los controles en línea.

Los productos terminados deben permanecer en cuarentena hasta su aprobación final.

Si con arreglo a los procedimientos de control de calidad, el producto resulta

aprobado, se almacenará en las condiciones establecidas por el fabricante y se

dispondrá del producto terminado para su venta5.

Actualmente, el control en proceso se considera como una rama tecnológica

especializada en ciertos métodos de trabajo que han sido aplicados con éxito a las

mas diversas actividades industriales. La calidad de los medicamentos se basa

fundamentalmente en dos factores: fabricación de acuerdo a las normas

recomendadas y controles realizados inicialmente sobre materiales, durante el

proceso de fabricación y en el producto terminado1.

El hecho de contar con los procesos controlados no sólo significa para una industria

farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad

para entrar y mantenerse en el exigente mercado farmacéutico, sino también significa

un valioso ahorro en tiempo y dinero, ya que se minimizan los riesgos de perder lotes

de producción por errores generados durante el transcurso de la fabricación6.

Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la

mano del hombre siempre tiene variabilidades que son imposibles de eliminar, sin

embargo, sí es posible controlarlas. La Estadística es una herramienta indispensable



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para el control de estas variables, ya que mediante el Control Estadístico de Procesos

no sólo es posible una inspección de rutina, sino que además, ayuda a identificar

errores y a tomar decisiones que permiten minimizarlos; en otras palabras, posee las

herramientas que le dan la solidez científica a los procesos7.

En las distintas áreas de un laboratorio, tales como fabricación, acondicionamiento y

control de calidad entre otras, es fundamental la dirección por parte de un Químico

Farmacéutico. Además, la colaboración y capacitación del personal encargado de la

fabricación de los medicamentos también es de suma importancia, ya que incide en

forma directa en el procedimiento realizado. Por esta razón, el personal debe estar

debidamente entrenado y consciente que tras su trabajo se esgrime una gran

responsabilidad5.

Actualmente más de la mitad de los medicamentos se administran en la forma

farmacéutica sólida: comprimidos. La justificación de ello radica en las numerosas

ventajas que presenta frente a otras formas farmacéuticas, ya que desde un punto de

vista industrial es la forma farmacéutica con una fabricación industrial más fácil a

gran escala gracias al desarrollo de su mecanización. El principio de la fabricación de

los comprimidos es muy sencillo, pero por contra su realización suele ser bastante

compleja: no es suficiente con situar una dosis de polvo en una matriz de una

máquina de comprimir y comprimirla con los punzones. Para obtener un comprimido

es necesario que el polvo tenga unas propiedades físicas y mecánicas muy

específicas8.

El punto de partida consiste en desarrollar unos comprimidos reproducibles desde el

punto de vista galénico, es decir que ante cualquier eventualidad de fabricación o

control se realicen los ajustes necesarios para el obtener los comprimidos dentro de



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especificaciones8. Entre las diferentes posibilidades de productos farmacéuticos en el

laboratorio, se escogió el DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/

500 mg comprimidos recubiertos, por tratarse de una producto relativamente

asequible, accesible y de mayor producción dentro de la planta farmacéutica

nacional.

Es un producto que permite controlar la mayoría de cuadros de dolor e inflamación

de diversa etiología. El diclofenaco que contiene posee una potente acción

antiinflamatoria y analgésica que controla rápidamente los dolores y procesos

inflamatorios de diversa etiología tanto en afecciones reumáticas como en dolor no

reumático. Su acción se debe a un bloqueo de la enzima ciclooxigenasa, inhibiendo

de esta manera la síntesis de prostaglandinas. El paracetamol es un antipirético

analgésico que actúa contra la fiebre y el dolor, así como el malestar general. Su

acción antipirética y analgésica se produce a nivel del Sistema Nervioso Central

normalizando al centro termorregulador hipotalámico y bloqueando las vías de dolor

a nivel del tálamo óptico, sin afectar en lo mínimo las funciones del Sistema

Nervioso Central9.



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PROBLEMA:

¿Qué controles de proceso se llevan a cabo durante la fabricación de comprimidos

recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg?

OBJETIVOS:

1. Describir los controles de proceso durante la fabricación de comprimidos

recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.

2. Reconocer la importancia de los controles en proceso como herramienta de

mejoramiento continuo de la calidad del producto.



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II. MATERIAL Y MÉTODO

3.1 MATERIAL:

Datos obtenidos del proceso de fabricación de Comprimidos recubiertos

de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.

3.1.1 MATERIAL DE VIDRIO:

De uso común en el laboratorio.

3.1.2 EQUIPOS:

Balanza “Berkel”

Balanza analítica “Ohaus”

Balanza de Humedad “Sartorius”

Durómetro “Stockes”

Vernier

Cámara de vacío

Desintegrador “Hanson Research”

Friabilizador “Vankel”

Blistera “Wolkong”

3.2 MÉTODO9:

A) Ensayos:

1º ETAPA: Control de pesaje en las materias primas

2º ETAPA: Fabricación

A) Obtención del Bulk:



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i) Granulado:

Determinación de humedad del granel:

a) Objetivo: Comprobar que la humedad del

granulado, corresponde a las

especificaciones establecidas

b) Criterio de aceptación: El resultado debe

ser no mayor de 5 %.

c) Procedimiento: Se realiza mediante la

cuantificación de la pérdida por humedad

de una muestra representativa, luego de

ser sometida a secado por un tiempo

determinado. Se verifica que la balanza de

humedad se encuentre calibrada, luego se

coloca en un plato de aluminio tarado, dos

gramos de la muestra y se procede a leer

los resultados.

ii) Núcleo:

Aspecto :

a) Objetivo: Comprobar que el aspecto de los

comprimidos, corresponde a las




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b) Criterio de aceptación: Comprimidos

redondos, biconvexos de color blanco a

blanco cremoso.

c) Procedimiento: Se toman 10 muestras de

10 comprimidos cada una, donde se

observarán visualmente, anotándose los

defectos encontrados.

Dimensiones: Ancho y largo:

a) Objetivo: Comprobar que el ancho y largo

de los comprimidos, corresponde a las


b) Criterio de aceptación: Los valores deberán

estar dentro de los límites establecidos:

Ancho: 7.55 ±0.05mm. Largo: 19.35 ±0.005

mm.

c) Procedimiento: Se toman muestras de 10

comprimidos y con ayuda del Vernier, se

mide el ancho y largo de los comprimidos.

Peso:

a) Objetivo: Comprobar que el peso de los

comprimidos, corresponde a las


b) Criterio de aceptación: Los valores

deberán estar dentro de los límites

establecidos: 844.00 mg- 896.00 mg



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comprimidos y se pesan individualmente

en Balanza Analítica.

Dureza:

a) Objetivo: Comprobar que la dureza de

los comprimidos, corresponde a las

especificaciones establecidas.

b) Criterio de aceptación: No menor de 5 kg.


comprimidos y con la ayuda de una pinza

metálica se coloca el comprimido en el

durómetro y se mide la fuerza requerida

para romper la tableta.

Friabilidad:

a) Objetivo: Comprobar que la friabilidad de

los comprimidos, corresponde a las


b) Criterio de aceptación: No mayor de

0.05%

c) Procedimiento: Tomar 10 comprimidos y

retirarles el polvo que pudieran tener en

la superficie. Determinar la friabilidad a 25



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rpm durante 4 minutos en friabilizador,

luego retirar cualquier comprimido roto y

determinar el peso. Calcular la friabilidad y

expresar como el porcentaje de peso

perdido.

Desintegración:

a) Objetivo: Comprobar que la

desintegración de los comprimidos,

corresponde a las especificaciones

establecidas.

b) Criterio de aceptación: No mayor de 25

minutos

c) Procedimiento: Colocar una tableta en

cada uno de los 6 tubos de la canasta y

mantener en agua a 37° ± 2°C. Operar el

equipo por el tiempo especificado.

Remover lo formado del líquido. Las

tabletas pasan la prueba si todas se

desintegran en el tiempo especificado.

B) Tableteado: Todos los controles se realizan con un intervalo de

1 hora.

Peso:



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comprimidos, corresponde a las especificaciones

establecidas

b) Criterio de aceptación: Los valores deberán estar

dentro de los límites establecidos: 844.00 mg- 896.00

mg


comprimidos y se pesan individualmente en Balanza

Analítica.

Dureza:

a) Objetivo: Comprobar que la dureza de los


establecidas.



comprimidos y con la ayuda de una pinza metálica

y se coloca el comprimido en el durómetro, y se

mide la fuerza requerida para romper la tableta.

Friabilidad:

a) Objetivo: Comprobar que la friabilidad de los


establecidas.

b) Criterio de aceptación: No mayor de 0.05%



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c) Procedimiento: Tomar 10 comprimidos y

retirarles el polvo que pudieran tener en la

superficie. Determinar la friabilidad a 25 rpm

durante 4 minutos en friabilizador, luego retirar

cualquier comprimido roto y determinar el peso.

Calcular la friabilidad y expresar como el

porcentaje de peso perdido.

Desintegración:

a) Objetivo: Comprobar que la desintegración de los


establecidas.

b) Criterio de aceptación: No mayor de 25 minutos

c) Procedimiento: Colocar una tableta en cada uno

de los 6 tubos de la canasta y mantener en agua a

37° ± 2°C. Operar el equipo por el tiempo

especificado. Remover lo formado del líquido. Las

tabletas pasan la prueba si todas se desintegran.

C) Recubrimiento: Se realizan los controles en las 3 fracciones en

las que se divide el lote.

Peso:


comprimidos recubiertos, corresponde a las




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dentro de los límites establecidos: 850.00 mg-

950.00 mg


comprimidos y se pesan individualmente en

Balanza Analítica.

Dureza:

a) Objetivo: Comprobar que la dureza de los





comprimidos recubiertos y con la ayuda de una

pinza metálica colocar el comprimido en el

durómetro, medir la fuerza requerida para romper

la tableta.

Desintegración:

a) Objetivo: Comprobar que la desintegración de los



b) Criterio de aceptación: No mayor de 30 minutos



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c) Procedimiento: Colocar una tableta en cada uno





D) Blisteado:

Objetivo: Obtener comprimidos recubiertos en

empaque primario con características estéticas y

físicas según las especificaciones establecidas.

Criterio de aceptación: Aspecto y dimensiones de

los blisters obtenidos: correcta formación de

alveólos. Blisters llenos completamente, número de

lote y fecha de vencimiento impresos

correctamente, se realiza de forma visual.

Hermeticidad: la solución coloreada no debe

ingresar a ningún blíster.

Procedimiento: Se toman 10 blisters cada 30

minutos desde el inicio hasta el final del proceso y

se revisan visualmente.

La prueba de hermeticidad se realiza sumergiendo los

blisters en un recipiente que contiene solución coloreada y

se colocan en la campana de vacío, se cierra

herméticamente la campana y se regula a 15 pulg/Hg por

dos minutos.



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3º ETAPA: Acondicionado

a) Objetivo: Verificar que las cajas contengan el número de blisters que

corresponde y el prospecto respectivo.

b) Criterio de aceptación: Se aceptan las cajas que no estén chancadas y que

contengan el número de blisters y prospecto respectivo

c) Procedimiento: Durante el acondicionado verificar el contenido de 10 cajas

cada hora.

4º ETAPA: Producto terminado

Peso:



establecidas


dentro de los límites establecidos: 850.00 mg-

950.00 mg


comprimidos y se pesan individualmente en

Balanza Ohaus.

Dureza:



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d) Objetivo: Comprobar que la dureza de los


establecidas.

e) Criterio de aceptación: No menor de 5 kg.

f) Procedimiento: Se toman muestras de 10

comprimidos y con la ayuda de una pinza metálica

colocar el comprimido en el durómetro, medir la

fuerza requerida para romper la tableta.

Desintegración:

d) Objetivo: Comprobar que la desintegración de los


establecidas.

e) Criterio de aceptación: No mayor de 30 minutos

f) Procedimiento: Colocar una tableta en cada uno





5º ETAPA: Liberación del producto

Con la aprobación del Departamento de Control de calidad se deberá colocar la

etiqueta VERDE, de aprobado; donde se indica el nombre del producto, lote,

vencimiento, orden de manufactura, cantidad, fecha y firma del Químico

farmacéutico encargado del área.



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B) ANÁLISIS DE DATOS:

1) Recolección de Datos:

Fuentes de información:

La información necesaria para el estudio fue proporcionada por los respectivos

análisis físico-químicos de las muestras tomadas del lote comercial de Diclofenaco

Sódico/ Paracetamol 50 mg/500 mg.

Técnica de Recolección:

Para la recolección de los datos se usaron diferentes técnicas analíticas físicas y

físico-químicas.

2) Análisis de datos:

Los datos obtenidos se expresan en medidas de tendencia central, en su análisis,

interpretación y presentación. Se procedió también a realizar el índice de capacidad

de proceso (Cp) y el índice Cpk.

III.RESULTADOS:

Cuadro Nº1: Verificación de peso de las materias primas

MATERIA PRIMA RESULTADO

Diclofenaco Sódico CONFORME

Paracetamol CONFORME

Celulosa microcristalina CONFORME

Polivinilpirrolidona K-30 CONFORME



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Almidón pregelatinizado CONFORME

Lactosa Monohidratada CONFORME

Hidroxipropilmetilcelulosa CONFORME

Crospovidona CONFORME

Anhidrido silícico CONFORME

Lauril Sulfato de Sodio CONFORME

Estearato de Magnesio CONFORME

Glicolato Sódio de Almidón CONFORME

Talco CONFORME

Colorante laca rojo Nº 40 CONFORME

Dióxido de titanio CONFORME

Polietilenglicol 6000 CONFORME

Alcohol etílico CONFORME

Opadry Orange YS-1-13263 CONFORME

Agua Purificada CONFORME

Cuadro Nº 2: Resultados de la etapa de Bulk de Comprimidos recubiertos de

DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.

ENSAYO RESULTADO ESPECIFICACIÓN

HUMEDAD DEL

GRANULADO

2.56% No mayor de 5 %

ASPECTO CONFORME Comprimidos

redondos, biconvexos

de color blanco a

blanco cremoso.

DIMENSIONES ANCHO: 7.58

mm

LARGO:19.32mm

Ancho: 7.55 ±0.05

mm. Largo: 19.35 ±

0.05mm

PESO 870.78 mg 844.00 mg-896.00 mg

DUREZA 14.77 kg No menor de 5 Kg



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FRIABILIDAD 0.05% No mayor de 0.05 %

DESINTEGRACIÓN 21min 56 seg No mayor de 25

minutos

Cuadro Nº 3: Evaluación de tendencia central, dispersión, Cp y Cpk

HUMEDAD DESINTEGRACIÓN

(seg)

PESO(mg) DUREZA(kg)

µ 2.56 1316 870.78 14.77

σ 0.17 26 5.32 0.09

Cp 4.88* 2.34* 1.63 34.33**

Cpk No aplicable # No aplicable # 1.63 No aplicable #

* Estos valores corresponden a Cps

**Este valor corresponde a Cpi

#No aplicable porque sólo existe un límite de especificación

Cuadro Nº 4: Resultados de la etapa de Tableteado de Comprimidos recubiertos de


ENSAYO RESULTADOS ESPECIFICACIONES

1ºHORA 2ºHORA 3ºHORA 4ºHORA

PESO(mg) 879.97 873.47 862.04 871.16 844.00 mg-896.00 mg

DUREZA(kg) 19.21 16.77 16.19 18.91 No menor de 5 Kg

FRIABILIDAD (%) 0.04 0.04 0.04 0.04 No mayor de 0.05 %

DESINTEGRACIÓN(min) 21min

52seg

19min

19seg

19min

49seg

20min

36seg

No mayor de 25

minutos

Cuadro Nº 5: Evaluación de tendencia central, dispersión, Cp y

Cpk



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PESO(mg) DUREZA(kg) FRIABILIDAD DESINTEGRACIÓN(seg)

µ 873.31 17.77 0.04 1224

σ 4.86 1.51 0.002 67

Cp 1.78 2.81** 1.33* 1.38*

CpK 1.78 No aplicable# No aplicable# No aplicable#




Cuadro Nº 6: Resultados de la etapa de Recubrimiento de Comprimidos recubiertos

de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.

ENSAYO RESULTADOS ESPECIFICACIONES

1ºFRACCIÓN 2ºFRACCIÓN 3ºFRACCIÓN

PESO( mg) 894.98 889.44 887.6 850.00 mg- 950.00 mg

DUREZA(kg) 14.76 14.81 14.75 No menor de 5 Kg

DESINTEGRACIÓN(min) 24min 54seg 23min 41seg 23min 36seg No mayor de 30 minutos


PESO(mg) DUREZA(kg) DESINTEGRACIÓN

(seg)



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µ 890.67 14.77 1443

σ 3.84 0.03 44

Cp 4.34 101.34** 2.73*

CpK 4.34 No aplicable# No aplicable#




Cuadro Nº 8: Resultados de la etapa de Blisteado de Comprimidos recubiertos de


ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Aspecto y dimensiones de los

blisters

correcta formación de

alvéolos

CONFORME

Llenado correcto del blister Ningún alvéolo vacío CONFORME

Impresión de datos Clara y legible CONFORME

Hermeticidad 100 % hermético CONFORME

Cuadro Nº 9: Resultados de la etapa de Producto terminado de Comprimidos

recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500

mg.

ENSAYO RESULTADO ESPECIFICACIONES

PESO(mg) 894.11 850.00 mg- 950.00 mg

DUREZA(kg) 14.81 No menor de 5 Kg

DESINTEGRACIÓN

(min)

23min 05seg No mayor de 30

minutos



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PESO(mg) DUREZA(kg) DESINTEGRACIÓN

(seg)

µ 894.11 14.81 1385

σ 10.20 0.11 83

Cp 1.63 29.71 * * 1.67 *

CpK 1.63 No aplicable # No aplicable #




Cuadro Nº 11: Resultados de la etapa de Acondicionado de Comprimidos

recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO /

PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Contenido completo (envase

primario,inserto)

100 % correcto CONFORME

Impresión de los datos Clara y legible CONFORME

Unidades caja de embalaje Caja x 100 CONFORME

Identificación etiquetado CONFORME



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IV. DISCUSIÓN

La Filosofía vigente en el presente es la de control total de la calidad, cuyo objetivo

es “hacer todo bien desde el principio”. El control de calidad se inicia cuando se

proyecta el producto y no termina hasta que llega al consumidor y le satisface1.

La información sobre la calidad del proceso se puede obtener directamente durante la

producción mediante el Control de Calidad del Proceso. Si esta información se

estudia e interpreta correctamente, permite conocer si el proceso se desarrolla bien o

tomar medidas necesarias para corregirlo.

El control de proceso se inicia con la verificación de peso de las materias primas

(Cuadro Nº1) empleadas en la fabricación de Comprimidos recubiertos de

DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg, el cual fue

CONFORME con respecto a lo especificado en la orden de producción.

Además, se debe inspeccionar que las materias primas en la zona de

almacenamiento, están etiquetadas adecuadamente y proporcionan como mínimo la

siguiente información: denominación y código interno del producto, número de lote

asignado en la recepción, fecha de caducidad o de nuevos análisis1.

El ambiente de dispensación está debidamente aislado del resto de instalaciones a

través de puertas y ventanas herméticas. El área se encuentra debidamente

identificada, cuenta con registros de limpieza, cuenta con instalación de sistemas de

ventilación y extractores de polvo. En cuanto a los equipos de trabajo, existen

facilidades para la operación, así como mesas de trabajo amplios, cucharones de

acero, bolsas plásticas y otros recipientes para la dispensación. Las balanzas están

identificadas, mostrándose un sticker, donde se indica pesada mínima, pesada



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máxima, además de contar con su respectivo programa de calibración y

mantenimiento10, 11.

La fabricación de cada producto está basada en el Método de Manufactura

correspondiente, por lo que una vez concluido, el producto pasa a la etapa de Bulk,

que es la nomenclatura que identifica el producto elaborado en la etapa de

fabricación. Todo producto que ha completado todas las etapas de producción pero

sin incluir el envasado y empaque final

En el Cuadro Nº 2 se observan los resultados de la etapa de Bulk. Durante el proceso

de mezclado se obtuvo un granulado fino, de color blanco, de aspecto homogéneo y

libre de partículas extrañas, la muestra fue tomada de los 3 puntos de la mezcladora

en V y el valor promedio de la humedad fue de 2.56%, cumpliendo con lo

especificado de ser no mayor de 5%.En cuanto al aspecto del núcleo, se obtuvo un

resultado conforme con lo especificado; las dimensiones exigidas por el Laboratorio

para este producto son Ancho y largo, obteniéndose 7.58mm y 19.32mm

respectivamente. El peso promedio obtenido de la muestra analizada en esta primera

etapa fue de 870.78 mg, que está dentro del rango establecido (844.00 mg- 896.00

mg) y conforme con el promedio de las especificaciones (870.0 mg ±5). Se obtuvo

una dureza promedio de 14.77 kg, resultado que cumple con lo especificado (No

menor de 5kg). El resultado en la prueba de Friabilidad fue de 0.05%, siendo lo

especificado no mayor de 0.05%, cumpliendo con lo establecido. En cuanto a la

prueba de desintegración se obtuvo un promedio de 21 min 56 seg, encontrándose

dentro de lo especificado de tener un tiempo no mayor de 25 minutos. Los índices de

capacidad en el Cuadro Nº 3, señalan que el proceso es adecuado en cuanto al peso



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pues Cp es mayor que 1.33 al igual que en Desintegración y Dureza pues Cp es

mayor que 1.25 y es de clase mundial en cuanto a Humedad pues Cp es mayor de 2.

Esta etapa es muy importante en el Control de procesos, ya que es un primer

resultado del lote fabricado y nos permite controlarlo de forma correcta, según

procedimientos definidos; pues si en algún ensayo no se obtuviera lo especificado, no

continuaría a la siguiente etapa hasta que se cumpla lo especificado.

El control de calidad es parte de las Buenas Prácticas de Manufactura que se refieren

al muestreo, especificaciones y ensayos, así como a los procedimientos de

organización, documentación y aprobación, de forma que se garantice que los

materiales de partida, los productos intermedios y los productos terminados sólo son

aprobados si su calidad se considerada satisfactoria1,12,13.

En el Cuadro Nº4 se presentan los resultados de la etapa de Tableteado, los cuales

fueron tomados con un intervalo de 1 hora desde el inicio hasta el final del proceso.

En la primera hora de control los resultados fueron: peso: 879.97mg; dureza: 19.21

kg; friabilidad: 0.04% y desintegración: 21min 52 seg; en la segunda hora de control

los resultados fueron: peso:873.47 mg, dureza: 16.77 kg, friabilidad: 0.04% y

desintegración: 19 min 19 seg; durante la tercera hora de control el peso promedio

fue de 862.04 mg, por lo que se detiene el proceso y se calibra la máquina para que el

peso no diste del promedio entre las especificaciones que es de 870.0 mg ±5; la

dureza es de 16.19 kg, la friabilidad de 0.04% y la desintegración 19 min 49 seg. En

la cuarta hora de control se obtuvo un peso promedio de 871.16 mg que indica que

mantiene el promedio de las especificaciones, logrando terminar el proceso con un

peso que cumple con las especificaciones establecidas; la dureza fue de 18.91 kg, la

friabilidad de 0.04% como al inicio del proceso y el tiempo de desintegración fue de



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20 min 36 seg como promedio final. Los valores obtenidos en cada ensayo y a cada

hora se encontraron dentro de los parámetros establecidos salvo el peso promedio en

la tercera hora, que tuvo una variación fuera de la especificación debido

posiblemente a una descalibración de la máquina tableteadora. Los índices de

capacidad en el Cuadro Nº 5, señalan que el proceso es parcialmente adecuado en

cuanto al peso pues Cp es menor que 1.33 y el proceso es adecuado en cuanto a

Dureza, Friabilidad y Desintegración pues Cp es mayor que 1.25 14,15.

En el proceso de recubrimiento que llevan los comprimidos de DICLOFENACO

SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg, éstas se dividen en 3 fracciones

debido a la capacidad del bombo de recubrimiento, analizándose en cada fracción el

peso, dureza y desintegración, los valores se representan en el Cuadro Nº6 siendo los

resultados conformes en las tres fracciones. Los índices de capacidad en el Cuadro

Nº 7, señalan que el proceso es adecuado en Desintegración y Dureza pues Cp es

mayor que 1.25 y también en Peso pues Cp es mayor que 1.33.

Durante el proceso de blisteado, Cuadro Nº 8, se observó el aspecto y dimensiones

de los blisters, hermeticidad, la correcta formación de los alvéolos, blisters llenos

completamente, número de lote y fecha de vencimiento impresa correctamente,

siendo los resultados conforme a lo establecido. La prueba de hermeticidad se realiza

en una cámara al vacío, tomando muestras en cada hora de blisteado.

El blíster se forma por la combinación de dos elementos: el superior, que es el

alveolo donde va alojada la forma farmacéutica, y el inferior, que actúa como agente

de sellado. El primero de ellos se forma mediante el paso de una lámina de PVC, solo

o en combinación con otros compuestos, o de aluminio, a través de un rodillo con

cavidades, en presencia de calor y aire comprimido. A continuación se enfría la tira



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ya moldeada y se procede al llenado individual de los alveolos formados. Finalmente

se sella con una lámina de aluminio. Para que se formen adecuadamente los alvéolos

es necesario controlar perfectamente la temperatura de las placas calefactoras, la

presión de trabajo del aire comprimido y la temperatura del agua de enfriamiento de

la estación de moldeado1.

En el Cuadro Nº 9 se observan los resultados que corresponden al Producto

terminado, el cual deberá permanecer en cuarentena hasta su aprobación final. Los

ensayos realizados fueron peso, dureza y desintegración; obteniéndose resultados

dentro de lo especificado. Los índices de capacidad en la Tabla Nº 10, señalan que el

proceso es adecuado en cuanto a Peso pues Cp es mayor que 1.33 y en cuanto a

Dureza y Desintegración también pues Cp es mayor que 1.25.

Si con arreglo a los procedimientos de control de calidad, el producto resulta

aprobado, se almacenará en las condiciones establecidas y se dispondrá para su

acondicionado.

Los resultados en la etapa de acondicionado se observan en el Cuadro Nº11,

encontrándose ya el producto con el contenido completo (envase primario e inserto),

100 % correcto; impresión de los datos: clara y legible; unidades de caja de embalaje:

caja x 100; además se encuentra identificado y etiquetado16, 17.

En todas las operaciones con material de acondicionamiento, tendrá que extremarse

las precauciones para evitar la presencia de contaminantes en los envases primarios

(partículas metálicas o de vidrio, manchas de grasa, polvo, etc) y confusiones o

sustituciones, especialmente en materiales impresos.



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Siempre que exista una operación de etiquetado, ésta debe realizarse inmediatamente

después del llenado y cerrado o, en caso contrario, deberán utilizarse procedimientos

que sean adecuados para evitar errores y confusiones en el proceso de etiquetado.

En la línea de envasado se tienen que realizar como mínimo las siguientes

comprobaciones: aspecto de los envases, si los envases están completos, si son los

materiales de acondicionamiento correctos y si son correctas las sobreimpresiones.

Finalmente en la etapa final de Liberación del producto se requiere la aprobación del

Departamento de Control de Calidad. Se deberá colocar la etiqueta VERDE, de

aprobado; donde se indica el nombre del producto, lote, vencimiento, orden de

manufactura, cantidad, fecha y firma del Químico farmacéutico encargado del área18.



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V. CONCLUSIONES

1. Se describieron los controles de proceso durante la fabricación de comprimidos

recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg,

obteniéndose resultados que cumplieron con las especificaciones, garantizando

un proceso controlado.

2. Es importante reconocer los controles en proceso como herramienta de

mejoramiento continuo de la calidad del producto.



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VI.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Químico Farmacéutico). Lima: Universidad Nacional Mayor de San Marcos,

2006. Pp 5-15.

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calidad. Bogotá. 1º ed. Ed. Norma. España. 1995. Pp 298-310.

4. Manual de Control estadístico de procesos.Cap.6 [Consultado 2011 Setiembre

05].Disponible en:

http://www.matematicasypoesia.com.es/Estadist/ManualCPE00.htm

5. GONZÁLEZ C. Validación Retrospectiva y Control Estadístico de Procesos en la

Industria Farmacéutica. (Trabajo de Aptitud Profesional para optar el Título de

Químico Farmacéutico). Chile: Universidad de Chile. Pp 2. [Consultado 2011

Febrero 10].Disponible en:

http://www.cybertesis.cl/tesis/uchile/2005/gonzalez_c/sources/gonzalez_c.pdf

6. “Guideline on General Principles of Process Validation”, center for Drugs and

Biologics and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug

administration, May 1987.



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DF., 309-332,379-650. 1986.

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de comprimidos. Desarrollo de una aplicación interactiva multimedia. Tesis

doctoral.2001. Barcelona-España.Pp.46 [Consultado 2011 Agosto

03].Disponible en:

http://tdx.cat/bitstream/handle/10803/1608/TOL82A.pdf?sequence=1

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10. ROCA J.Validación Concurrente del Proceso de Fabricación de una forma

farmacéutica sólida oral recubierta Diclofenaco Sódico/ Paracetamol 50 mg/500

mg. (Trabajo de aptitud profesional para optar el Título de Químico

Farmacéutico) Lima: Universidad Mayor de San Marcos.2005.

11. REYMUNDO P. J.Validación Concurrente del Proceso de Fabricación de

Comprimidos de Diclofenaco Sódico 50 mg con cubierta entérica (Trabajo de

aptitud profesional para optar el Título de Químico Farmacéutico) Lima:

Universidad Mayor de San Marcos.2003.



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12. GONZÁLES C. Validación prospectiva de tabletas (Trabajo de aptitud profesional

para optar el Título de Químico Farmacéutico) Lima: Universidad Mayor de San

Marcos.1996.

13. GUTIERREZ H. Control Estadístico de Calidad y seis sigma. 1º ed. Ed Mc Graw

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14. MONTGOMERY D. Introducción al Control Estadístico de la Calidad. Grupo

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15. GARCÍA J.Formas Sólidas Orales. Ed. J. Vila. 1997. Vol II.Pp 55-154.

16. GARRIDO y col. Control de Calidad Aplicado a la Industria Farmacéutica y al

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adecuadas de fabricación (PAF).Segunda parte: Validación. Ginebra 1998. Pp. 6-

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18. KUME, H. Herramientas Estadísticas Básicas para el Mejoramiento de la

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