Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP

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CLÍNICA DE LA FUNCIÓN HEPATOBILIAR

ICTERICIA La ictericia denota una coloración amarillenta de los tejidos

corporales, más notable en la piel y en la esclerótica de los

ojos. Esta condición es causada por una acumulación de

bilirrubina en el fluido extracelular, ya sea libre o conjugada.

La bilirrubina es un pigmento verde amarillento, que es el

principal producto de degradación del grupo Hem, la porción

que une hierro de la hemoglobina. Del 65 al 80% de la

producción de bilirrubina viene del metabolismo de la

hemoglobina de glóbulos rojos viejos. Gracias a la ávida

extracción y conjugación de la bilirrubina por el hígado, su

concentración normal plasmática es de ~0,5 mg/dL o menos,

que es mayoritariamente de la variedad libre. La piel u ojos

empiezan a aparecer ictéricos cuando los niveles de

bilirrubina aumentan a 1,5 – 3 mg/dL.

La hemoglobina liberada a la circulación es fagocitada por los

macrófagos en todo el cuerpo siendo dividida en globina y

hem. El clivaje del anillo hem libera hierro libre, que viaja en la

sangre unido a transferrina, y una cadena de 4 núcleos

pirrólicos llamada biliverdina, que la célula reduce

rápidamente a bilirrubina libre. Esta forma de bilirrubina es

llamada también bilirrubina no conjugada. Después de entrar

a la circulación, la bilirrubina no conjugada se une

reversiblemente a albúmina, y viaja al hígado, que la remueve

ávidamente del plasma. El hepatocito esterifica la bilirrubina,

que es muy insoluble, con ácido gluconórico para formar sus

derivadas mono- y biconjugadas. La bilirrubina conjugada es

más soluble y por tanto más excretable por la bilis, pero no

puede ser absorbida por el epitelio biliar ni intestinal.

La ictericia ocurre por distintas circunstancias. Destrucción

aumentada de glóbulos rojos (hemólisis) puede ocurrir junto

a la rápida liberación de bilirrubina libre hacia la circulación.

Hiperbilirrubinemia no conjugada ocurre comúnmente en

neonatos, no sólo por la producción aumentada de hem, sino

también por la inmadurez de sus vías hepáticas para

gluconoridación. La obstrucción de los ductos biliares o el

daño hepático también puede dar ictericia. En esta situación,

la bilirrubina conjugada producida por el hígado no puede ser

secretada por la bilis, así que se devuelve hacia la circulación

sistémica. La mayoría de la bilirrubina en el plasma es

conjugada, de la cual sólo un poco puede ser excretada por

los riñones, no así la bilirrubina libre, que al ser poco soluble

se encuentra en su mayoría unida a albúmina, y no es

excretada por los riñones, ya que estos no filtran proteínas.

Entonces, en la ictericia obstructiva, la bilirrubina conjugada

le imparte un color amarillo oscuro a la orina. La medición de

la bilirrubina libre y conjugada en el plasma sirve como test

sensitivo para detectar enfermedad hepática.

En condiciones normales, aproximadamente la mitad de la

bilirrubina que llega al lumen intestinal es metabolizada por

bacterias a urobilinógeno, que es incoloro. La mucosa

intestinal reabsorbe un ~20% de este compuesto soluble a la

circulación portal, y el hígado extrae la mayoría de este y lo

re-excreta al tracto GI. Los riñones excretan una pequeña

fracción (~20% de la producción de urobilinógeno diaria) hacia

la orina. La oxidación del urobilinógeno da urobilina, que le

da a la orina su coloración amarilla. En las heces, el

metabolismo del urobilinógeno da estercobilina, que

contribuye al color de las hedes. En la ictericia obstructiva, la

bilirrubina no llega al intestino para ser convertida en

urobilinógeno, y, por lo tanto, no hay urobilinógeno en la

sangre para ser excretado por los riñones, entonces los tests

para urobilinógeno en orina son negativos en la ictericia

obstructiva. Ya que no hay estercobilina ni otros pigmentos

biliares en las heces en la ictericia obstructiva, éstas

adquieren una coloración de arcilla, fenómeno conocido

como acolia.

Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP

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COLESTASIS Se refiere a la supresión de la secreción biliar. Los

constituyentes de la bilis, entonces, pueden ser retenidos

dentro del hepatocito y regurgitados a la circulación

sistémica. La colestasis causa 3 efectos negativos principales:

1. La regurgitación de los componentes de la bilis

(como los ácidos biliares y la bilirrubina) causa

ictericia y prurito (picazón).

2. Causa un daño a nivel de los hepatocitos, lo que se

evidencia por la salida de las enzimas propias del

hepatocito al plasma (como la fosfatasa alcalina).

3. Se perjudica la digestión y absorción de lípidos por

la no llegada de los ácidos biliares al duodeno.

Muchas enfermedades hepáticas agudas y crónicas producen

colestasis al obstruir mecánicamente los conductos biliares

extrahepáticos o parando el flujo biliar a nivel de los

hepatocitos o conductos biliares intrahepáticos. Los

mecanismos que constituyen la base de las formas

obstructiva y funcional de colestasis no han sido definidos

completamente. Modelos experimentales de colestasis han

producido múltiples anormalidades:

1. Composición y fluidez alterada de la membrana

plasmática.

2. Inhibición de proteínas de membrana, incluyendo la

bomba Na-K.

3. Expresión génica reducida de genes codificadores

para transportadores de ácidos biliares y otros

aniones orgánicos.

4. Permeabilidad aumentada de la vía paracelular, con

difusión hacia atrás de los solutos biliares al plasma.

5. Función alterada de los microfilamentos, con cont-

racciones disminuidas de los canalículos biliares.

6. Pérdida de la distribución polarizada de algunas

proteínas plasmáticas.

Condiciones colestáticas, como la obstrucción de los

conductos biliares, aumentan marcadamente la expresión

basolateral de MRP3 –que normalmente se expresa muy

poco. Esta inducción de MRP3 permite la salida de ácidos

biliares y otros aniones colefílicos desde el hepatocito hacia la

sangre sinusoidal.

CÁLCULOS BILIARES La mayoría de los cálculos biliares (~80%) son sólo colesterol.

Así, la colelitiasis puede definirse como un trastorno de la

secreción biliar y la eliminación del colesterol. Cuando se

secreta colesterol y fosfolípidos a la bilis, estos forman

vesículas de 2 capas unilaminares. Estas se incorporan a

micelas mixtas que se forman gracias a las propiedades

anfipáticas de los ácidos biliares. La micelación permite que el

colesterol permanezca en solución en su pasaje a través del

árbol biliar. Si la concentración de ácidos biliares no es

suficiente para mantener a todo el colesterol como micelas

mixtas, el exceso de colesterol se va quedando atrás como

vesículas en fase acuosa. Estas vesículas son algo inestables, y

propensas a formar grandes vesículas multilaminares, en las

cuales se agrupan los cristales de colesterol. El crecimiento de

los cristales puede resultar en la formación de cálculos

biliares. Un exceso de colesterol biliar en relación a la

cantidad de fosfolípidos y ácidos biliares puede resultar de

una hipersecreción de colesterol, secreción inadecuada de

ácidos biliares o ambas. La colelitiasis podría ser promovida

por otros factores, como la mucina de la vesícula biliar y otras

glicoproteínas no mucosas, así como la estasis de la bilis en la

vesícula biliar.

CONTROL DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de velocidad en

la biosíntesis del colesterol. Es intrínseca del RE. En este, se

encuentra anclado a un dominio de 339 aminoácidos que se

requiere para su funcionamiento. A término corto, niveles

bajos de ATP intracelular llevan a la fosforilación de la HMG-

CoA reductasa, lo que reduce su actividad, presumiblemente

preservando las reservas energéticas de la célula.

Más importante que la regulación a corto plazo de la HMG-

CoA reductasa es el control a largo plazo de su cantidad, que

puede aumentar hasta 200 veces. La cantidad aumenta

después de que las células se quedan sin mevalonato, o

cuando aumenta la demanda por derivados del mevalonato.

La actividad de la enzima se ve upregulada por una

combinación de un aumento de la transcripción génica,

aumento de la traducción de mRNA y una estabilidad

aumentada de la enzima. Estos cambios son reversados por la

adición de colesterol o mevalonato a las células.

Las secuencias de regulación génica que controlan la

expresión de la HMG-CoA reductasa, así como de la LDL y

HMG-CoA sintasa, se encuentran en la región 5’ upstream,

donde se unen proteínas trans-activadoras. Elementos de

regulación de esteroles, como el SRE-1 se encuentran aquí; a

los cuales se unen las SREBPs (proteínas de unión a SREs),

que controlan a los genes involucrados en la síntesis y

absorción mediada por receptor de colesterol y ácidos

grasos.