clase 5 - tetraciclinas y otros

CLASE N5: TETRACICLINAS, CLORANFENICOL, LINCOSAMIDAS, RIFAMPICINA,

NITROFURANTOINA Y COTRIMOXAZOL

UNIDAD II | FARMACOLOGA | MEDICINA | 2014

DRA. JESSICA ZIGA

Pgina 1 de 7

TETRACICLINAS Las tetraciclinas forman una de las familias de antibiticos ms antiguas. La primera de ellas, la clortetraciclina, fue obtenida en 1948 a partir de Streptomyces aurofaciens y por ello recibi el nombre de aureomicina. En 1950 se aisl de Streptomyces rimosus la oxitetraciclina. La estructura qumica de estos antibiticos es tetracclica, de ah su denominacin, siendo su ncleo central el octahidronaftaceno. Una nueva subfamilia est constituida por la glicilciclinas, cuyo producto actualmente utilizado es la tegiciclina. Las principales diferencias entre las diferentes tetraciclinas radican en su comportamiento farmacocintico y por ello suelen clasificarse atendiendo a la duracin de su accin farmacolgica. Son antibiticos extremadamente antiguos, ya en los tiempos babilnicos las tetraciclinas eran utilizadas en alcoholes o cervezas para tratar enfermedades. Las tetraciclinas son muy poco utilizadas, ya sea porque tienen alta cantidad de efectos adversos o porque la qumica de otros grupos es mucho ms segura. Tienen buen espectro de accin, no generan tanta resistencia, pero clnicamente existen otras opciones por lo que se dejan de lado. Hablaremos solo de sus efectos cuando son realmente tiles, pues sus efectos son demasiado extensos para ser descritos en totalidad. Las tetraciclinas se dividen en dos grandes grupos:

1. Tetraciclinas naturales: derivadas de hongos, que corresponden a la tetraciclina como tal, a la clortetraciclina y la oxitetracilina.

2. Tetraciclinas sintticas: de las cuales en la actualidad se utiliza la doxiciclina, la minociclina y la glicilciclina. Todas ellas tienen una forma qumica general, tienen la capacidad de absorber cargas, actan como quelantes de iones (especficamente cationes bivalentes), y adems son altamente lipoflicos. En general las tetraciclinas se consideran de amplio espectro pero, en la prctica, debido a la gran cantidad de resistencias, esto no es as. Como son altamente lipoflicas atraviesan todo tipo de membranas y estructuras biolgicas, dndoles la caracterstica de poder ser utilizadas en abscesos o de poder ser utilizadas en el tratamiento de las mycobacterias. En cuanto a su mecanismo de accin, las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S del ribosoma (cuando ambas subunidades estn unidas) interfiriendo con la adicin de aminocidos en la que participa el tRNA. Como no existe una lectura para la generacin de protenas, simplemente se detiene la maquinaria de transcripcin. Adems de este mecanismo bsico, las tetraciclinas pueden quelar el magnesio necesario para que se produzca la unin ribosmica e inhibir algunos sistemas enzimticos bacterianos, entre otros los implicados en la fosforilacin oxidativa. Mediante este mecanismo de accin, las tetraciclinas producen un efecto bacteriosttico, aunque en ocasiones, si las bacterias son muy sensibles y la concentracin alcanzada es elevada, pueden provocar su destruccin. Su espectro de accin en la actualidad est probado en el control de cocos Gram (+) como Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus, aunque claramente no son la preferencia de uso. A nivel de los cocos Gram (-) se utilizan en Moraxella catharralis y Neisseria gonorrhoeae, donde s tienen tener una utilidad de preferencia. A nivel de los bacilos Gram (+), es til contra Bacillus anthracis, Clostridium spp y la Listeria monocytogenes. En cuanto a bacilos Gram (-) nos




DRA. JESSICA ZIGA

Pgina 2 de 7

encontramos con uso en Hemophilus influenzae, Borrelia recurrentis, Escherichia coli y, adems, las tetraciclinas son el segundo medicamento en el control de Helicobacter pylori, (cuando ha fallado la claritromicina). Las tetraciclinas se utilizarn como primera opcin en caso de clera, brucelosis, e infecciones intracelulares como las Rickettsias. Tambin pueden ser utilizadas en el control de Chlamydia spp y espiroquetas. Donde las tetraciclinas son extremadamente tiles es en pequeas dosis las cremas dermatolgicas usadas en el tratamiento del acn grave. En Chile, las tetraciclinas tambin estn autorizadas para ser usadas en la familia de un paciente que sufre de meningitis como mtodo profilctico. Esto porque acta a nivel del tercer espacio, en la saliva y las lgrimas, que es donde ocurrir el contagio con el patgeno. Entre los efectos adversos ms comunes de las tetraciclinas se describen fotosensiblidad, la aparicin de respuestas alrgicas con urticaria y dermatitis, y exantemas por medicamentos. Estos efectos adversos, sin embargo, son menores comparados con su efecto puro que es el quelar cationes. Debido a este efecto puro las tetraciclinas llegan a todas las estructuras seas del organismo, donde se unir particularmente a las estructuras dentarias, por lo que en el mejor de los casos producir decoloracin dental que requerir un tratamiento odontolgico posterior para su blanqueamiento; en el peor de los casos puede producir deformidad sea dependiente del tiempo del tratamiento y la edad del paciente. Debido a esto, las tetraciclinas estn prohibidas durante el embarazo y la primera infancia. En la siguiente tabla se presentan las 4 tetraciclinas que se encuentran actualmente en el mercado:

Tetraciclinas Dosis Usos

Tetraciclina Comp. 250 mg Brucelosis Clera* ETS (gonorrea*) Micoplasma Acn* Bronquitis crnica exacerbada

Minociclina Comp. 50-100mg Acn qustico y pustuloso* Celulitis y dermatitis infectada Uretritis gonoccica Prostatitis* Anexitis*

Doxiciclina Comp 50-100mg Tratamiento Rickettsias Enf. Por garrapatas y piojos (borrelia*). Fiebre tifoidea Mycoplasma pneumoniae Chlamydiasis no complicadas Malaria en cloroquina resistente* Coadyvante en odontologa.

Tigeciclina** (solo usar en microorganismos aislados e identificados)

ampolla Enterococus vancomicina resistente. E. Coli* Streptoccocus spp* Bacteroides*

*: Tratamiento de eleccin. **: ATB de reserva de la familia. Slo se encuentra a nivel hospitalario. Se habla de que la tigeciclina podra ser la nueva vancomicina, pero su alta cantidad de efectos adversos solo a hace viable cuando la vancomicina no ha sido til.




DRA. JESSICA ZIGA

Pgina 3 de 7

FENICOLES: CLORANFENICOL Bajo esta denominacin se incluyen dos frmacos, el cloranfenicol y el tianfenicol, derivados del cido dicloroactico. El cloranfenicol posee un grupo nitro en posicin para del anillo bencnico; este grupo es sustituido por otro sulfometil en el tianfenicol. El cloranfenicol se aisl inicialmente (1947) de una cepa de Streptomyces venezuelae, aunque en la actualidad se obtiene por sntesis qumica. El nico representante de esta familia disponible actualmente en Chile es el cloranfenicol. El cloranfenicol es un bacteriosttico que por su estructura fsica es altamente lipoflico, por lo que cruza todo tipo de membranas, tanto corporales como bacterianas, sin ningn inconveniente. Se une a la fraccin 50S del ribosoma, por lo que impide su ensamblamiento.

En cuanto a su farmacocintica general, es importante reiterar que es muy liposoluble, se absorbe muy bien por la va oral (99% aprox.), y se distribuye tan bien que llega al cerebro casi en un 70% de concentracin plasmtica. Esta propiedad permite que sea el frmaco de preferencia en el tratamiento de los abscesos cerebrales. Tambin se puede usar en las meningitis. Adems, el cloranfenicol se usa en la profilaxis ocular del recin nacido (3 gotas en cada ojo) para evitar la proliferacin de infecciones adquiridas en el paso por el canal de parto o por la manipulacin del personal y, de hecho, en la actualidad el cloranfenicol es el medicamento estndar para la patologa oftlmica, por lo que es muy til en el tratamiento de conjuntivitis microbianas, queratitis, blefaritis y, en general, todas las infecciones de las vas lacrimales. El cloranfenicol adems puede ser utilizado en el control de la salmonela, la gonorrea, y el tratamiento de infecciones raras en Chile: peste bubniba, tularemia, y el carbunco antrcico.

Entre los efectos adversos que se describen sobre el uso de cloranfenicol, uno de cada 22.000 pacientes adultos sufre de depresin medular, donde aproximadamente 20 de aquellos lo hace de manera grave. En el paciente peditrico produce inmadurez heptica, ya que al ser catalizados exclusivamente por las CYP hay un deterioro del metabolismo del cloranfenicol caracterizado por nuseas, vmitos y flacidez, lo que asociado a la deshidratacin genera acidosis,

Sobre el mecanismo de accin segn el Jess Florez: [] se fijan a la subunidad 50S del ribosoma tras penetrar por difusin facilitada en el citoplasma bacteriano. La unin al ribosoma se realiza de tal forma que impide la fijacin del aminoacil-ARNt, por lo que se detiene la sntesis proteica. El cloranfenicol podra inhibir tambin la sntesis proteica en clulas eucariotas, lo que justificara en gran medida algunos aspectos de su toxicidad. La consecuencia para la bacteria sensible es la inhibicin de su multiplicacin, por lo que el efecto es bacteriosttico.

Los dos frmacos de esta familia pueden considerarse antibiticos de amplio espectro, aunque su uso masivo en otros tiempos haya representado una merma considerable de su actividad. Ambos frmacos tienen un espectro similar, en el que destaca la gran sensibilidad de Haemophilus influenzae, Salmonella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas mallei y la totalidad de bacterias anaerobias, frente a los que estos antibiticos pueden ser los de mayor actividad. Son tambin habitualmente sensibles diferentes especies de Streptococcus y Staphylococcus, Vibrio, Shigella, Actinomyces, Mycoplasma, Listeria, Chlamydia y Rickettsias. Las bacterias con mayor tasa de resistencia pertenecen a la familia de bacilos gramnegativos: Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas aeruginosa.




DRA. JESSICA ZIGA

Pgina 4 de 7

hipotermia, y color grisceo. Si no se hace un clearance rpido de este medicamento el paciente cae en coma y muere. El cloranfenicol, adems, inhibe el metabolismo de la fenitona, el dicumarol, la ciclofosfamida y el fenobarbital, lo que produce que estos frmacos prolonguen su vida media y se incremente su potencial toxicidad.

LINCOSAMIDAS Las lincosamidas comprenden dos antibiticos con importancia clnica: la lincomicina y su derivado clindamicina. La lincomicina es producida por Streptomyces lincolnensis. Contienen un aminocido unido a un amino zcar; la clindamicina es el derivado 7-cloro-7-desoxi de la lincomicina, caracterizndose por poseer mayor actividad antibacteriana y mejor absorcin en el tracto gastrointestinal, por lo que se emplea con mucha mayor frecuencia que la lincomicina. En Chile se encuentran ambos medicamentos disponibles. Tienen un espectro de accin muy similar a los macrlidos y, de hecho, poseen el mismo mecanismo de accin. Estos dos antibiticos son bases muy dbiles y por lo tanto son hidrosolubles, lo que implica que atraviesan pobremente las barreras y que tengan que ser administrados por va endovenosa para alcanzar dosis ptimas a nivel sistmico.

Actan preferencialmente en Streptococcus betahemolticos, Staphylococcus spp, Corynebacterium diphtheriae, Bacteroides spp y Clostridium tetani.

Son medicamentos de amplio espectro de accin pero de poco uso clnico. Cuando un paciente sufre de peritonitis se recomienda el uso de la clindamicina por va endovenosa, pero en general estos medicamentos no son muy bien conocidos en Chile, por lo que no han desplazado a los macrlidos en su uso. En la actualidad lo ms comn es que se encuentren en los vulos vaginales, para el tratamiento de infecciones no micticas. Tambin pueden usarse en el tratamiento de abscesos, pero en general se prefiere el cloranfenicol porque se requiere solo una dosis para el tratamiento. Entre sus efectos adversos ms comunes est la aparicin de trastornos gastrointestinales. Las lincosamidas no se utilizan mucho por su baja absorcin y porque al usarse por va oral muchos pacientes se sobreinfectan con Clostridium difficile,

Las lincosamidas se unen a la subunidad 50S de los ribosomas, en los mismos receptores que la eritromicina y el cloranfenicol. Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo por el que inhiben la sntesis de protenas, parece que inhiben la peptidil-transferasa, interfiriendo en principio la unin del sustrato aminoacil-ARNt al sitio A de la subunidad ribosmica 50S. Se ha demostrado, adems, en algunas especies bacterianas, como Bacteroides fragilis, que la clindamicina favorece la fagocitosis.

Tienen un espectro de accin semejante, que incluye bacterias grampositivas y bacterias anaerobias grampositivas y gramnegativas; no son sensibles las aerobias gramnegativas (tabla 64-8). La clindamicina es de dos a cuatro veces ms potente que la lincomicina. Su actividad se extiende sobre el estreptococo -hemoltico y -hemoltico, S. pneumoniae y S. aureus, aunque existen ya cepas resistentes; tambin es susceptible C. diphtheriae. Destaca su gran actividad sobre anaerobios, incluido B. fragilis, siendo tambin activa en infecciones por Fusobacterium, Propionibacterium, Eubacterium, Bifidobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Clostridium perfringens y Clostridium tetani, y varias especies de Actinomyces. Son tambin susceptibles la mayora de las cepas de Mycoplasma pneumoniae.




DRA. JESSICA ZIGA

Pgina 5 de 7

lo que los hace el peor medicamento a la hora de contener esta cepa. En estos casos la vancomicina es el frmaco de eleccin para revertir el proceso.

RIFAMICINAS: RIFAMPICINA La rifampicina es un antibitico bactericida del grupo de las rifamicinas. Es un componente semisinttico derivado de Amycolatopsis rifamycinica. Tambin son antibiticos muy antiguos que en algn momento fueron de amplio espectro, pero que debido a la alta cantidad de resistencias que existen en la actualidad han sido relegados al tratamiento de solo dos patologas: la tuberculosis y la lepra. La rifampicina inhibe la RNA polimerasa bacteriana mediante su unin a la subunidad beta de esta molcula. Una caracterstica muy particular de este grupo es que tienen afinidad como tercer espacio en el hgado, lo que puede ser til en el tratamiento de trastornos infecciosos del mismo rgano. Como la rifampicina queda circulando a nivel enteroheptico tambin se usa en infecciones de la va biliar. Segn las guas MINSAL la rifampicina se utiliza en la tuberculosis, con poca existencia de resistencias en Chile, pero que de igual forma se administra junto con isoniazida (antituberculoso que se une a los lpidos del Mycobacterium) y el etambutol (que inhibe la sntesis de la pared de las micobacterias). Recordar que la isoniazida y el etambutol solo tienen accin sobre las micobacterias. La rifampicina tambin se puede utilizar en el tratamiento de la lepra. Otro uso en la actualidad dice relacin con el uso combinado de la rifampicina y la vancomicina contra MRSA, o el uso de rifampicina ms eritromicina contra legionelosis.

Este medicamento tambis es lipoflico, por lo que tambin atraviesa las barreras sin ninguna incomodidad, incluida la BHE. La mayora de sus efectos adversos son digestivos y de erupcin cutnea, mientras que entre los ms graves estn las mialgias, calambres en las extremidades, y la ms grave de todas: su interaccin con el sistema heptico, pues a concentraciones superiores a la teraputica puede tener hepatotoxicidad. Como utiliza al hgado para metabolizarse interacciona con todos los medicamentos que utilizan CYP: esteroides, anticonceptivos, anticoagulantes, etc.

Segn Wikipedia: La rifampicina est normalmente indicada en el tratamiento de las infecciones por Mycobacterium, incluyendo la tuberculosis y la lepra; juega un papel en el tratamiento de Staphylococcus aureus meticilina-resitente (MRSA) en combinacin con el cido fucsdico. Se usa en la profilaxis de Neisseria meningitidis (meningitis). Se usa tambin en el tratamiento de infeccin por Listeria, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae y Legionella pneumophila. Las indicaciones no estandarizadas deberan ser respaldadas por un antibiograma con sensibilidad demostrada. Dado el rpido desarrollo a resistencias, la rifampicina no debera ser usada en monoterapia. Segn la OMS, la rifampicina junto con la doxiciclina es el tratamiento de eleccin para la brucelosis. En este caso tambin pudiera ser sustituida por estreptomicina ms doxiciclina. Otra indicacin, no antimicrobiana, de la rifampicina es para el tratamiento sintomtico del prurito.




DRA. JESSICA ZIGA

Pgina 6 de 7

NITROFURANTOINA Las nitrofurantoinas en estricto rigor no son antibiticos, son antispticos, pero como tienen funcionalidad sobre bacterias se les considera antibiticos. Su mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la acetil CoA bacteriana, interfiriendo con el metabolismo de los carbohidratos e impidiendo la formacin de la pared celular, en otras palabras, la nitrofurantoina expone a la bacteria al sistema inmune para que pueda eliminarla. Es muy bien absorbida por la va gastrointestinal, por lo que tiene como desventaja que el clearance tambin ocurre rpidamente. Como este medicamento tiende a concentrase en el tracto urinario, su gran y casi nica funcin es la antisepsia del mismo. La nitrofurantoina no se puede utilizar en pacientes que no puedan eliminarla, pues ejerce su accin por arrastre; est contraindicada en pacientes con anuria, oliguria o insuficiencia renal grave. Tiene especial accin sobre organismos anaerobios facultativos como E. coli, S. aureus y Enterococcus faecalis e, incluso, pueden usarse nitrofurantoinas por sobre las quinolonas para su tratamiento. Los agentes sensibles a la nitrofurantoina son Escherichia coli, S. aureus, E. faecalis, Citrobacter, Corynebacterium, Salmonella, Shigella, Neisseria, y S. epidermidis. Los Enterobacter y Klebsiella requieren dosis ms altas, y algunas cepas pueden ser resistentes. Cuando se supera la dosis teraputica se producen reacciones pulmonares adversas que pueden ser agudas, subagudas o crnicas (por hipersensibilidad). Los sntomas son disnea, escalofros, fiebre, angina y tos, acompaados de eosinofilia. Tambin pueden ocurrir reacciones dermatolgicas incluyendo dermatitis exfoliativa, prurito, rash maculopapular y sndrome de Stevens-Johnson (cuando la dosis es muy alta). La ventaja de la nitrofurantoina es que, como se excreta por la orina, es muy fcil saber si la dosis se encuentra en los rangos ideales a travs de exmenes de laboratorio.

SULFAS: COTRIMOXAZOL

Existen muchos medicamentos en la familia de las sulfas, pero en general en clnica slo se utiliza uno, que es cotrimoxazol. El cotrimoxazol es una combinacin de los medicamentos sulfametoxazol y trimetoprima, en proporcin 5:1, con la que se alcanza en sangre una relacin 20:1 que in vitro es la ms eficaz. Ambas sulfas se asemejan mucho en estructura al cido paraminobenzoico, que acta como precursor del cido flico en las bacterias; por un lado, el trimetoprim inhibir la produccin de folato a partir del dehidrofolato (inhibe a la DHF-reductasa) y el sulfametoxazol va a inhibir a la DAPH-sintetasa, un formador de cido flico mediado por PABA. En otras palabras, se inhibe la va antes y despus de la produccin de cido flico y, en consecuencia, la bacteria no puede dividirse. Recordar que el sulfametoxazol y el

El sndrome de Stevens-Johnson es el eritema multiforme mayor, o sea, la ms grave de sus manifestaciones. La forma ms grave es causada generalmente por reacciones a medicamentos, en lugar de infecciones. Es una variante severa del eritema multiforme, consistente en una reaccin de hipersensibilizacin que afecta la piel y las membranas mucosas. Adicionalmente, pueden quedar implicados algunos otros rganos. El sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica tienen tasas altas de mortalidad.




DRA. JESSICA ZIGA

Pgina 7 de 7

trimetoprim por s solos no tienen accin sobre las bacterias (aunque en infecto nos dijeron que ambas son bacteriostticas).

El cotrimoxazol suele utilizarse contra cepas de MSSA (S. aureus meticilina-sensible), S. pneumoniae, L. mnocytogenes, Vibrio cholerae, E.coli, Salmonella, y Pneumocystis carinii (como profilaxis en el paciente portador de VIH, para evitar neumonias). No se debe utilizar sobre S. pyogenes ya que no tiene ningn efecto sobre ellas. Entre sus efectos adversos se encuentran los sntomas gastrointestinales (nuseas, vmitos, dolor abdominal), hipersensibilidad (erupciones morbiliformes en piel y mucosas, prurito, fiebre), sobre todo peligrosas en pacientes con VIH. El cotrimoxazol est contraindicado en el 1er trimestre del embarazo porque se ha asociado a malformaciones congnitas en las extremidades, polo podlico y paladar hendido, y en el 3er trimestre por el riesgo de producir Kernicterus. Los nicos no contraindicados en el embarazo son los betalactmicos y los macrlidos. Las nitrofurantoinas se prefieren en el embarazo frente a quinolonas debido a que se quedan en la va urinaria, pero deben usarse a dosis bajas y siendo rpidamente controladas.

clase 5 - tetraciclinas y otros

Documents