CLASE 3.

Estimados Colegas, comenzamos nuestra Clase 3. DETERIORO COGNITIVO LEVE. Hemos comenzado a abordar conceptualizaciones sobre el deterioro cognitivo leve en la clase anterior. En el deterioro cognitivo leve (MCI), los cambios en la cognición superan los cambios normales y esperados relacionados con la edad. En una clasificación de MCI, se distinguen formas amnésicas de la forma no amnésica. La forma amnésica suele preceder a la enfermedad de Alzheimer. 1 Signos y síntomas Los síntomas de deterioro cognitivo leve (MCI) a menudo son poco precisos e incluyen los siguientes:

Pérdida de memoria

Alteración del lenguaje (por ejemplo, dificultad para encontrar palabras)

Déficit de atención (por ejemplo, dificultad para seguir o centrarse en las conversaciones)

Deterioro de las habilidades visuoespaciales (p. Ej., Desorientación en entornos familiares en ausencia de condiciones motoras y sensoriales que podrían explicar la queja)

Ronald C. Petersen postuló que el elemento definitorio de MCI es una esfera única de deterioro cognitivo lentamente progresivo que no es atribuible a déficits motores o sensoriales y a la cual se pueden agregar otras áreas de participación, antes de que el deterioro social u ocupacional sobreviene (porque esto ocurrencia marca el inicio de la demencia). 2 NOTA: podrán encontrar material que profundiza la temática en la bibliografía complementaria.

1 https://emedicine.medscape.com/article/1136393-overview#a1

2 Petersen RC. Conceptual overview. Petersen RC. Mild Cognitive Impairment: Aging to Alzheimer's Disease. 1-14.

New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2003.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La enfermedad de Alzheimer (EA o AD) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por un deterioro cognitivo y conductual que interfiere significativamente con el funcionamiento social y laboral. Es una enfermedad incurable con un largo período preclínico y curso progresivo. En AD, el proceso patológico histológico (placas de amiloide) se desarrolla en el hipocampo, una estructura profunda en el cerebro que ayuda a codificar los recuerdos, y en otras áreas de la corteza cerebral que participan en el pensamiento y la toma de decisiones. Se desconoce si las placas causan AD o si son un subproducto del proceso de AD.

Resonancia magnética ponderada en T1 coronal (RM) Imagen coronal de resonancia magnética ponderada en T1 (MRI) en un paciente con enfermedad de Alzheimer moderada. La imagen del cerebro revela atrofia del hipocampo, especialmente en el lado derecho.

SIGNOS Y SÍNTOMAS Enfermedad de Alzheimer preclínica Un paciente con AD preclínica puede parecer completamente normal en el examen físico y en las pruebas de estado mental. Es probable que las regiones específicas del cerebro (p. Ej., La corteza entorrinal, el hipocampo) se vean afectadas décadas antes de que aparezcan signos o síntomas. Enfermedad de Alzheimer leve Los signos de EA leve pueden incluir los siguientes:

- Pérdida de memoria - Confusión sobre la ubicación de lugares familiares. - Tomando más tiempo para realizar las tareas normales, diarias - Problemas para manejar el dinero y pagar las cuentas. - Juicio comprometido, que a menudo lleva a malas decisiones. - Pérdida de espontaneidad y sentido de iniciativa. - Cambios de humor y personalidad; mayor ansiedad

Enfermedad de Alzheimer moderada Los síntomas de esta etapa pueden incluir los siguientes:

- Aumento de la pérdida de memoria y confusión.

- Capacidad de atención reducida - Problemas para reconocer amigos y familiares. - Dificultad con el lenguaje. Problemas con la lectura, la escritura, el trabajo con números. - Dificultad para organizar los pensamientos y pensar de forma lógica. - Incapacidad para aprender cosas nuevas o para hacer frente a situaciones nuevas o inesperadas - Inquietud, agitación, ansiedad, lágrimas, vagar, especialmente al final de la tarde o en la noche. - Acciones o movimientos repetitivos; contracciones musculares ocasionales tipo mioclonias. - Alucinaciones, delirios, desconfianza o paranoia, irritabilidad. - Pérdida de control de impulsos: se muestra a través de comportamientos como desvestirse en

momentos o lugares inapropiados o lenguaje vulgar - Problemas apraxicos: como problemas para levantarse de una silla o poner la mesa

Enfermedad de Alzheimer grave Los pacientes con EA grave no pueden reconocer a sus familiares o seres queridos y no pueden comunicarse de manera efectiva. Son completamente dependientes de los demás para su cuidado, y todo sentido de sí mismo parece desaparecer.

- Otros síntomas de la EA severa pueden incluir los siguientes: - Pérdida de peso - Convulsiones, infecciones de la piel, dificultad para tragar. - Gemidos o gruñidos - Dormir más - Falta de control de la vejiga y del intestino.

En la etapa final de la EA, los pacientes pueden estar en cama mucho o todo el tiempo. La muerte es a menudo el resultado de otras enfermedades, frecuentemente neumonía por aspiración. NOTA: podrán encontrar material que profundiza la temática en la bibliografía complementaria. DEMENCIA VASCULAR.

La demencia vascular es la segunda forma más común de demencia después de la enfermedad de Alzheimer (EA). La condición no es una sola enfermedad; Es un grupo de síndromes relacionados con diferentes mecanismos vasculares. Ya en 1899, la arteriosclerosis y la demencia senil se describían como síndromes diferentes. En 1969, Mayer-Gross y otros describieron este síndrome e informaron que la hipertensión es la causa en aproximadamente el 50% de los pacientes. Los pacientes que han tenido un accidente cerebrovascular tienen un mayor riesgo de demencia vascular. En 1974, Hachinski et al acuñaron el término demencia multiinfarto. En 1985, Loeb utilizó el término más amplio de demencia vascular. Recientemente, Bowler y Hachinski introdujeron un nuevo término, deterioro cognitivo vascular. La demencia vascular es prevenible; por lo tanto, la detección temprana y un diagnóstico preciso son importantes. Veamos un Caso clínico Una mujer de 70 años de edad acudió a la clínica con su hijo para evaluar su deterioro cognitivo. El hijo está preocupado por sus problemas de memoria a corto plazo durante los últimos 10 meses. Ella tuvo una caída hace 10 meses; después comenzó a hacer las mismas preguntas una y otra vez. Hubo otra caída hace 4 meses y también un episodio de mareo hace 2 meses. Su hijo notó un mayor deterioro en la cognición. Recientemente, su hijo notó que estaba un poco más desconfiada de su nuera y escondiendo cosas. Ella ha perdido interés en sus actividades diarias y se olvida de incluir los ingredientes correctos cuando cocina. La familia tiene que recordarle que tome sus medicamentos, y su hijo está ayudando con el manejo de sus finanzas.

El paciente tiene hipertensión, diabetes, enfermedad coronaria, osteoartritis y osteoporosis. En el Mini Examen de Estado Mental (MMSE), el paciente obtuvo una puntuación de 21/30 con un reloj anómalo. En la Escala de Depresión Geriátrica (GDS), el paciente obtuvo un puntaje de 2/15. La tomografía computarizada de la cabeza mostró múltiples infartos lacunares en los ganglios basales derechos y en la región cerebelosa izquierda. Fisiopatologia El DSM-5 divide los trastornos neurocognitivos, incluidos los trastornos neurocognitivos vasculares, en importantes o leves, en función de si interfieren con la independencia en las actividades cotidianas o no. [1] Se han descrito muchos subtipos de demencia vascular. El espectro incluye 1) deterioro cognitivo vascular leve 2) demencia multiinfarto 3) demencia vascular debida a un infarto único estratégico 4) demencia vascular debida a lesiones lacunares 5) demencia vascular debida a lesiones hemorrágicas 6) enfermedad de Binswanger 7) demencia vascular subcortical 8) demencia mixta (combinación de EA y demencia vascular).

La demencia vascular también se clasifica como demencia cortical o subcortical, de acuerdo a la localización de las lesiones. La enfermedad vascular produce efectos focales o difusos en el cerebro y causa deterioro cognitivo. La enfermedad cerebrovascular focal ocurre secundaria a oclusiones vasculares trombóticas o embólicas. Las áreas comunes del cerebro asociadas con el deterioro cognitivo son la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales y los núcleos grises profundos, especialmente el estriado y el tálamo. La hipertensión es la causa principal de la enfermedad difusa, y en muchos pacientes, tanto la enfermedad focal como la difusa se observan juntas. Los 3 mecanismos más comunes de la demencia vascular son los infartos corticales múltiples, un infarto estratégico único y la enfermedad de pequeños vasos.

El deterioro cognitivo vascular leve puede ocurrir en personas de edad avanzada. Se asocia con un deterioro cognitivo que es peor de lo esperado para la edad y el nivel educativo, pero los efectos no cumplen con los criterios para la demencia. Estas personas tienen evidencia subjetiva y objetiva de problemas de memoria, pero sus habilidades de vida funcionales diarias están dentro de los límites normales. Esto se clasificaría como trastorno neurocognitivo vascular leve en el DSM-5.

En la demencia multiinfarto, los efectos combinados de diferentes infartos producen deterioro cognitivo al afectar las redes neuronales. En la demencia de un solo infarto, diferentes áreas del cerebro pueden verse afectadas, lo que puede resultar en un deterioro significativo en la cognición. Esto se puede observar en casos de infarto de la arteria cerebral anterior, infartos del lóbulo parietal, infarto talámico e infarto de giro cingulado. La enfermedad de vasos pequeños afecta a todos los vasos pequeños del cerebro y produce 2 síndromes principales, la enfermedad de Binswanger y el estado lacunar. La enfermedad de los vasos pequeños produce cambios en la pared arterial, la expansión de los espacios de Virchow-Robin y gliosis del parénquima perivascular.

La enfermedad lacunar se debe a oclusiones de pequeños vasos y produce pequeñas lesiones cavitarias dentro del parénquima cerebral secundaria a la oclusión de pequeñas ramas arteriales penetrantes. Estas lagunas se encuentran más típicamente en la cápsula interna, los núcleos grises SC,

la sustancia blanca. El estado lacunar es una condición en la que están presentes numerosas lagunas, que indican una enfermedad grave y extensa de pequeños vasos. La enfermedad de Binswanger (también conocida como leucoencefalopatía subcortical) se debe a una enfermedad de la sustancia blanca difusa. En la enfermedad de Binswanger, los cambios vasculares observados son fibrohialinosis de las arterias pequeñas y necrosis fibrinoide de los vasos más grandes dentro del cerebro.

En la vasculopatía asociada a angiopatía amiloide cerebral, la formación de aneurismas y la estenosis en los vasos leptomeníngeos y corticales causan daños en la sustancia blanca subcortical. En la angiopatía amiloidea por cistatina-C hereditaria, los pacientes tienen hemorragias cerebrales recurrentes antes de los 40 años de edad que pueden conducir a demencia. La prevalencia de angiopatía amiloide cerebral es consistentemente más alta en pacientes con demencia que en pacientes sin demencia, lo que indica su papel significativo en la patogénesis de la demencia. [2]

La arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía es una condición rara autosómica dominante localizada en el brazo del cromosoma 19q12 que afecta a pequeños vasos que suministran la materia blanca profunda. Patológicamente, se observan múltiples infartos pequeños en la sustancia blanca, el tálamo, los ganglios basales y la protuberancia. Otros síndromes menos comunes pueden conducir a demencia vascular. Las arteriopatías raras, como la arteriopatía inflamatoria (por ejemplo, poliarteritis nodosa, arteritis temporal) y la arteriopatía no inflamatoria (por ejemplo, enfermedad de moyamoya, displasia fibromuscular) pueden causar infartos múltiples y pueden conducir a demencia vascular. La hipoperfusión debida a una enfermedad cardíaca o de vasos grandes puede afectar al cerebro y provocar demencia vascular. La leucoaraiosis (o hiperintensidades de la sustancia blanca) superiores al 25% se consideran patológicas.

La demencia vascular subcortical es una enfermedad difusa de pequeños vasos con infarto mínimo o ausente con características patológicas y clínicas homogéneas. [3, 4] Los cambios isquémicos de la sustancia blanca afectan las funciones ejecutivas y causan una velocidad de procesamiento más lenta, en lugar de deterioro de la memoria y el lenguaje. [5] La esclerosis arterial, que refleja una alteración en la mecánica arterial, puede ser un factor de riesgo para la demencia vascular. [6]

La demencia mixta se diagnostica cuando los pacientes tienen evidencia de demencia de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular, ya sea clínicamente o en base a la evidencia de neuroimagen de lesiones isquémicas. La creciente evidencia indica que la demencia vascular y la demencia de Alzheimer a menudo coexisten, especialmente en pacientes mayores con deterioro cognitivo. [7] Varios estudios recientes también sugieren que el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer aumenta cuando un paciente está expuesto a factores de riesgo vascular como la hipertensión, la diabetes mellitus, la enfermedad arterial periférica y el tabaquismo, que generalmente están asociados con la enfermedad cerebrovascular y la demencia vascular. La evidencia reciente sugiere que los procesos vasculares en ambos trastornos pueden inducirse mutuamente. La apolipoproteína E puede desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. La apolipoproteína E4 también aumenta el riesgo de demencia en personas con accidente cerebrovascular y es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la angiopatía cerebral amiloide en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En personas de edad avanzada, muchos casos de demencia pueden ser causados por el efecto acumulativo de la patología cerebrovascular y del Alzheimer.

Se encuentra en un tercio de los pacientes con demencia vascular, una patología significativa de la enfermedad de Alzheimer con déficits colinérgicos en el núcleo basal de Meynert. [8] El trastorno cognitivo vascular (VCD) es un término nuevo que se usa para describir una constelación particular de espectro de deterioro cognitivo y funcional que abarca desde el deterioro cognitivo

vascular (VCI) hasta la demencia vascular subcortical, la demencia posterior a un accidente cerebrovascular y la demencia mixta. [4] Epidemiología Frecuencia

La demencia vascular es la segunda causa más común de demencia en los Estados Unidos y Europa, pero es la forma más común en algunas partes de Asia. La tasa de prevalencia de la demencia vascular es del 1,5% en los países occidentales y aproximadamente del 2,2% en Japón. En Japón, la demencia vascular representa el 50% de todas las demencias que ocurren en personas mayores de 65 años. En Europa, la demencia vascular y la demencia mixta representan aproximadamente el 20% y el 40% de los casos, respectivamente. En América Latina, el 15% de todas las demencias son vasculares. En estudios basados en la comunidad en Australia, la tasa de prevalencia para la demencia vascular y mixta es de 13% y 28%, respectivamente. La tasa de prevalencia de demencia es 9 veces mayor en pacientes que han tenido un accidente cerebrovascular que en los controles. Un año después de un accidente cerebrovascular, el 25% de los pacientes desarrollan demencia. Dentro de los 4 años posteriores a un accidente cerebrovascular, el riesgo relativo de demencia incidente es del 5,5%. La prevalencia de la demencia vascular es mayor en hombres que en mujeres. Pronóstico Morbilidad mortalidad:

En pacientes con demencia que han tenido un accidente cerebrovascular, el aumento de la mortalidad es significativo. La tasa de supervivencia a 5 años es del 39% para los pacientes con demencia vascular en comparación con el 75% para los controles por edad. [9] La demencia vascular se asocia con una tasa de mortalidad más alta que la EA, probablemente debido a la coexistencia de otras enfermedades ateroscleróticas. El estudio sobre las causas de muerte en pacientes con demencia vascular mostró que los trastornos del sistema circulatorio (por ejemplo, la cardiopatía isquémica) son la causa inmediata más común de muerte en la demencia vascular, seguidos de las enfermedades del sistema respiratorio (por ejemplo, neumonía). [10] Un estudio de tasas de hospitalización en pacientes con demencia mostró que las personas que desarrollaron diferentes tipos de demencia incidental, incluida la demencia vascular, tenían un mayor riesgo de hospitalización. [11] PRESENTACION CLÍNICA

La alteración cognitiva, aguda o subaguda, después de un evento neurológico agudo con una progresión escalonada es una historia típica que sugiere demencia vascular. Sin embargo, esta historia clásica generalmente se observa con demencia multiinfarto y puede no observarse con el estado lacunar. Enfermedad de binswanger La edad promedio de inicio es entre la cuarta y la séptima década de la vida, y el 80% de los pacientes tienen antecedentes de hipertensión. Los pacientes también muestran cambios motores, cognitivos,

anímicos y conductuales progresivos durante un período de 5 a 10 años. El estado de ánimo y los cambios de comportamiento se observan temprano y, en algunos pacientes, pueden ser la característica de presentación. Los pacientes pueden ser apáticos o abúlicos. Los déficits intelectuales también se observan temprano en la enfermedad, y los pacientes con frecuencia se describen como desorientados, con déficits de memoria, falta de atención y motivacion. Los pacientes con demencia de Binswanger a menudo tienen incontinencia urinaria de inicio temprano y trastornos de la marcha. Arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía El inicio de la enfermedad se produce entre la tercera y cuarta décadas de la vida. El cuadro clínico es similar a la enfermedad de Binswanger, pero sin antecedentes de hipertensión y factores de riesgo para la enfermedad cerebrovascular. Demencia vascular en general. Los profesionales de la salud pueden realizar un Examen Mini del Estado Mental (MMSE), [12] evaluación de la depresión utilizando los criterios del DSM-5, [1] la Escala de Depresión Geriátrica (GDS), [13] o la Escala de Cornell para la depresión en la demencia, [ 14] Los profesionales de la salud deben preguntar directamente a los pacientes acerca de ideas, pensamientos y planes suicidas u homicidas. En la entrevista debemos valorar:

- Apariencia - Interacciones con el examinador. - Estado anímico - Patrón de discurso - Proceso de pensamiento. - Contenido del pensamiento (temas comunes, ideas de referencia, delirios). - Cambios perceptivos (ilusiones, alucinaciones) - Nivel de excitación (estado de alerta) - Orientación - Atención / Concentración - Memoria (Inmediato / Corto plazo / Largo plazo) - Idea de suicidio, intención, plan, preparación y factores protectores. - Idea de homicidio, intención, plan, preparación y factores protectores. - Juicio y perspicacia

La depresión mayor es un trastorno del estado de ánimo ampliamente observado en la demencia

vascular. La depresión severa es más común en personas con demencia vascular que en personas con AD. Los pacientes ancianos con demencia pueden no reconocer el estado de ánimo depresivo. Los pensamientos suicidas, la intención suicida, los deseos pasivos de morir y la sensación de que la vida no es digna son frecuentes en estos pacientes y se les debe seguir de cerca. Los intentos de suicidio se observaron en menos del 1% de los pacientes con demencia. [15] Los pacientes con demencia pueden desarrollar psicosis, delirios, alucinaciones y paranoia en algún momento de su enfermedad y, a veces, la agitación puede ser peligrosa cuando se manifiesta en un comportamiento anormal y, en circunstancias excepcionales, puede conducir a intentos de homicidio. Los pacientes con demencia vascular suelen tener cambios de humor y de comportamiento. En algunos pacientes con estado lacunar y enfermedad de Binswanger, los problemas conductuales pueden ser más prominentes que los déficits cognitivos.

Los déficits de funcionamiento ejecutivo se observan antes de la pérdida severa de memoria en las primeras etapas de deterioro cognitivo vascular subcortical. [16] Examen Físico

Una herramienta de detección cognitiva comúnmente utilizada es el Mini Examen de Estado Mental de Folstein (MMSE). Los defectos en parches están presentes en personas con demencia vascular. Los déficits son globales en personas con demencia de Alzheimer. El Mini Examen de Estado Mental de Folstein: Orientación: Primero, pregunte al paciente la

fecha, día, mes, año y temporada. El puntaje máximo es 5. Segundo, pregunte al paciente su ubicación actual, es decir, instalación, piso, ciudad, estado y país. El puntaje máximo es 5. Registro: nombre 3 objetos (por ejemplo, bola, bandera, puerta) y pida al paciente que los repita. El puntaje máximo es 3. Atención: Pídale al paciente que deletree la palabra "mundo" al revés o que reste 7 de 100 en serie hacia atrás (deténgase después de 5 respuestas). El puntaje máximo es 5. Recuerde: pídale al paciente que recuerde los 3 objetos de la parte de Registro de la prueba. El puntaje máximo es 3. Lenguaje: Pida al paciente que identifique un lápiz y un reloj. El puntaje máximo es 2. Pídale al paciente que repita la frase "ni si, ni no, ni pero". El puntaje máximo es 1. Pídale al paciente que siga un comando de 3 pasos. El puntaje máximo es 3. Pídale al paciente que lea y obedezca la frase "cierre los ojos". El puntaje máximo es 1. Pídale al paciente que escriba una oración. El puntaje máximo es 1. Praxias y reconocimiento Visual: Pídale al paciente que copie un conjunto de pentágonos entrelazados. El puntaje máximo es 1. Puntuación: la puntuación máxima posible es de 30. En general, cualquier puntuación inferior a 24 se considera anormal, pero el límite varía según el nivel de educación del paciente. Debido a que los resultados de esta prueba pueden variar con el tiempo y para algunas personas los resultados pueden variar durante el día, registre cuándo (es decir, la hora y la fecha) se realizó la prueba. [17] Criterios de diagnóstico

DSM-5 Se pueden usar varios criterios diagnósticos específicos para diagnosticar la demencia vascular, incluidos los criterios del Manual estadístico y de diagnóstico de trastornos mentales, Quinta edición (DSM-5), la Clasificación internacional de enfermedades (CIE 10), los criterios de la Décima edición, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Los criterios de la Asociación Internacional para la Investigación en L'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN), los criterios del Centro de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer y la puntuación isquémica de Hachinski. El DSM-5 clasifica la demencia vascular como un subtipo etiológico de un trastorno neurocognitivo mayor o leve. Resumen de los criterios de diagnóstico del DSM-5: [1] Evidencia de deterioro cognitivo modesto (leve) o significativo (importante) de un nivel previo de rendimiento en uno o más dominios cognitivos (atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y

memoria, lenguaje, cognición perceptiva-motora o social basada en: 1) Preocupación del individuo, un informante bien informado o el clínico que haya habido una disminución en la función cognitiva y 2) un deterioro en el rendimiento cognitivo (modesto o significativo) documentado por pruebas estandarizadas u otra evaluación calificada. Las características clínicas son consistentes con una etiología vascular según lo sugerido por cualquiera de los siguientes: 1) El inicio de los déficits cognitivos se relaciona temporalmente con uno o más eventos cerebrovasculares; o 2) La evidencia de disminución es prominente en la atención compleja (incluida la velocidad de procesamiento) y las funciones ejecutivas frontales. Existe evidencia de la presencia de enfermedad cerebrovascular en la historia, el examen físico y / o la neuroimagen considerada suficiente para explicar los déficits neurocognitivos. Los síntomas no se explican mejor por otra enfermedad cerebral o trastorno sistémico. El trastorno neurocognitivo vascular probable se diagnostica si se presenta una de las siguientes situaciones: 1) los criterios clínicos están respaldados por pruebas de neuroimagen de lesión parenquimatosa significativa atribuida a enfermedad cerebrovascular; 2) el síndrome neurocognitivo se relaciona temporalmente con uno o más eventos cerebrovasculares documentados; 3) Existe evidencia tanto clínica como genética de enfermedad cerebrovascular. Se diagnostica un posible trastorno neurocognitivo vascular si se cumplen los criterios clínicos pero no se dispone de imágenes neurológicas y no se establece la relación temporal del síndrome neurocognitivo con uno o más eventos cerebrovasculares. NINDS-AIREN Los criterios de NINDS-AIREN son los más específicos de todos los criterios disponibles y se utilizan más comúnmente en la investigación. Proporcionan 3 niveles de certeza: definidos, probables y posibles. Se pueden observar signos de lateralización, como hemiparesia, bradiquinesia, hiperreflexia, reflejos extensor plantares, ataxia, parálisis pseudobulbar y dificultades para caminar y tragar. Los signos de demencia vascular subcortical incluyen problemas de equilibrio, trastornos de la marcha e incontinencia urinaria; Las pruebas neuropsicológicas son las siguientes: Los pacientes con demencia vascular tienen deficiencias neuropsicológicas sin patrones muy especificos. Es frecuente el compromiso de FE. Con la demencia vascular, los pacientes tienen mejor recuerdo y menos intrusiones de recuerdo en comparación con los pacientes con AD. La apatía al inicio de la enfermedad es más sugestiva de demencia vascular, en cambio en la EA aparece en etapas tardias. Los pacientes con demencia vascular tienen poca fluidez verbal y un comportamiento más perseverante en comparación con los pacientes con AD. Incluso pueden tener otros signos de disfunción ejecutiva, como enlentecimiento, dificultad para cambiar patrones y problemas con la abstracción. Las pruebas de estado mental comúnmente utilizadas incluyen el Mini Examen de Estado Mental de Folstein y el Instrumento de Evaluación de Habilidades Cognitivas. Algunos patrones cognitivos pueden ayudar a diferenciar clínicamente la demencia vascular de la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes con demencia vascular tienden a mostrar mayores déficits en las medidas del funcionamiento ejecutivo frontal que los pacientes con AD, mientras que los pacientes con AD muestran mayores déficits de memoria a largo plazo que los pacientes con demencia vascular. Los hallazgos neuropsicológicos varían según el sitio y la gravedad de la enfermedad cerebrovascular. Para los pacientes con infartos grandes únicos o múltiples, las deficiencias se correlacionan con el sitio y la extensión del infarto. En pacientes con enfermedad extensa de la sustancia blanca profunda, se pueden observar alteraciones en las pruebas de velocidad psicomotora, destreza, función ejecutiva y aspectos motores del habla (por ejemplo, disartria, disminución del rendimiento verbal). Los pacientes con demencia vascular subcortical

muestran una cpacidad reducida para establecer y alcanzar objetivos con lentitud y disfunción ejecutiva gradual. La angiopatía amiloide cerebral puede presentarse con deterioro cognitivo progresivo, ataques isquémicos transitorios y déficits neurológicos focales repentinos relacionados con la hemorragia intracerebral. [18] Evaluación de los problemas de comportamiento

Los trastornos del comportamiento son comunes en la demencia y se asocian con evolucion adversa, mayor discapacidad, estrés del cuidador e institucionalización temprana. Los pacientes deben ser evaluados por los siguientes trastornos: Agitación / agresión: el paciente muestra inquietud, agitación física o agresión verbal o sexual. El paciente es difícil de manejar o resistente al cuidado. Alucinaciones: el paciente ve o escucha cosas que no están allí. Delirios / paranoia: el paciente tiene falsas creencias, sospecha de miembros de la familia con respecto al robo de dinero o pertenencias, o sospechosos que los vecinos planean hacerle daño. Puesta de sol: los comportamientos anormales suelen ocurrir al final de la tarde o en la noche en forma circadiana. Los pacientes pueden presentar cambios de humor, molestarse o desorientarse, o vagar. Causas de DV

Los factores de riesgo para la demencia vascular incluyen hipertensión, tabaquismo, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Un gran estudio de cohorte publicado en 2010 siguió a 21123 fumadores severos de mediana edad (más de 2 paquetes por día) durante una media de 23 años. Más de dos décadas después, se encontró que estos individuos tenían un riesgo mayor de 100% de demencia, enfermedad de Alzheimer y demencia vascular en ambos sexos y en todos los grupos étnicos. [19] El desarrollo de la demencia vascular después de un accidente cerebrovascular puede verse influido por muchos factores. Algunos de los factores importantes que pueden conducir al desarrollo de la demencia son la edad avanzada, el nivel educativo más bajo, los antecedentes familiares de demencia, las lesiones del lado izquierdo, las lesiones más grandes, las lesiones isquémicas periventriculares más grandes y los accidentes cerebrovasculares en el territorio de la arteria talámica, temporal inferomedial, hipocampos e infartos que afectan a regiones frontales y parietales superiores. [20] Diagnóstico Diferencial

- Enfermedad de Alzheimer - Demencia de la E de Parkinson - Tumor cerebral - Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob - Neurosífilis - Hidrocefalia a presión normal - Demencia frontotemporal - Demencia por Cuerpo de Lewy - Diagnósticos diferenciales - Depresión - Complejo de Encefalopatía por VIH y Demencia por SIDA - Demencia de la enfermedad de Huntington

- Enfermedad de Parkinson demencia - Deterioro cognitivo post TEC o por traumatismos de otro tipo

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen déficits visuales y de lenguaje tempranos. Los

déficits en la memoria a corto plazo son graves y las pistas no ayudan a recuperar información. El inicio de la enfermedad es gradual, con una progresión lenta. Por lo general, no se encuentran hallazgos motores hasta la etapa media o tardía de la enfermedad. Los pacientes con demencia vascular tienen un deterioro cognitivo irregular, a menudo con signos y síntomas neurológicos focales. El inicio puede ser abrupto, con una disminución gradual pero escalonada. Los pacientes con demencia de Parkinson tienen un compromiso cognitivo disejecutivo, lentificacion y se evidencian signos extrapiramidales como rigidez, bradicinesia, temblor y trastornos de la marcha. Por lo general, la demencia se ve en etapas posteriores de la enfermedad. Los pacientes con demencia debido a un traumatismo craneal tienen deterioro de la memoria y se producen otros déficits cognitivos asociados con un historial de traumatismo craneal. Los hallazgos físicos dependen de la ubicación de la lesión. Por lo general, no es progresivo a menos que la persona tenga un historial de traumatismo craneal repetido (por ejemplo, demencia pugilística). Los pacientes con demencia por VIH tienen un resultado positivo de una prueba de VIH y cambios cognitivos con signos neurológicos.

La demencia frontotemporal es un tipo de demencia cortical caracterizada por trastornos de la conducta y la personalidad más que por problemas cognitivos, aunque hay formas con compromiso predominantemente del lenguaje. Se observan tres tipos distintos: demencia frontotemporal, demencia semántica y afasia progresiva no fluida que desarrollaremos en el proximo capitulo adelante. La enfermedad de Huntington es una enfermedad autosómica dominante con un inicio de cambios cognitivos tan temprano como en la tercera década de la vida, con signos físicos de coreoatetosis. En la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el inicio generalmente se observa entre la cuarta y la sexta décadas de la vida, aunque puede ocurrir en cualquiera, el deterioro cognitivo se asocia con signos como mioclono, convulsiones y ataxia. Una progresión rápida es típica pero existen formas lentas. Se diagnostica con un test de laborarorio específico. Los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy tienen alucinaciones visuales recurrentes, deterioro cognitivo fluctuante y características de parkinsonismo. Además, la frecuencia de reacciones adversas a los medicamentos antipsicóticos es alta. En el caso de los síntomas cognitivos secundarios a la depresión, el inicio es agudo en comparación con el inicio insidioso en la mayoría de los tipos de demencia. El término pseudodemencia se ha usado para describir la condición de Depresion con síntomas cognitivos prominentes. El nombre actual y más preciso para este estado es la demencia de la depresión. Los pacientes con depresión generalmente informan sobre sus dificultades cognitivas, lo cual es inusual para los pacientes con otras demencias. Los pacientes con depresión tienden a decir que no conocen las respuestas a las preguntas, y parecen no esforzarse mucho durante las evaluaciones neuropsicológicas. Los síntomas del estado de ánimo son prominentes en pacientes con demencia de depresión. Estudios de Laboratorio

Se deben realizar pruebas de laboratorio para descartar otras causas de demencia. Estas pruebas deben incluir rutinariamente un hemogram, eritrosedimentación, nivel de glucosa, pruebas de función renal y hepática, pruebas serológicas para sífilis, vitamina B-12 y niveles de folato, y pruebas de función tiroidea. En pacientes seleccionados, las pruebas opcionales incluyen pruebas de serología para VIH, pruebas de anticoagulante lúpico, pruebas de anticuerpos antifosfolípidos, pruebas de anticuerpos antinucleares y pruebas de anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos.

Estudios de imagen

Los estudios de neuroimagen pueden incluir tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética del cerebro (RMN). La ausencia de lesiones cerebrovasculares en la tomografía computarizada o la RM es una evidencia contra la etiología vascular. Las características en la TAC o la RMN que sugieren demencia vascular son infartos múltiples bilaterales localizados en el hemisferio dominante y las estructuras límbicas, los accidentes cerebrovasculares lacunares múltiples o las lesiones periventriculares de la sustancia blanca que se extienden hacia la materia blanca profunda. Los pacientes con deterioro cognitivo leve vascular (MCI), que es una etapa prodrómica para la demencia vascular subcortical, tienen características de RMN que difieren de los pacientes con MCI amnésica, que es la etapa prodrómica para la EA. El MCI vascular muestra infartos lacunares de materia blanca más extensos y leucoaraiosis y atrofias corticales del hipocampo y entorrinal mínimas, mientras que lo contrario es cierto para el MCI amnésico. Las imágenes funcionales también se pueden utilizar para el diagnóstico. Según un estudio realizado en 2000 por Nagata et al., [21] la tomografía por emisión de positrones (PET) puede ser útil para diferenciar la demencia vascular de la EA. La hipoperfusión y el hipometabolismo se pueden observar en el lóbulo frontal, incluyendo el cingulado y los giros frontales superiores, en pacientes con demencia vascular; Se observa un patrón parietotemporal en pacientes con AD. Starkstein et al en 1996 [22] y otros autores han demostrado que la exploración por SPECT produce resultados similares. La angiografía cerebral no se realiza de manera rutinaria durante la evaluación de la demencia vascular, pero se realiza antes de la cirugía de la arteria carótida. También es útil en casos de posible vasculitis cerebral; Los vasos cerebrales pueden demostrar hallazgos caracteristicos en su morfologia. Otras pruebas Las pruebas que pueden ser útiles para la evaluación del accidente cerebrovascular y en ciertos casos de demencia vascular incluyen las siguientes:

- Ecocardiografia - Monitoreo Holter de TA y Holter ECG. - Doppler dúplex carotídeo

TRATAMIENTO

El pilar del manejo de la demencia vascular es la prevención de nuevos accidentes cerebrovasculares. Esto incluye administrar medicamentos antiplaquetarios y controlar los principales factores de riesgo vascular. También se ha encontrado que la aspirina retarda la progresión de la demencia vascular. Las pautas recientes de la Asociación Americana de Psiquiatría brindan principios de tratamiento y posibles terapias específicas. El tratamiento farmacológico se usa principalmente para prevenir un empeoramiento adicional de la demencia vascular al tratar la enfermedad subyacente, como la hipertensión, la hiperlipidemia y la diabetes mellitus. Se indican agentes antiplaquetarios. La pentoxifilina y, en un grado más limitado, los mesilatos ergoloides (Hydergine), pueden ser útiles para aumentar el flujo sanguíneo cerebral. En el estudio europeo de demencia por infarto múltiple de pentoxifilina, que es un estudio multicéntrico, controlado con placebo y controlado por placebo, se encontró que el tratamiento con pentoxifilina es beneficioso para los pacientes con demencia por infarto múltiple. Se observó una mejora significativa en las escalas utilizadas para evaluar la función intelectual y cognitiva.

Los fármacos neuroprotectores como nimodipina, propentofilina y posatirelina están actualmente en estudio y pueden ser útiles para la demencia vascular. Nicardipine es un bloqueador de canales de calcio dihidropiridínico que se estudió en el tratamiento del deterioro cognitivo de origen vascular. Los estudios preliminares mostraron una disminución en el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad cerebrovascular. [23] La evidencia creciente apoya la participación del sistema colinérgico en la demencia vascular, similar a la observada en la demencia de Alzheimer. Sin embargo, hasta la fecha no se han aprobado inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia vascular, a pesar de los resultados positivos en ensayos clínicos con este medicamento. El manejo general de la demencia incluye la derivación apropiada a los servicios comunitarios, el juicio y la toma de decisiones con respecto a cuestiones legales y éticas (por ejemplo, manejo, competencia, directivas anticipadas) y la consideración del estrés del cuidador. La agitación y la psicosis son comunes en adultos mayores con demencia y son difíciles de manejar. Relativamente pocos estudios han examinado el uso de antidepresivos para el tratamiento de la agitación y la psicosis en la demencia; sin embargo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) sertralina y citalopram parecen estar asociados con una reducción de los síntomas de agitación en comparación con el placebo. [24] Los antipsicóticos típicos y los antipsicóticos atípicos parecen ser razonablemente bien tolerados. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar si los ISRS, la trazodona u otros antidepresivos son tratamientos seguros y efectivos para la agitación y la psicosis en la demencia. Dieta

En el estudio de Rotterdam, un mayor riesgo de demencia vascular se asoció con la ingesta total de grasa, mientras que el consumo de pescado se relacionó inversamente con la demencia. Los niveles bajos de folato, vitamina B-6 y vitamina B-12 se asocian con un aumento de los niveles de homocisteína, un factor de riesgo para el accidente cerebrovascular. Prevención

En un estudio de población longitudinal de 44 años de mujeres suecas, los investigadores encontraron que una buena condición física cardiovascular en la mediana edad se asociaba con un menor riesgo de demencia posterior. Los datos muestran que las mujeres con altos niveles de condición física tenían un riesgo 88% menor de desarrollar demencia en comparación con las mujeres que realizaban moderada AF en la mediana edad. Además, cuando las mujeres altamente aptas desarrollaron demencia, desarrollaron la enfermedad un promedio de 11 años más tarde que las mujeres en menos estado fisico. [25, 26] El consumo excesivo de alcohol es el factor de riesgo potencialmente más fuerte y potencialmente modificable para la demencia, según un análisis retrospectivo que involucra a 30 millones de personas en Francia. Los datos del estudio muestran que las personas con antecedentes de trastornos por consumo de alcohol tenían un riesgo tres veces mayor de demencia y que más de la mitad de las personas con demencia de inicio temprano tenían antecedentes de problemas con el alcohol. De los 57,000 pacientes que habían desarrollado demencia menores de 65 años, el 57% tenía antecedentes de trastornos por consumo de alcohol (66% de los hombres y 37% de las mujeres). [27] Resumen de la medicación Las opciones de terapia médica incluyen agentes antiplaquetarios y hemorreológicos. Agentes antiplaquetarios

Los estudios han demostrado que los agentes antiplaquetarios son útiles para prevenir el accidente cerebrovascular recurrente. En la demencia vascular, un estudio piloto demostró que la aspirina tiene efectos positivos en los déficits cognitivos. Estudios recientes han demostrado que puede tener algunos efectos neuroprotectores. Otros agentes antiplaquetarios son ticlopidina y clopidogrel. Agentes hemorreológicos

Mejoran las propiedades de flujo de la sangre al disminuir la viscosidad, mejorar la flexibilidad de los eritrocitos, inhibir la agregación plaquetaria y la formación de trombos, y suprimir la adhesión de leucocitos. Pentoxifilina

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que involucró a 29 centros europeos, se observó una mejoría en la función cognitiva a los 9 meses. SEGUIMIENTO Atención ambulatoria adicional Se recomienda un seguimiento regular cada 4-6 meses para evaluar el estado general del paciente y los síntomas cognitivos y no cognitivos. Es posible que se necesiten visitas frecuentes para los pacientes con problemas de conducta y los pacientes que reciben terapias específicas, como los agentes neuroprotectores. El tratamiento de factores de riesgo como hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes mellitus requiere atención especial. En un ensayo controlado aleatorio, no se encontraron diferencias significativas en la coordinación de la atención de seguimiento en las clínicas de memoria o con los médicos generales en pacientes diagnosticados de demencia leve a moderada con respecto a la calidad de vida, el estado de ánimo y los problemas de comportamiento [28 ] Cuidados adicionales para pacientes hospitalizados

Si los pacientes deprimidos no responden al tratamiento médico o si la depresión es grave (es decir, con un comportamiento potencialmente mortal, como los intentos de suicidio), está indicado un seguimiento psiquiatrico especializado y los pacientes deben ser hospitalizados. A medida que avanza la demencia, se observan conductas más problemáticas, como agitación, agresión, deambulación, trastornos del sueño y conducta sexual inapropiada. La decisión de institucionalizacion se toma generalmente cuando los comportamientos problemáticos se vuelven inmanejables, cuando se necesita más ayuda para realizar las actividades de la vida diaria, cuando los deberes de cuidado superan la capacidad del cuidador o cuando se produce una falla en la salud del cuidador familiar. PREVENCIÓN

El deterioro cognitivo vascular es modificable y prevenible. La modificación de los factores de riesgo vascular (p. Ej., Hipertensión, diabetes mellitus, tabaquismo, hiperhomocistinemia) y factores dietéticos (p. Ej., Hipercolesterolemia) en la mediana edad puede ayudar a prevenir el accidente cerebrovascular y la demencia vascular. El factor de riesgo más importante es la hipertensión. Los estudios epidemiológicos de cohorte y los ensayos de intervención con medicamentos antihipertensivos demostraron la utilidad de los fármacos antihipertensivos en la prevención de la demencia vascular. También se recomienda el tratamiento adecuado para la fibrilación auricular, la enfermedad arterial coronaria, la insuficiencia cardíaca congestiva y el accidente cerebrovascular. El manejo adecuado de los factores de riesgo vascular, el accidente cerebrovascular y la cardiopatía en la mediana edad puede ser la forma más efectiva de prevenir la demencia vascular en el futuro. La

distinción entre demencia vascular y demencia de Alzheimer se está volviendo cada vez más borrosa porque los factores de riesgo vascular desempeñan un papel en ambas enfermedades. En pacientes con deterioro cognitivo temprano o con hallazgos de neuroimagen que demuestran leucoaraiosis o accidente cerebrovascular, la prevención secundaria puede facilitarse mediante la aplicación de terapias estándar de prevención del accidente cerebrovascular, como agentes antiplaquetarios, warfarina o endarterectomía carotídea, según las pautas aceptadas. Un estudio de Vercambre et al examinó los datos de los participantes en el Estudio cardiovascular de antioxidantes en mujeres; los hallazgos revelaron una diferencia significativa en la tasa de deterioro cognitivo a lo largo de 5 años (p <.003) entre las mujeres ancianas que tenían una actividad física equivalente a una caminata diaria de 30 minutos a paso rápido. El ejercicio puede mejorar la salud vascular cerebral y fortalecer los mecanismos subyacentes a la plasticidad cerebral. [29] Complicaciones • Problemas de comportamiento, incluidos vagabundeo, delirios, alucinaciones y falta de juicio. • Depresión • Caídas y alternaciones de la marcha. • Neumonía por aspiración • Lesiones por decúbito • Carga y estrés del cuidador: esto debe considerarse una complicación de cualquier demencia, incluida la demencia vascular. Esto puede llevar a un aumento de la morbilidad psiquiátrica y médica en el cuidador. • Síndrome de leucoencefalopatía posthipoxemica retrasada (DPHL): Los pacientes que tuvieron un período de hipoxia prolongada secundaria a un paro cardíaco pueden desarrollar complicaciones neuropsiquiátricas. Es un síndrome desmielinizante y puede ocurrir una recuperación gradual lenta en un período de 3 a 12 meses. La neuroimagen puede mostrar desmielinización difusa, preservando el cerebelo y el tronco encefálico. En algunos pacientes, el deterioro cognitivo, especialmente con dominios de atención y función ejecutiva, puede ser permanente. [30] PRONÓSTICO

Según algunos estudios, la demencia vascular acorta la esperanza de vida en aproximadamente un 50% en los hombres, en las personas con menor nivel educativo y en las personas que se desempeñan peor en las pruebas neuropsicológicas. Educación del paciente Además de la educación del paciente, la educación del cuidador es importante para el manejo de la demencia. El cuidado estructurado, respetuoso y amigable es el mejor, y constituye el aspecto más importante de la atención conductual para pacientes con demencia vascular. Educar al cuidador sobre cómo cuidar a estos pacientes, cómo reaccionar ante ciertos comportamientos y agitación, y cómo reorientar al paciente mejora la calidad de la atención y el tratamiento en estos pacientes. Los cuidadores bien informados están mejor equipados para abordar los problemas que presenta la demencia vascular. Las pautas para la educación del cuidador son las siguientes: • Use oraciones cortas y sencillas cuando se comunique con pacientes con demencia. • Simplifique y cree una rutina para todas las tareas de autocuidado, como bañarse y vestirse. • Establezca una rutina diaria para todas las actividades como comidas, administración de medicamentos, recreación, ejercicio y sueño.

• Para reorientar al paciente, use letreros e imágenes, relojes y calendarios, fotos familiares y una lista de actividades diarias. • Usa la distracción, no la confrontación, para controlar comportamientos irritables o socialmente inapropiados. Inicie una discusión sobre la planificación de la atención a largo plazo, incluida la colocación en asilos de ancianos y los problemas relacionados con el estrés del cuidador y la atención de relevo. El cuidado de relevo es un recurso comunitario que brinda alivio al cuidador por un período corto. Los programas diurnos también pueden brindar alivio a las familias, particularmente a las familias trabajadoras, y pueden proporcionar estructura y actividades para los pacientes con demencia. BIBLIOGRAFÍA DEMENCIA VASCULAR: 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013. 2. Zhang-Nunes SX, Maat-Schieman ML, van Duinen SG, Roos RA, Frosch MP, Greenberg SM. The cerebral beta-amyloid angiopathies: hereditary and sporadic. Brain Pathol. 2006 Jan. 16(1):30-9. [Medline]. 3. Schmidtke K, Hull M. Cerebral small vessel disease: how does it progress?. J Neurol Sci. 2005 Mar 15. 229-230:13-20. [Medline]. 4. Jellinger KA. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia. Acta Neuropathol (Berl). 2007 Apr. 113(4):349-88. [Medline]. 5. Delano-Wood L, Abeles N, Sacco JM, Wierenga CE, Horne NR, Bozoki A. Regional white matter pathology in mild cognitive impairment: differential influence of lesion type on neuropsychological functioning. Stroke. 2008 Mar. 39(3):794-9. [Medline]. 6. Jurasic MJ, Popovic IM, Morovic S, Trkanjec Z, Seric V, Demarin V. Can beta stiffness index be proposed as risk factor for dementia?. Journal of Neurological Sciences. In press: 7. Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, Riley KP, Greiner PA, Markesbery WR. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. JAMA. 1997 Mar 12. 277(10):813-7. [Medline]. 8. Roman GC, Kalaria RN. Vascular determinants of cholinergic deficits in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurobiol Aging. 2006 Dec. 27(12):1769-85. [Medline]. 9. Brodaty H, McGilchrist C, Harris L, Peters KE. Time until institutionalization and death in patients with dementia. Role of caregiver training and risk factors. Arch Neurol. 1993 Jun. 50(6):643-50. [Medline]. 10. Brunnstrom HR, Englund EM. Cause of death in patients with dementia disorders. Eur J Neurol. 2009 Apr. 16(4):488-92. [Medline]. 11. Phelan EA, Borson S, Grothaus L, Balch S, Larson EB. Association of incident dementia with hospitalizations. JAMA. 2012 Jan 11. 307(2):165-72. [Medline]. 12. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975 Nov. 12(3):189-98. [Medline]. 13. Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatr Res. Apr 1983. 17:37-49. 14. Alexopoulos GS, Abrams RC, Young RC, Shamoian CA. Cornell Scale for Depression in Dementia. Biol Psychiatry. 1988 Feb 1. 23(3):271-84. [Medline]. 15. Schneider B, Maurer K, Frolich L. [Dementia and suicide]. Fortschr Neurol Psychiatr. 2001 Apr. 69(4):164-9. [Medline].

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DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY

La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) es una demencia progresiva y degenerativa de etiología desconocida. Los pacientes afectados generalmente presentan demencia que precede a los signos motores, en particular con alucinaciones visuales y episodios de respuesta reducida. Signos y síntomas Los síntomas y signos de DCL pueden deberse, en parte, a la interrupción del flujo de información bidireccional desde el cuerpo estriado al neocortex, especialmente el lóbulo frontal. Las siguientes características clínicas ayudan a distinguir la DCL de la enfermedad de Alzheimer: • Fluctuaciones en la función cognitiva con niveles variables de estado de alerta y atención (p. Ej., Somnolencia diurna excesiva a pesar del sueño nocturno adecuado, mirar al espacio durante largos períodos de tiempo, episodios de habla desorganizada) • Alucinaciones visuales • Parkinsonismo relativamente temprano (en comparación con las que pueden aparecer al final de la enfermedad de Alzheimer) • Pérdida de memoria anterógrada: puede ser menos prominente (frente a un signo temprano prominente en la enfermedad de Alzheimer) • Déficit de funciones ejecutivas más prominentes y deterioro visuoespacial (p. Ej., Stroop, intervalo de dígitos hacia atrás) Otros síntomas que pueden alertar a los médicos clínicos sobre el diagnóstico de DCL (frente a la enfermedad de Alzheimer) incluyen los siguientes: • Alucinaciones no visuales • Ilusiones • Síncope inexplicable • Desorden del sueño REM • Sensibilidad a neurolépticos Diagnóstico

El examen de la cognición y el estado mental en pacientes con sospecha de DCL puede incluir los siguientes hallazgos: • Deterioro, pero cognición relativamente conservada. • Cognición fluctuante: períodos de alerta, coherencia y orientación alternados con períodos durante los cuales el paciente está confundido y no responde a las preguntas. • Recuperación de la memoria: puede ser relativamente peor que el almacenamiento de memoria • Relativamente conservada nomenclatura de confrontación, pero deficiente en las pruebas de habilidades visuoespaciales (por ejemplo, dibujar un reloj, copiar figuras) Otros hallazgos en el examen físico pueden incluir los siguientes: • Algunos signos de Parkinson, pero generalmente no son suficientes para cumplir con los criterios para un diagnóstico de enfermedad de Parkinson • Deterioro de la marcha: relativamente frecuente; No debe atribuirse a la vejez o la osteoartritis. • Temblor en reposo: ocurre con menos frecuencia que en la enfermedad de Parkinson • Puede presentar mioclonias. • Hipotensión ortostática [1] Pruebas

Actualmente no se dispone de análisis de sangre u orina sensibles o específicos para el DCL. Los

estudios de laboratorio deben incluir los que generalmente se solicitan en una evaluación de demencia, incluidos los siguientes:

- Hemograma completo - Estudios de tiroides - Niveles de vitamina B-12 - Pruebas de sífilis, enfermedad de Lyme o virus de inmunodeficiencia humana, cuando sea

apropiado El examen del líquido cefalorraquídeo no se requiere en los casos de rutina. En ciertas circunstancias, las pruebas neuropsicológicas son útiles para diferenciar la DCL de la enfermedad de Alzheimer y para establecer una línea de base para futuras comparaciones. Los pacientes con DCL pueden tener cambios en la electroencefalografía antes que los pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero no está claro si esta diferencia es útil para el diagnóstico. Estudios de imagen

Los siguientes estudios radiológicos del cerebro se pueden usar para evaluar a los pacientes con sospecha de DCL:

- Imagen de resonancia magnética: para distinguir la DCL de la demencia vascular - Tomografía computarizada - Tomografía computarizada por emisión de fotones individuales - Tomografía por emisión de positrones

TRATAMIENTO

Los pacientes que tienen DCL con alucinaciones leves y agitación pueden no requerir tratamiento médico. Cuando se usa medicación, primero se deben probar los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Cuando los inhibidores de la colinesterasa son ineficaces, la mayoría de los expertos recomiendan neurolépticos atípicos como clozapina, quetiapina o aripiprazol. Evite los neurolépticos estándar, como el haloperidol, debido a la sensibilidad neuroléptica. Hasta el momento, ningún dato convincente indica que los medicamentos pueden disminuir la tasa de deterioro cognitivo. Los medicamentos pueden usarse para tratar la agitación y las alucinaciones, así como la depresión, y para mejorar la cognición y / o el estado de alerta. Los siguientes medicamentos se usan en pacientes que tienen DCL:

- Inhibidores de la colinesterasa (p. Ej., Donepezilo, rivastigmina, galantamina) - Antipsicóticos de segunda generación (p. Ej., Clozapina, quetiapina, aripiprazol) - Antidepresivos (p. Ej., Venlafaxina, paroxetina, sertralina, fluoxetina) - Dopaminergicos (p. Ej., Levodopa y carbidopa)

Historia:

La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) es una demencia progresiva y degenerativa. Frederick Lewy describió por primera vez los cuerpos de Lewy (LB): inclusiones citoplásmicas encontradas en células de la sustancia negra en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática en 1914.

En la década de 1960, varios patólogos describieron a pacientes con demencia que tenían LB del neocórtex. Sin embargo, se presume que estos casos son raros hasta mediados de la década de 1980, cuando se desarrollaron métodos inmunocitoquímicos sensibles para identificar las LB. Entonces se reconoció que DCL era mucho más común de lo que se pensaba anteriormente. La relación de la DCL y la enfermedad de Parkinson es un área de gran controversia, particularmente porque la demencia ocurre con frecuencia en la enfermedad de Parkinson. Muchos investigadores creen que existe un espectro de trastornos con cuerpos de Lewy. Los criterios clínicos para DCL se propusieron por primera vez en 1996 [2] y se modificaron en los informes posteriores del Consorcio DCL. [3] Varios estudios clínico-patológicos han evaluado la sensibilidad y la especificidad de estos criterios clínicos. [4, 5] El tercer informe del Consorcio DCL, encabezado por Ian McKeith, discutió una regla arbitraria de 1 año para distinguir la DLB de la enfermedad de Parkinson con demencia. [6] Según el informe, si el parkinsonismo ha estado presente durante 12 meses o más antes de que se detecte un deterioro cognitivo, el trastorno se denomina enfermedad de Parkinson con demencia; De lo contrario, se llama DLB. El informe reconoció que esta regla puede ser difícil de aplicar en la práctica clínica. Cuando la demencia precede a los signos motores, particularmente con alucinaciones visuales y episodios de respuesta reducida, se debe considerar el diagnóstico de DCL. (Ver presentación). Ubicación y composición de los cuerpos de Lewy. Los exámenes postmortem en pacientes con enfermedad de Parkinson y en aquellos con DLB demostraron LB en la sustancia negra y posiblemente en el locus ceruleus, el rafe dorsal, la sustancia innominata y el núcleo motor dorsal del nervio craneal X (el nervio vago). Los LB se encuentran en el neocórtex de muchos pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática y en todos los pacientes con DLB. El constituyente principal de los LB es la alfa sinucleína, una proteína presináptica, cuya función se desconoce. Las proteínas del neurofilamento y la ubiquitina son otros constituyentes importantes de los LB. Numerosos neurotransmisores, incluida la acetilcolina (ACh), disminuyen en la DLB. La disminución de la ACh puede ser más grave que en la enfermedad de Alzheimer DLB y enfermedad de Alzheimer

Hasta el 40% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen cuerpos de Lewy LB. Estos casos mixtos a veces se llaman la variante LB de la enfermedad de Alzheimer (LBV-AD) y representan un síndrome de superposición entre la DLB y la enfermedad de Alzheimer. Los signos y síntomas de la LBV-AD también se superponen entre la DLB y la enfermedad de Alzheimer. [7] Etiología

La etiología de la DLB es desconocida. Los síntomas y signos de DLB probablemente se deben, en parte, a la interrupción del flujo de información bidireccional desde el cuerpo estriado hasta el neocórtex, especialmente el lóbulo frontal. La causa es multifactorial. Los niveles alterados de neuromoduladores y / o neurotransmisores (por ejemplo, ACh, dopamina) influyen en la función de muchos circuitos neuronales. En DLB, las células no piramidales en las capas V y VI del neocórtex pueden contener LB. Su función en el procesamiento neocortical de la información y en la transmisión de datos a las regiones subcorticales probablemente se vea afectada. La etiología de las fluctuaciones en la función cognitiva, que caracterizan a la DLB, es desconocida. [8] Nagahama et al encontraron que diferentes tipos de síntomas psicóticos en pacientes con DLB se correlacionaban con cambios en la perfusión en diferentes partes del cerebro. Los estudios de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en 145 pacientes con DLB revelaron lo siguiente [9]:

- Alucinaciones visuales: se relacionaron con la hipoperfusión de las cortezas de asociación parietal y occipital

- Identificaciones erróneas: se relacionaron con la hipoperfusión de las estructuras límbico-paralímbicas

- Delirios - Se relacionaron con hiperperfusión de las cortezas frontales Genética

Se han reportado casos raros de DLB familiar. La sobrerrepresentación del genotipo de apolipoproteína E subtipo 4 (ApoE4) se ha encontrado en pacientes con DLB, pero solo en aquellos cuya enfermedad ha ocurrido concomitantemente con la enfermedad de Alzheimer. Epidemiología

Los hallazgos de los estudios de autopsia sugieren que DLB representa el 10-20% de las demencias. Sin embargo, debido a que la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico clínico son deficientes, no se dispone de buenos datos epidemiológicos sobre la incidencia o prevalencia de DLB. Los estudios de autopsia en Europa, Japón y USA indican que la frecuencia de DLB es similar. Un estudio prospectivo, basado en la población, en una cohorte de personas mayores de 65 años en el sudoeste de Francia, encontró una incidencia de 112 casos por 100,000 personas-año por sospecha de DLB. [10] Datos demográficos relacionados con la raza, el sexo y la edad:

DLB ha sido descrito en razas asiáticas, africanas y europeas. Los datos relativos a la frecuencia relativa de DLB en diferentes razas no están disponibles. La mayoría de los estudios sugieren que la DLB es ligeramente más común en hombres que en mujeres. La DLB es una enfermedad de edad avanzada y avanzada. El estudio mencionado en el sudoeste de Francia encontró que la incidencia de DLB aumentaba continuamente a medida que avanzaba la edad, mientras que la de la enfermedad de Parkinson disminuía después de los 85 años. Pronóstico DLB es un trastorno cronico progresivo. La tasa de progresión varía, y algunos investigadores creen que la progresión es más rápida que la de la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes finalmente mueren a causa de complicaciones de inmovilidad, mala nutrición por las dificultades para tragar y neumonias aspirativas. Morbilidad y mortalidad

Las siguientes morbilidades están asociadas con DLB: • Con una enfermedad grave, los pacientes pueden experimentar problemas de deglución que pueden llevar a una nutrición deficiente • Los pacientes están en riesgo de caídas debido a problemas de movilidad y equilibrio • Debido al reposo prolongado en la cama, los pacientes tienen riesgo de desarrollar úlceras por decúbito • La disfagia y la inmovilidad también pueden conducir a neumonía. Educación del paciente

Los cuidadores primarios necesitan información sobre el curso de la enfermedad y el manejo de los síntomas como agitación, alucinaciones y fluctuaciones cognitivas. Los familiares y los médicos pueden confundir las fluctuaciones con ataques isquémicos transitorios. Los miembros de la familia deben saber que la DLB eventualmente afecta el desempeño laboral. Dependiendo de la ocupación del paciente y del nivel de disfunción, se puede recomendar la ausencia médica o la jubilación anticipada. Los privilegios de conducir deben ser abordados por el paciente, la

familia, los cuidadores, el médico de atención primaria y el neurólogo. También puede ser útil la información sobre temas tales como Residencias y asistentes de salud en el hogar. Los niños de pacientes con DLB pueden solicitar información sobre los riesgos genéticos o los regímenes de tratamiento neuroprotector. Curso Examen físico

Los pacientes con DLB por lo general tienen problemas cognitivos consistentes con la demencia. La función cognitiva, medida por los puntajes del Mini-Mental State Examination (MMSE), parece estar relativamente conservada en DLB en comparación con la enfermedad de Alzheimer (AD) o AD + DLB (P <.01). Nelson et al evaluaron datos de 2 registros de datos grandes y multicéntricos (6,340 casos en total) y encontraron que las puntuaciones finales del MMSE fueron 15.6 (+/- 8.7) en personas con DLB, 10.7 (+/- 8.6) en personas con enfermedad de Alzheimer, y 10.6 (+/- 8.6) en aquellos con AD + DLB. [12] Una observación importante durante las pruebas de estado mental es que el paciente tiene períodos de alerta, coherencia y orientación que alternan con períodos durante los cuales el paciente está confundido y no responde a las preguntas (a pesar de que el paciente está despierto). Esta fluctuación es una característica específica de DLB. La recuperación de la memoria puede ser relativamente peor que el almacenamiento de memoria. A los pacientes les puede ir relativamente bien con las pruebas de nomenclatura de confrontación y con las pruebas de habilidades visuoespaciales (por ejemplo, dibujar un reloj, copiar figuras). Los pacientes pueden tener algunos signos de Parkinson, pero generalmente no son suficientes para cumplir con los criterios para un diagnóstico de la enfermedad de Parkinson. El deterioro leve de la marcha es relativamente frecuente y no debe atribuirse a la vejez ni a la osteoartritis. El temblor en reposo ocurre con menos frecuencia que en la enfermedad de Parkinson. Se pueden observar Mioclonias incluso antes de la demencia severa. La hipotensión ortostática parece ser particularmente común en pacientes con DLB, incluso cuando la demencia es leve. [1] Diagnósticos diferenciales

- Enfermedad de Alzheimer - Degeneración Cortico Basal Ganglionar - Demencia frontotemporal - Hidrocefalia - Demencia Vascular - Parkinson - Síndromes de Parkinson Plus - Enfermedades relacionadas con priones - Parálisis supranuclear progresiva

Diagnóstico

Actualmente no se dispone de análisis de sangre u orina sensibles o específicos para el DLB. Los estudios de laboratorio en pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (DLB) deben incluir los que generalmente se solicitan en una evaluación de demencia, incluidos los siguientes:

- Rutina completa - Hemograma - Estudios de tiroides - Niveles de vitamina B-12

- Pruebas de sífilis, enfermedad de Lyme o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), cuando sea apropiado

El examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) no se requiere en los casos de rutina. Sin embargo, los hallazgos del LCR en DLB incluyen lo siguiente: • Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen niveles más altos de proteína tau en su CSF que los pacientes con DLB • Los pacientes con variante LB de la enfermedad de Alzheimer (LBV-AD) tienen valores intermedios • Los niveles de beta amiloide en el LCR son más bajos de lo normal en DLB, enfermedad de Alzheimer y LBV-AD; sin embargo, los niveles de beta-amiloide en el LCR en DLB, LBV-AD y la enfermedad de Alzheimer no difieren entre sí [13] • Los pacientes con DLB pueden tener cambios en la electroencefalografía antes que los pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero no está claro si esta diferencia es útil para el diagnóstico. En ciertas circunstancias, las pruebas neuropsicológicas son útiles para diferenciar la DLB de la enfermedad de Alzheimer y para establecer una línea de base para futuras comparaciones. [14] Estudios por imágenes

Debido a que la demencia vascular puede causar síntomas y signos similares a los de la DLB, se indica la resonancia magnética cerebral (IRM) para distinguir la DLB de la demencia vascular. Los pacientes con demencia vascular a menudo tienen lesiones de sustancia blanca en las imágenes por resonancia magnética, mientras que los pacientes con DLB no. [15] Los pacientes con DLB generalmente tienen menos atrofia del hipocampo que los pacientes con enfermedad de Alzheimer (pero más que los sujetos de control), aunque se está investigando si esta diferencia es clínicamente útil, al igual que la utilidad diagnóstica de la imagen funcional. La RM es superior a la tomografía computarizada (TC) en la identificación de esta atrofia. El SPECT o la tomografía por emisión de positrones (TEP) pueden mostrar una disminución del flujo sanguíneo del lóbulo occipital o del metabolismo en la DLB, pero no en la enfermedad de Alzheimer. El SPECT que utiliza ligandos que se unen a la molécula transportadora de dopamina (por ejemplo, 123 I-beta-CIT) se ha utilizado para sugerir el diagnóstico de DLB. Se ha demostrado que las exploraciones anormales del transportador de dopamina tienen una sensibilidad de más del 75% y una especificidad de más del 90% para la DLB. [16] Un estudio realizado por Lim et al utilizando el SPECT con 123 I-beta-carbometoxi-3beta- (4-fluorofenil) tropano (123 I-beta-CIT), así como el escaneo PET con 18 F-fluorodeoxiglucosa (18 F-FDG), en 14 pacientes con diagnóstico clínico de DLB y 10 con enfermedad de Alzheimer encontraron que la preservación relativa de la circunvolución cingulada media o posterior (signo de isla cingulada) tenía una especificidad del 100% para la DLB. La SPECT y la exploración PET cada una parecieron útiles para el diagnóstico de la DLB, pero la SPECT proporcionó resultados más sólidos que la PET. [17] Las imágenes de PET con Pittsburgh Compound B mostraron que la deposición de amiloide en pacientes con diagnóstico clínico de DLB fue similar a la de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la unión amiloide fue menor en pacientes con demencia en la enfermedad de Parkinson. Los hallazgos de estos estudios sugieren que la presencia de amiloide acelera la demencia en los trastornos del cuerpo de Lewy, pero tiene poca influencia sobre su naturaleza. [18, 19] Hasta que se desarrollen terapias modificadoras de la enfermedad que son específicas para la DLB o la enfermedad de Alzheimer, los estudios de imagen metabólica para mejorar la precisión del diagnóstico rara vez son necesarios.

Hallazgos histológicos La lesión característica es el cuerpo de lewy (LB), una inclusión eosinófila (tinción con hematoxilina y eosina), redonda, encontrada en el citoplasma de las células de la sustancia negra y en el núcleo basal de Meynert, locus ceruleus y rafe dorsal, así como en el núcleo motor dorsal del nervio Vago o X par craneano. Los LB también se encuentran en células no piramidales en las capas V y VI de las cortezas (especialmente la corteza límbica y de transición). Otros hallazgos histológicos en la DLB son atrofia mínima, vacuolización ocasional en capas profundas de la corteza temporal y neuritas anormales en las células de CA2 / 3 del hipocampo y varios núcleos del tronco cerebral. Otras pruebas

Una nueva prueba, llamada puntaje de riesgo compuesto de cuerpos de Lewy (LBCRS, por sus siglas en inglés), puede ayudar a determinar si la patología del cuerpo de Lewy está contribuyendo a la demencia. La lista de verificación se derivó de las características clínicas en casos verificados con autopsia de controles sanos, enfermedad de Alzheimer (AD), DLB y PD con y sin demencia. Fue probado y validado en una cohorte de 256 pacientes. El LBCRS pudo discriminar la DLB de otras causas de demencia. [20, 21] La prueba consta de 10 preguntas de sí o no: 4 que cubren los síntomas motores (movimientos lentos, rigidez o rigidez, problemas de equilibrio con o sin caídas y un temblor de reposo) y 6 que cubren los síntomas no motores, somnolencia diurna excesiva, episodios delirantes, alucinaciones visuales, sueños vividos e hipotensión ortostática TRATAMIENTO

Las alucinaciones y la agitación son especialmente problemáticas en la demencia con cuerpos de Lewy (DLB). Cuando estos síntomas son leves, no es necesario ningún tratamiento médico. Cuando se usa la medicación, los inhibidores de la acetilcolinesterasa generalmente son los que se deben probar primero. Por ejemplo, los estudios doble ciego controlados por placebo han demostrado que la rivastigmina, un inhibidor de la colinesterasa, puede disminuir los síntomas psiquiátricos asociados con la DLB, en particular la apatía, la ansiedad, las alucinaciones y los delirios. [22] Los estudios también han demostrado que los pacientes con DLB tratados con inhibidores de la colinesterasa obtienen mejores resultados en las pruebas neuropsicológicas que los sujetos tratados con placebo. [23] Los inhibidores de la colinesterasa que pueden ser efectivos en el tratamiento de la DLB también incluyen donepezilo y galantamina. En una pequeña minoría de pacientes, las características motoras se empeoran con los inhibidores de la colinesterasa. La mayoría de los expertos recomiendan los neurolépticos atípicos como la clozapina, la quetiapina o el aripiprazol cuando los inhibidores de la colinesterasa son ineficaces. Evite los neurolépticos típicos (antiguos), como el haloperidol, debido a la sensibilidad neuroléptica (empeoran los síntomas). Algunos expertos han probado medicamentos antiepilépticos para tratar la agitación y las alucinaciones, pero faltan datos clínicos que apoyen su uso. Los estudios sugieren que la memantina mejora la función cognitiva y las características neuropsiquiátricas en pacientes con DLB. Un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo reveló una mejoría significativa en 2 herramientas de medición importantes en los pacientes que recibieron el medicamento: el puntaje global de la impresión de cambio en el estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer (memantina versus placebo, 3.3 vs 3.9) y el Inventario neuropsiquiátrico puntuación (memantina frente a placebo, -4,3 frente a 1,7). [24, 25] La levodopa / carbidopa puede mejorar la función motora en algunos pacientes con DLB; sin embargo, en muchos pacientes esta combinación no tiene ningún efecto y puede exacerbar los síntomas psiquiátricos o la confusión. También puede empeorar la hipotensión.

La depresión es frecuente en pacientes con DLB; puede ocurrir como resultado de un daño en el rafe dorsal y el locus ceruleus y / o como una respuesta psicológica a una función alterada. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los medicamentos de elección para tratar la depresión en la DLB. Una revisión de la Base de Datos Cochrane reveló que los ejercicios de estimulación cognitiva son beneficiosos para la demencia leve y moderada con mejoras en las medidas de memoria y calidad de vida. [26] Consulta médica Los cónyuges, familiares y cuidadores de pacientes con DLB con frecuencia se dan cuenta de que el paciente con DLB se comporta de manera diferente a los pacientes típicos con enfermedad de Alzheimer. Los cuidadores primarios (o los neurólogos que no se especializan en demencia) con frecuencia no pueden explicar adecuadamente estas diferencias. En tales situaciones, la derivación a un especialista en demencia puede ser útil. Dieta No se indican restricciones dietéticas, excepto para pacientes con enfermedades graves que tienen problemas para tragar. Actividad La terapia física y las clases de ejercicios pueden ser útiles para mantener la movilidad del paciente. Los pacientes con DLB no deben conducir. Medicación Hasta el momento, ningún dato convincente indica que los medicamentos pueden disminuir la tasa de deterioro cognitivo. Los medicamentos pueden usarse para tratar la agitación y las alucinaciones, así como la depresión, y para mejorar la cognición y / o el estado de alerta. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa suelen ser los primeros medicamentos utilizados para tratar las alucinaciones y la agitación en pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (DLB). Los estudios también indican que la administración de inhibidores de la colinesterasa a estos pacientes puede mejorar los puntajes de las pruebas neuropsicológicas. [23] Con respecto a los antagonistas del glutamato, la memantina ha sido aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. No está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o DLB. Un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de memantina en 72 pacientes con demencia por DLB o enfermedad de Parkinson encontró que, después de 24 semanas de tratamiento, los pacientes que tomaban memantina tenían una mejor impresión clínica global de puntuaciones de cambio que los que tomaban placebo. [24, 25] Algunos informes de casos han señalado que la memantina puede exacerbar las fluctuaciones. Inhibidores de la colinesterasa Las concentraciones de ACh están disminuidas en los cerebros de los pacientes con DLB. Los pacientes con DLB son más propensos que los pacientes con enfermedad de Alzheimer a mejorar con la terapia con inhibidores de la colinesterasa. Las fluctuaciones en la cognición pueden disminuir, el estado de alerta puede aumentar y la memoria puede mejorar. Donepezilo El donepezilo inhibe de manera no competitiva la acetilcolinesterasa activa centralmente, que puede aumentar las concentraciones de ACh disponibles para la transmisión sináptica en el sistema nervioso central (SNC). Rivastigmina

Este agente es un inhibidor competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa, aumentando las concentraciones de ACh disponibles para la transmisión sináptica en el SNC y mejorando la función colinérgica. El efecto de la rivastigmina puede disminuir a medida que avanza el proceso de la enfermedad y menos neuronas colinérgicas permanecen funcionalmente intactas. No hay evidencia de que los inhibidores de la acetilcolinesterasa alteren el curso de la demencia subyacente. Galantamine Galantamine es un inhibidor competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. El efecto de galantamina puede disminuir a medida que avanza el proceso de la enfermedad y menos neuronas colinérgicas permanecen funcionalmente intactas. No hay evidencia de que los inhibidores de la acetilcolinesterasa alteren el curso de la demencia subyacente. Galantamine está disponible en dosis diarias de liberación prolongada (ER) y en forma de liberación inmediata (IR). Rivastigmina parche Rivastigmina está disponible como un parche de 5 cm2 que contiene 9 mg (liberaciones de 4,6 mg / 24 h) y un parche de 10 cm2 que contiene 18 mg (liberaciones de 9,5 mg / 24 h). Antipsicóticos, 2ª generación Los pacientes con DLB con frecuencia tienen alucinaciones que pueden hacer que se involucren en conductas inseguras; estos pacientes por lo tanto requieren tratamiento. Los neurolépticos estándar (tipicos o antiguos) exacerban los síntomas motores parkinsonianos y, en consecuencia, están contraindicados. Clozapina La clozapina está asociada con el riesgo de agranulocitosis cuando se usa en las dosis requeridas para el tratamiento de la esquizofrenia con síntomas refractarios a los neurolépticos estándar. En los Estados Unidos, se requiere una dosis semanal y un CBC semanal para dispensar el medicamento. La suspensión del tratamiento ante el primer signo de leucopenia disminuye, pero no elimina, el riesgo de agranulocitosis. No está claro si la agranulocitosis se asocia con dosis bajas en pacientes ancianos y en pacientes con demencia. Quetiapina La quetiapina es un neuroléptico atípico que puede actuar al antagonizar los efectos de la dopamina y la serotonina. También se utiliza para tratar el insomnio. Aripiprazol Aripiprazol mejora los síntomas esquizofrénicos positivos y negativos. Se desconoce su mecanismo de acción, pero se ha planteado la hipótesis de que el fármaco funciona de manera diferente a como lo hacen otros antipsicóticos. Se cree que el aripiprazol es un agonista parcial de dopamina (D2) y serotonina (5HT1A) y que antagoniza la serotonina (5HT2A). Además, no se ha observado una prolongación del intervalo QTc en los ensayos clínicos. El aripiprazol está disponible como una tableta, una tableta que se desintegra por vía oral y una solución oral. Antidepresivos La depresión es frecuente en DLB. Los antidepresivos con poca o ninguna actividad anticolinérgica son los preferidos. Venlafaxina La venlafaxina puede tratar la depresión al inhibir la recaptación de serotonina y noradrenalina neuronal. Paroxetina La paroxetina inhibe selectivamente la recaptación de serotonina presináptica, con un efecto mínimo o nulo en la recaptación de norepinefrina o dopamina. Sertralina Sertralina inhibe selectivamente la recaptación de serotonina presináptica. Fluoxetina

La fluoxetina inhibe selectivamente la recaptación presináptica de serotonina, con un efecto mínimo o nulo en la recaptación de norepinefrina o dopamina. El medicamento puede causar más efectos adversos gastrointestinales que otros ISRS disponibles en la actualidad, por lo que no se recomienda como primera opción de tratamiento. La fluoxetina se puede administrar como un líquido y una cápsula. El fármaco se puede administrar en 1 dosis o en dosis divididas. La presencia de alimentos no altera apreciablemente los niveles de la medicación. La fluoxetina puede tardar hasta 4-6 semanas en alcanzar los niveles de estado estable, ya que tiene la vida media más larga (72 h). La larga vida media de la fluoxetina es una ventaja y un inconveniente. Si el medicamento funciona bien, una dosis olvidada ocasional no es un problema, pero si ocurren problemas, la eliminación de todos los metabolitos activos lleva mucho tiempo. La elección depende de los efectos adversos y las interacciones medicamentosas. Los efectos adversos de los ISRS parecen ser bastante idiosincrásicos; por lo tanto, existen relativamente pocas razones para preferir una sobre otra en este punto si la dosificación se inicia a un nivel conservador y se avanza según lo tolerado. DOPAMINÉRGICOS Los pacientes con DLB tienen un tono dopaminérgico deteriorado debido a una enfermedad en la sustancia negra y posiblemente otros núcleos dopaminérgicos. La eficacia del tratamiento de las características motoras en la DLB depende de dónde se encuentre el paciente con el espectro de DLB de la enfermedad de Parkinson. Si la levodopa influye o no en la cognición de manera positiva o negativa sigue siendo controvertido, y su efecto sobre la cognición es probablemente modesto. Levodopa carbidopa La levodopa es una amina que se absorbe en el intestino delgado proximal por el sistema de transporte mediado por un portador saturable. La absorción disminuye con las comidas que incluyen otros aminoácidos neutros grandes (aunque solo los pacientes con fluctuaciones motoras significativas deben considerar una dieta baja en proteínas o redistribuida con proteínas). La vida media de la droga es de aproximadamente 2 horas. Proporcionar al menos 70-100 mg / día de carbidopa; Si se requiere más, sustituya una tableta 25/100 por cada tableta 10/100. Cuando se requiera más levodopa, sustituya una tableta 25/250 por la tableta 25/100 o 10/100. La formulación de liberación controlada (CR) se absorbe más lentamente y proporciona niveles de levodopa más sostenidos que los de la forma IR. La mayoría de los pacientes reciben un tratamiento adecuado con 2-8 comprimidos al día en dosis divididas cada 4-8 horas cuando el paciente está despierto. Deje por lo menos 3 días entre ajustes de dosis. La levodopa / carbidopa se puede administrar como una tableta entera o media, que no debe triturarse ni masticarse. Los síntomas y signos motores pueden o no mejorar. BIBLIOGRAFIA 1. Sonnesyn H, Nilsen DW, Rongve A, Nore S, Ballard C, Tysnes OB, et al. High prevalence of orthostatic hypotension in mild dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009. 28(4):307-13. [Medline]. 2. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K, et al. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop. Neurology. 1996 Nov. 47(5):1113-24. [Medline]. 3. McKeith IG, Perry EK, Perry RH. Report of the second dementia with Lewy body international workshop: diagnosis and treatment. Consortium on Dementia with Lewy Bodies. Neurology. 1999 Sep 22. 53(5):902-5. [Medline]. 4. McKeith IG, Ballard CG, Perry RH, et al. Prospective validation of consensus criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. Neurology. 2000 Mar 14. 54(5):1050-8. [Medline]. 5. Verghese J, Crystal HA, Dickson DW, Lipton RB. Validity of clinical criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. Neurology. 1999 Dec 10. 53(9):1974-82. [Medline].

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La presentación de la enfermedad degenerativa en las áreas focales de la corteza cerebral es el sello distintivo de la familia de enfermedades denominadas: demencia frontotemporal (también denominada degeneración lobar frontotemporal). Los casos de pacientes ancianos con deterioro progresivo del lenguaje se han descrito desde el informe de caso histórico de Arnold Pick de 1892. Su estudio de caso "Sobre la relación entre la afasia y la atrofia senil del cerebro" todavía sirve como marco de referencia para los síndromes cerebrales aparentemente focales difusos. o enfermedades degenerativas generalizadas del cerebro. [1] Como dijo Pick, "la atrofia cerebral progresiva simple puede conducir a síntomas de alteración local a través de la acentuación local del proceso difuso". En 1982, Mesulam informó sobre 6 pacientes con afasia progresiva, que empeoraron gradualmente a lo largo de varios años y no desarrollaron una demencia más generalizada. [2] Desde la publicación de Mesulam, se han reportado muchos otros casos, y el grupo de Mesulam ha contribuido con revisiones adicionales. [3, 4] Este trastorno, que actualmente se denomina afasia progresiva primaria (APP), ha ganado aceptación como un síndrome.

Posteriormente, el síndrome de APP se definió como un trastorno limitado a la afasia progresiva, sin deterioro cognitivo general o demencia, durante un período de 2 años. [3] Muchos pacientes desarrollan demencia más generalizada más adelante en el curso de la enfermedad, según lo informado por Kirshner et al. [5] Menos frecuentemente, se han reportado casos de degeneración frontal o temporal derecha aislada. [6, 7] Estos pacientes experimentan falta de reconocimiento de miembros de la familia (prosopagnosia), falta de memoria de relaciones topográficas y trastornos similares. En Inglaterra y Europa, se describieron casos de demencia del lóbulo frontal con disfunción progresiva de los lóbulos frontales. En una serie de informes de casos, Neary y Snowden describieron un síndrome con síntomas iniciales que sugerían enfermedad psiquiátrica. Sin embargo, las siguientes anomalías de comportamiento del lóbulo frontal aparecieron con el tiempo: • Desinhibición • Impulsividad • Impersistencia • Pérdida de la conciencia social.

• Negligencia en la higiene personal. • Rigidez mental, comportamiento estereotipado. • Comportamiento de utilización: es decir, una tendencia a recoger y manipular cualquier objeto en el entorno Estas descripciones incluían anomalías en el lenguaje, como disminución de la producción del habla, mutismo, ecolalia y perseverancia. La condición descrita en la literatura norteamericana como afasia progresiva primaria y la descrita en la literatura europea como demencia frontal se combinaron bajo el término demencia del lóbulo frontotemporal (FTD), o degeneración lobar frontotemporal (FTLD). Dentro de esta agrupación, el síndrome del lóbulo frontal descrito por Neary y Snowdon, [8, 9] se conoce como, indistintamente, demencia del lóbulo frontotemporal variante del comportamiento (bvFTD) o demencia del lóbulo frontotemporal variante frontal (fvFTD). Las afasias progresivas se han dividido en 3 grupos: afasia progresiva no fluida, demencia semántica y afasia logopénica progresiva. [10, 11, 12] En los últimos años, el término demencia frontotemporal se ha convertido en un término general que se refiere a los síndromes clínicos de demencia frontal o afasia progresiva. Un término alternativo, degeneración lobar frontotemporal, se refiere a las patologías asociadas con los síndromes de demencia del lóbulo frontotemporal. En esta revisión, los 2 términos se usan más o menos como sinónimos. Tratamiento

Hasta la fecha, la mayoría de los esfuerzos se han concentrado en diagnosticar la FTD y en comprender su patogenia. Una vez que se entienden mejor los productos genéticos anormales, pueden surgir tratamientos médicos específicos. En la actualidad, sin embargo, el tratamiento médico es extremadamente limitado. Las intervenciones sociales, el asesoramiento y la terapia del habla / lenguaje / cognitiva para facilitar el uso de las funciones reservadas pueden hacer que la afección sea más leve para el paciente, los cuidadores y los miembros de la familia. No esta aun demostrado que las intervenciones conductuales ralentizen la progresión de la enfermedad Todos los tratamientos farmacológicos actuales no están probados, pero los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) y la trazodona son ampliamente recomendados. [12, 13, 14] Los inhibidores de la colinesterasa, aprobados para la enfermedad de Alzheimer, a veces se usan en esta afección, pero no hay evidencia de que la FTD implique un déficit colinérgico, y no hay evidencia clínica de beneficio. [15] Como anécdota, algunos pacientes pueden mejorar en términos de memoria, pero otros parecen empeorar su comportamiento. Del mismo modo, el medicamento memantina se ha utilizado en la FTD, pero 2 ensayos clínicos pequeños recientes no pudieron confirmar ningún beneficio. [16, 17] Se espera que los avances futuros en la biología molecular y la genética de estos trastornos puedan conducir a tratamientos modificadores de la enfermedad. Etiología

Se ha logrado un progreso considerable con respecto a la comprensión de la genética y la patología molecular de la demencia del lóbulo frontotemporal (FTD). Antes de finales de la década de 1990, se definían por síndromes clínicos y solo por histopatología con microscopía óptica. Los casos de FTD incluyeron la enfermedad de Pick y los casos de atrofia lobar sin cuerpos de Pick. Esta patología se denominó "demencia sin características histológicas específicas [18]. Kirshner y sus colegas también describieron 2 casos de afasia progresiva primaria (APP) en los cuales la autopsia documentó solo pérdida neuronal focal, gliosis y microvacuolización de la corteza. [19] Proteína tau En 1998, Hutton y sus colegas [20] y Poorkaj y sus colegas [21] describieron mutaciones en el gen de la proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT), ubicado en el cromosoma 17, asociado con síndromes

de FTD y depósitos de tau insolubles. En consecuencia, la FTD cambió de una atrofia lobar de definición sindrómica a un grupo de trastornos genéticos moleculares. Posteriormente, se describieron muchas mutaciones de MAPT, incluidas las 2 familias numerosas informadas por Morris y sus colegas, bajo el término "demencia disfasica hereditaria". [22] La proteína Tau es el componente proteico principal de los cuerpos de Pick y se observa en varias otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la parálisis supranuclear progresiva (PSP), la degeneración corticobasal [23] y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de demencia de Parkinson en Guam. Estas otras enfermedades pueden producir síndromes que se asemejan a PPA y FTD. Curiosamente, no se han encontrado mutaciones de MAPT en la enfermedad de Alzheimer. FTLD-U, mutaciones de progranulina, TDP-43 y acumulación de FUS Hasta los últimos años, más del 50% de los casos de FTD, incluso los familiares, no estaban asociados con la patología tau. Se ha observado que la mayoría de estos casos tienen inclusiones inmunoreactivas a la ubiquitina en el citoplasma o núcleo. Este grupo ha sido designado degeneración lobar frontotemporal-ubiquitina (FTLD-U), [24] aunque, como veremos, este término está siendo reemplazado de acuerdo a mutaciones específicas.

En 2006, 2 equipos de investigadores informaron mutaciones en el gen de progranulina en el cromosoma 17 como la causa de este síndrome. [25, 26] Muchos de estos casos han sido reportados con mutaciones que resultan en un codón de terminación prematura, causando haploinsuficiencia. Las mutaciones de progranulina producen una pérdida de proteína, mientras que las mutaciones de tau producen una ganancia de función tóxica. La proteína de unión al ácido desoxirribonucleico (ADN) TAR ̶(TDP-43) es un componente principal de las inclusiones ubiquitinadas en la mayoría de estos casos. Las mutaciones de progranulina y las inclusiones TDP-43 positivas se han encontrado en casos de FTD, PPA y degeneración corticobasal. [27, 28] Otras mutaciones

Las mutaciones de Tau y progranulina parecen explicar la mayoría de los casos de FTD, y al menos en los casos familiares, los verdaderos ejemplos de demencia que carecen de características histológicas distintivas se han vuelto mucho menos comunes. Además, otros loci génicos han sido implicados en esta familia de trastornos. Se han notificado casos de miopatía de cuerpos de inclusión con enfermedad de Paget del hueso asociada con FTD y se han asociado con mutaciones que afectan al cromosoma 9, el gen de la proteína que contiene valosina (VCP). [29, 30] En algunos de estos casos, se notificó la acumulación de proteína TDP-43. Otras mutaciones en el cromosoma 9 se han asociado con FTD-ALS. [31] El más común de estos es el gen C9ORF72, en el que se han informado expansiones de repetición de hexanucleótidos. Esta mutación se puede ver en pacientes con FTD, generalmente la variante de comportamiento, o ELA familiar, o ambos. [32, 33, 34, 35] Finalmente, las mutaciones del gen de la proteína modificadora de la cromatina 2B (CHMP2B) en el cromosoma 3 también se han informado en una familia danesa. Estas mutaciones generalmente no se han asociado con la acumulación de proteína TDP-43. [36] Finalmente, hay algunos casos de FTD con deposición de ubiquitina, pero sin acumulación de TDP-43, en los cuales no existen mutaciones de tau y progranulina. Más bien, se ha encontrado una acumulación de proteínas "fusionadas en el sarcoma" (FUS). Los casos reportados han incluido tanto FTD como ALS. [37, 38] Enfermedad de Alzheimer y FTD

La enfermedad de Alzheimer, con mucho la patología de demencia más común, también se ha asociado con síndromes de PPA y FTD en algunos casos. [5, 39, 40, 41] La enfermedad de Alzheimer se encuentra de forma poco frecuente en la autopsia en pacientes con afasia primaria no progresiva, pero la asociación es más común en la demencia semántica y es especialmente frecuente en pacientes con

afasia logopénica progresiva. La relación de la enfermedad de Alzheimer con los síndromes de afasia progresiva primaria se trata con más detalle en la sección sobre Afasia primaria progresiva. Además, ahora existe un síndrome reconocido de "enfermedad de Alzheimer variante frontal". ELA y FTD

Como se mencionó anteriormente, Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) desarrollan cambios conductuales y cognitivos, a menudo consistentes con la FTD variante del comportamiento. La mayoría de estos casos tienen inclusiones inmunoreactivas a la ubiquitina que se encuentran en la corteza frontal y se han asociado con la mutación del gen C9ORF72. Alrededor del 10% de los pacientes con ELA tienen una disfunción significativa en el comportamiento y la función ejecutiva, y algunos pacientes con FTD desarrollan la enfermedad de las neuronas motoras a medida que progresa su enfermedad. [32, 35] Distribución familiar La causa de la demencia del lóbulo frontotemporal (FTD, por sus siglas en inglés) es desconocida, pero, como se mencionó anteriormente, hay pruebas significativas que respaldan un componente genético de estos síndromes. Hasta un 40-50% de los pacientes con FTD tienen un miembro de la familia afectado. En un estudio holandés, el 38% de los casos índice de FTD tenían un familiar de primer grado con síntomas similares a una edad temprana de inicio. Una revisión de Seelaar y sus colegas encontró que el 27% de los casos tenían herencia autosómica dominante. [42] La genética molecular de la FTD se ha vuelto mucho más compleja en los últimos años. Como se mencionó anteriormente, el primer enlace genético en la FTD fue con los marcadores en la banda 17q21-22, el locus del gen para la proteína tau. El marcador del gen tau ha relacionado casos de FTD en varias familias holandesas, casos de demencia disfasica hereditaria notificados en los Estados Unidos y una variedad de otros síndromes clínicos llamados tauopatías, incluido el parkinsonismo familiar con demencia, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick sin cuerpos de Pick, y parálisis supranuclear progresiva (PSP). Se han reportado casos de superposición con estas otras tauopatías. La fisiopatología implica proteínas tau anormales, lo que lleva a la designación de FTD como una de una serie de tauopatías. Se han notificado muchos casos de FTD familiar con mutaciones tau específicas. Por otro lado, la apolipoproteína E4 (APOE-4), que aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío, no parece tener una mayor frecuencia en pacientes con FTD o afasia progresiva primaria (PPA). [44, 45] Epidemiología

Se desconoce la prevalencia exacta de la demencia del lóbulo frontotemporal (FTD). Entre los pacientes con demencia menores de 65 años, la prevalencia puede ser similar o mayor a la de la enfermedad de Alzheimer. [49, 50] Algunas series basadas en patología cerebral han estimado que la FTD es responsable de hasta el 10% de los casos de demencia. FTD se clasifica después de la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y la demencia con cuerpos de Lewy en la frecuencia de las enfermedades demenciales. Estudios de Lund, Suecia y Manchester, Inglaterra, estimaron que la FTD representa aproximadamente el 8% de los pacientes con demencia. Probablemente la información más precisa proviene del estudio holandés de Stevens et al, citado anteriormente, que informó 74 casos en una población de 15 millones (es decir, 5 casos por millón de personas). Entre los individuos de 60 a 70 años, la prevalencia fue de 28 casos por 100,000. [42] Datos demográficos relacionados con el sexo y la edad. L a FTD puede desarrollarse a casi cualquier edad en cualquier género. Una gran serie de casos compilada por Westbury y Bub investigó 112 casos publicados antes de 1997; Los hombres y las mujeres representaron el 66% y el 34% de los casos, respectivamente. [49]

La mayoría de los pacientes con FTD presentan entre 50 y 60 años. En la revisión de Westbury y Bub, la edad media de inicio fue de 59 años. [49] Pronóstico

La demencia del lóbulo frontotemporal (DTC), como todas las enfermedades demenciales, acorta la esperanza de vida. Se desconoce la influencia exacta sobre la mortalidad y la tasa de progresión de la enfermedad es variable. Entre los pacientes menores de 65 años, la FTD tiene una prevalencia similar o mayor, en comparación con la enfermedad de Alzheimer. Entre los pacientes de más de 70 años, la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer supera la de la FTD. La edad promedio de inicio de la FTD, según lo informado por Westbury y Bub, [49] es más joven que la de la enfermedad de Alzheimer. La tasa de progresión de la presentación focal a una demencia más generalizada varía. La literatura contiene muchos casos de disfunción del lenguaje lentamente progresiva que se desarrolla durante un período de hasta 10 a 12 años, sin un deterioro evidente de otras funciones cognitivas que justificarían un diagnóstico de demencia. Otros pacientes progresan a la demencia en unos pocos años. Un área de controversia en la PPA se refiere a si finalmente se desarrolla una demencia generalizada en todos los pacientes con PPA. La incidencia de la demencia en pacientes con PPA es desconocida, pero probablemente se acerca al 50% En el subgrupo de casos de pacientes con FTD que desarrollan enfermedad de las neuronas motoras, la tasa de mortalidad es más alta que para otros pacientes con FTD. La dificultad para tragar y la neumonía por aspiración son especialmente comunes en este subgrupo, pero incluso los pacientes con afasia primaria progresiva (EPP) pueden desarrollar disfagia en el último momento de la enfermedad. Afasia primaria progresiva

Para el subgrupo de pacientes con demencia del lóbulo frontotemporal (FTD, por sus siglas en inglés) que tienen afasia progresiva primaria (PPA), los síntomas de presentación implican un deterioro de la función del lenguaje. [3, 4, 51] Al principio, otros aspectos de la función cognitiva y el comportamiento pueden parecer completamente normales. Pick describió por primera vez la presentación del deterioro del lenguaje focal como un signo de una enfermedad demencial. [1] Los casos esporádicos se presentaron en el siglo XX, hasta que Mesulam nombró el síndrome de PPA. [2] Otros autores, como Kirshner et al [5] y Green et al, [39] describieron presentaciones afasias y focales en pacientes que posteriormente mostraron signos de demencia más general.

Los pacientes con PPA que no dependen de sus habilidades verbales para su sustento pueden continuar funcionando en el trabajo. No tienen olvidos, recuerdan su camino a destinos familiares y generalmente se comportan normalmente, aunque algunos muestran los cambios de comportamiento descritos en la FTD. Las expresiones artísticas pueden incluso aumentar o ser asumidas como nuevas aficiones en estos pacientes, [52, 53] aunque, según Miller y Hou, [53] sus producciones suelen ser de estilo compulsivo. El síntoma de presentación más común es la dificultad para encontrar palabras. Sin embargo, la disminución de la fluidez o la indecisión en la producción del habla, la dificultad para comprender el lenguaje y las dificultades motrices del habla (por ejemplo, disartria) también son comunes. Las descripciones de síndromes de lenguaje en PPA se han vuelto más complejas. El modo de presentación en la PPA sugiere una lesión focal de la corteza del lenguaje del hemisferio izquierdo, pero generalmente no se encuentra una lesión focal, que no sea evidencia de atrofia focal. La resonancia magnética (RM), especialmente cuando se combina con la morfometría basada en voxel, se ha vuelto mucho más precisa en el diagnostico de áreas localizadas de atrofia cortical. Rohrer y sus colegas sugirieron que las mutaciones de MAPT se asocian más a menudo con atrofia simétrica, mientras que las mutaciones de progranulina muestran una atrofia más asimétrica. [54] También hay patrones de atrofia regional en las diferentes variantes de FTD, a las que volveremos más adelante. El curso es progresivo, con una función del lenguaje que empeora lentamente.

Inicialmente, la APP se dividió en 2 subtipos: (1) una afasia progresiva no fluida y (2) afasia fluida con anomia. Más recientemente, se han descrito 3 subtipos: (1) afasia progresiva no fluida; (2) demencia semántica y (3) afasia progresiva logopénica, también llamada variante logopénica / fonológica. [10, 11] Afasia progresiva no fluida

En la afasia progresiva no fluida, existe una reducción de la fluidez del lenguaje, con errores de fonemas o sonidos del habla; La producción lingüística es simplificada y agramática. y, por lo general, se conserva la comprensión de las palabras y el conocimiento del objeto, pero a menudo con una comprensión deficiente de la sintaxis. Esto es, en otras palabras, una afasia de tipo Broca, a menudo asociada con disartria y con un habla vacilante, a tientas y dificultad para producir fonemas. Estos casos casi siempre tienen una patología no relacionada con el Alzheimer y, más comúnmente, una mutación MAPT o un trastorno basado en tau. Rohrer y sus colegas [55] informaron que el agramatismo y la apraxia del habla fueron específicamente útiles para predecir la presencia de una mutación tau y una afasia progresiva no fluida. Demencia semántica

La demencia semántica es una afasia fluida con denominación deficientes y conocimiento deficiente de los significados de las palabras, de manera que incluso la comprensión de una sola palabra se ve afectada. Los pacientes a menudo tienen dislexia superficial en la lectura, evitan la repetición y, a veces, reconocimiento deficiente de objetos y personas. La demencia semántica fue nombrada por primera vez por Snowden y sus colegas [56] y más tarde fue definida por Hodges y su grupo en el Reino Unido. [57, 58] La patología puede ser variable, incluyendo en su mayoría casos de FTLD-U, muchos con mutaciones de progranulina, pero algunos se han asociado con la enfermedad de Alzheimer. Afasia logopénica progresiva

La variante logopénica, o logopénica / fonológica, de la PPA implica la alteración de la denominación y la recuperación de una sola palabra, la repetición alterada de frases y oraciones y, a menudo, los errores en el sonido del habla, con el habla motora ahorrada, la comprensión de una sola palabra y el conocimiento del objeto, y la ausencia de agramatismo [59] Comportamiento

En la demencia del lóbulo frontal o demencia del lóbulo frontotemporal (FTD), en oposición a la afasia progresiva primaria (PPA), los síntomas que se presentan a menudo implican alteraciones en la personalidad y la conducta social. [8, 9, 60] Los pacientes con variante conductual demencia del lóbulo frontotemporal (bvFTD) pueden desinhibirse y desarrollar un "witzelsucht" o un sentido del humor fatuo. A la inversa, pueden volverse apáticos, con poco discurso o actividad espontánea. Tienden a descuidar la higiene personal ya perder sensibilidad ante los efectos de sus comportamientos en los demás. Algunos desarrollan anomalías francas en el comportamiento del lóbulo frontal, como hiperoralidad, comportamiento de utilización (es decir, levantando y manipulando cualquier objeto en el medio ambiente, sea apropiado o no) y una sexualidad inadecuada. Recientemente se han publicado los criterios sugeridos para el diagnóstico de la variante conductual del FTD. [60] Estos se discuten a continuación. En las descripciones originales de la FTD, la función del lenguaje se describe como una reducción en la producción (lo que lleva a la mutilación) o se caracteriza por la perseveración, las respuestas estereotipadas o incluso la ecolalia. Un síntoma relativamente poco apreciado puede ser un síntoma sociopático y primero puede salir a la luz en el contexto de violar la ley. [61] Presentaciones Adicionales

Un subgrupo de pacientes con demencia en el lóbulo frontotemporal (FTD) desarrolla signos y síntomas de enfermedad de las neuronas motoras, como fasciculaciones, debilidad muscular y síntomas bulbares. Otro subgrupo de pacientes con FTD experimenta disfunción progresiva del hemisferio derecho. No está claro por qué los informes de degeneración progresiva del hemisferio derecho han sido mucho menos comunes que los de la afasia progresiva. [7] Finalmente, se ha descrito una enfermedad genética con miopatía de cuerpo de inclusión combinada y FTD. [30] Examen físico

El exámen físico y neurológico refleja principalmente las anomalías del estado mental descritas en Cambios de comportamiento. Las características de la demencia del lóbulo frontotemporal (FTD), tal como se encuentran en el examen físico, se pueden describir de la siguiente manera: Discurso: muchos pacientes tienen un patrón de habla no fluido, y prácticamente todos tienen algún grado de dificultad para nombrar o encontrar palabras Comportamiento: las alteraciones del comportamiento y los síntomas del lóbulo frontal se han descrito anteriormente. Ideación: la ideación tiende a ser concreta, con escasa abstracción y organización de respuestas y retrasos en el cambio de conjuntos cognitivos Funciones visuales y espaciales y tareas de construcción: estas se ven mucho menos afectadas, excepto cuando están influenciadas por dificultades de comportamiento y de organización; Las habilidades motoras generalmente , a excepción de las respuestas perseverantes o inatentas y la dificultad con la secuencia temporal de tareas Apraxia ideomotora específica: poco frecuente, excepto en pacientes con dificultad del lenguaje asociada a la degeneración corticobasal (ver más abajo). Memoria: la memoria generalmente se conserva para la orientación, aunque la recuperación de información puede ser difícil. Los déficits de memoria a corto plazo pueden estar presentes en algunos pacientes, pero son menos característicos y tempranos que los asociados con la enfermedad de Alzheimer. Signos de liberación frontal: se pueden desarrollar signos de liberación frontal, como un signo glabellar positivo, hociqueo, agarre y respuestas palmomentonianas.

En una minoría de pacientes, pueden desarrollarse signos extrapiramidales, como rigidez o incluso un síndrome parkinsoniano con rigidez, acinesia y temblor en toda regla. Estos casos se pueden superponer con la demencia con cuerpos de Lewy, en la cual el estado mental fluctuante, las alucinaciones visuales tempranas y el trastorno de conducta del sueño REM (actuar fuera de los sueños) son característicos, junto con síntomas motores leves de tipo parkinsoniano. También existe una superposición con el síndrome de degeneración corticobasal, en el que la rigidez y la apraxia de las extremidades superiores, que suelen comenzar en un brazo y permanecen asimétricas, pueden coexistir con síntomas neuroconductuales muy similares a los asociados con el síndrome de afasia primaria progresiva (APP). [62, 63, 64]

Puede ocurrir atrofia muscular generalizada, debilidad, fasciculaciones, signos bulbar e hiperreflexia en pacientes con enfermedad de la neurona motora. La debilidad muscular también se observa en la rara variante con miopatía por cuerpos de inclusión. Como se mencionó anteriormente, algunos pacientes pueden mostrar talentos artísticos o musicales, a veces con mayor expresión que antes del inicio de la enfermedad. Diagnóstico diferencial

Los diagnósticos diferenciales más importantes para la FTD involucran patologías focales como tumores cerebrales, abscesos y accidentes cerebrovasculares, así como la enfermedad de Alzheimer. Los estudios de imágenes cerebrales son útiles para descartar lesiones focales, destructivas o neoplásicas. Whitwell y col utilizaron la morfometría basada en voxel en la resonancia magnética para distinguir diferentes patrones de atrofia lobar en variantes de FTD con y sin enfermedad de neurona motora. [65] Vea más abajo en imágenes para las contribuciones de la RM y la tomografía por emisión de positrones (PET) al diagnóstico de FTD. La enfermedad de Alzheimer puede simular casi cualquiera de las variantes de la FTD cuando se presenta con síntomas focales. Sólo se han descrito unos pocos casos de enfermedad de Alzheimer patológicamente confirmada que se presentaron con afasia no fluida aislada, pero se han descrito más con los síndromes de demencia semántica (aunque la mayoría de los casos de demencia semántica tienen la patología de la degeneración lobar frontotemporal-ubiquitina [FTLD-U ]) y con la variante logopénica de la afasia progresiva primaria (APP), que se asocia más comúnmente con la enfermedad de Alzheimer. Otras presentaciones "focales" de la enfermedad de Alzheimer incluyen la "variante frontal" mencionada anteriormente y la variante de "atrofia cortical posterior", en la que predominan los síntomas visuales. Kertesz et al sugirieron que el término complejo de Pick incluya las diversas patologías no relacionadas con el Alzheimer, con o sin cuerpos de Pick y con o sin enfermedad de neurona motora. [66] Esta terminología no se ha adoptado ampliamente, por lo que continuaremos usando el término clínico demencia del lóbulo frontotemporal y el término patológico degeneración lobular frontotemporal. Estudios de laboratorio y EEG

Las pruebas de rutina (p. Ej., Sangre, líquido cefalorraquídeo) en la demencia del lóbulo frontotemporal (FTD) generalmente no son reveladoras. La prueba genética para APOE-4 es menos útil en la FTD que en la enfermedad de Alzheimer. Un estudio realizado por Mesulam y otros no encontró asociación entre la FTD y el genotipo APOE-4. [44] Otros estudios han tenido resultados algo diferentes, pero, en general, APOE-4 se correlaciona mucho mejor con la enfermedad de Alzheimer que con la FTD. [45, 67] Los hallazgos en la electroencefalografía (EEG) suelen ser anormales en la FTD, ya menudo muestran una disminución focal de la actividad eléctrica en 1 o en ambos lóbulos frontal o temporal. Estos hallazgos no son lo suficientemente específicos para ser clínicamente útiles y, en general, el EEG es menos útil que las imágenes cerebrales funcionales con tomografía PET o incluso atrofia lobar en la RMN. Pruebas neuropsicológicas y de lenguaje.

Además de los estudios de imágenes cerebrales, las pruebas más específicas para evaluar la demencia del lóbulo frontotemporal (FTD, por sus siglas en inglés) se evalúan con baterías de lenguaje estandarizado y pruebas neuropsicológicas. [68, 69] Tales estudios evalúan el patrón específico de anomalías del lenguaje y la presencia de otros déficits cognitivos y de memoria. La preservación de muchas de estas funciones distingue los síndromes de FTD y afasia progresiva primaria (PPA) de la enfermedad de Alzheimer. Para distinguir la FTD de la enfermedad de Alzheimer, la participación de funciones cognitivas específicas es el factor diferenciador más importante.

Grossman señaló una doble disociación entre la memoria inmediata ya corto plazo en un estudio comparativo de 4 pacientes con PPA versus 25 pacientes con presunta enfermedad de Alzheimer. [69] La memoria inmediata estaba más deteriorada en los pacientes con PPA, mientras que los déficits de memoria a corto plazo caracterizaron los déficits de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se cree que el córtex frontal, especialmente en el lado izquierdo, es el sitio de la memoria inmediata o de trabajo, mientras que el hipocampo y otras estructuras temporales mediales, a menudo afectadas al inicio de la enfermedad de Alzheimer, representan el sitio de la memoria a corto plazo.

Otras funciones cognitivas también mostraron diferencias entre los 2 grupos. Los pacientes con PPA presentaban más deficiencias que los pacientes con enfermedad de Alzheimer en tareas de fluidez sintáctica y del habla, en correlación con la afasia, y tenían un deterioro más grave de la atención (p. Ej., Intervalo de dígitos), otra medida de la memoria inmediata. Los pacientes con PPA mostraron memoria conservada y funciones visuoespaciales, mientras que aquellos con enfermedad de Alzheimer se vieron casi invariablemente afectados en estas funciones. Los casos atípicos de la enfermedad de Alzheimer pueden presentar 3 síndromes "focales": (1) afasia, especialmente PPA logopénica, (2) un síndrome frontal que se asemeja a la variante conductual FTD, o (3) una forma predominantemente visual llamada atrofia cortical posterior. Esta cuestión de la demencia focal frente a la demencia más generalizada, por supuesto, nos remite a la discusión original de Pick sobre el progreso de las enfermedades neurodegenerativas. La evidencia reciente apoya la transmisión de patología de neurona a neurona tanto en la enfermedad de Alzheimer como en la FTD, que involucra la transmisión de proteínas mal plegadas anormales de tau o beta-amiloide de neurona a neurona de una manera que recuerda las enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. [70] En otras palabras, lo que eventualmente se convierte en una enfermedad neurodegenerativa difusa tiene que comenzar en algún lugar del cerebro; puede comenzar en una región del cerebro y luego propagarse, de neurona a neurona, en áreas no afectadas. La APP es un síndrome, no un diagnóstico patológico. Aunque el término inicialmente implicaba una patología diferente a la enfermedad de Alzheimer, ahora debemos considerar que algunos casos pueden tener un síndrome de PPA pero un diagnóstico patológico de la enfermedad de Alzheimer, o viceversa. Por ejemplo, en una serie de 100 pacientes con presentaciones focales de enfermedad demencial, 34 tenían enfermedad de Alzheimer demostrada por autopsia. [71] Estos casos comprendieron 12 (44.1%) de 26, pacientes con afasia progresiva no fluida (AFPN). En comparación, solo 2 (7,1%) de los 28 pacientes con FTD con variantes de comportamiento y 2 (10%) de los 20 con demencia semántica tenían pruebas postmortem de enfermedad de Alzheimer. Xiong y sus colegas, [72] en una serie de 33 autopsias estudiaron casos de PNFA, 13 tenían patología de la enfermedad de Alzheimer y 20 tenían patología de FTD. Cuatro características clínicas fueron útiles para predecir la patología de la FTD: (1) edad de inicio antes de los 60 años, (2) "gusto por lo dulce", o preferencia por alimentos dulces, (3) comportamientos desinhibidos y (4) la presencia de "cuchillo - Arista ”atrofia en los lóbulos frontal y / o temporal. Estas características solo fueron débilmente predictivas individualmente, pero la mayoría de los casos de FTD tenían al menos una de las características, mientras que la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no tenían ninguna. Las características que no distinguían la FTD y la enfermedad de Alzheimer incluían la progresión a demencia generalizada en 2 años (la característica definitoria en la definición original de PPA de Mesulam), la presencia de déficits de memoria (el síntoma habitual en la enfermedad de Alzheimer) o el deterioro de las actividades de la vida diaria . Además, el inicio antes de los 65 años no distinguía los casos de FTD y Alzheimer en esta serie, aunque la serie tuvo pacientes jóvenes desproporcionadamente debido al interés de los autores en la demencia temprana. Hu y sus colegas [73] informaron 19 pacientes con AFPN y 19 con afasia progresiva logopénica. Doce de los 19 pacientes con afasia logopénica progresiva y 6 de los 19 pacientes con PNFA tenían confirmación de autopsia o biomarcadores de LCR que sugerían enfermedad de Alzheimer. La denominación fue más

deficiente en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, mientras que la fluidez basada en la letra fue más deficiente en los casos de enfermedad no Alzheimer. De acuerdo con las directrices revisadas de un consorcio internacional, 3 de las siguientes 6 características clínicamente discriminatorias indican una posible variante de comportamiento FTD (bvFTD):

- Desinhibición - Apatía / motivación - Pérdida de simpatía / empatía - Conductas compulsivas - Perfil neuropsicológico disejecutivo.

La discapacidad funcional y la neuroimagen característica también se deben considerar al diagnosticar bvFTD probable. Además, se necesita evidencia histopatológica (biopsia cerebral o autopsia) o prueba de una mutación patógena para un diagnóstico de bvFTD con degeneración lobar frontotemporal definida (FTLD). Laboratorios comerciales como Athena ahora ofrecen pruebas genéticas para las mutaciones de tau, progranulina y C9ORF72. Los criterios revisados mejoran la precisión del diagnóstico, particularmente en las primeras etapas. Sin embargo, los autores advirtieron que se necesitan estudios futuros para establecer la fiabilidad y la especificidad. [60] Estudios de imagen

Las imágenes cerebrales de rutina con tomografía computarizada (TC) o RMN suelen ser notables solo para la atrofia cerebral. Algunos pacientes muestran una impresionante atrofia localizada en el lóbulo frontal o temporal en 1 o en ambos lados. (Ver la imagen de abajo). [74] Paciente con afasia progresiva no fluida. Resonancia magnética que muestra atrofia temporal izquierda. Reimpreso de Neurology in Clinical Practice, 4ª ed. Kirshner H. Trastornos del lenguaje y del habla. Copyright 2004, con permiso de Elsevier. En la RM, la atrofia del lóbulo temporal es especialmente fácil de detectar en las proyecciones coronales. Los casos difieren en cuanto al grado relativo de atrofia en el lóbulo frontal o temporal y en el lado izquierdo frente al derecho. Los estudios de investigación que utilizan morfometría basada en voxel han proporcionado mapas más precisos de las áreas de atrofia focal. Los pacientes con trastornos neuroconductuales del lóbulo frontal (demencia de la variante del comportamiento del lóbulo frontotemporal) a menudo tienen atrofia frontal bilateral, especialmente en la corteza medial frontal, a veces también con atrofia del lóbulo temporal anterior.

Whitwell et al informaron en 2006 que los casos asociados con la enfermedad de las neuronas motoras tienen más atrofia paracentral por morfometría basada en voxel en la MRI. [sesenta y cinco] Los pacientes con FNP tienden a presentar atrofia perisilviana, hemisferio izquierdo, que afecta el lóbulo frontal y la ínsula, y en ocasiones se extiende hasta el lóbulo temporal. Los pacientes con demencia semántica suelen tener atrofia del lóbulo temporal, a menudo con afectación bilateral de los lóbulos temporales anteriores. Los pacientes con afasia progresiva logopénica a menudo tienen atrofia parietal temporal superior e inferior bilateral. Los pacientes con tauopatía relacionada con la parálisis supranuclear progresiva tienen tegmento del cerebro medio y atrofia del pedúnculo cerebeloso superior, y aquellos con degeneración corticobasal tienen atrofia frontoparietal. Hipometabolismo Las técnicas de imagen funcionales, en particular la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET), detectan el hipometabolismo lobar focal o la hipoperfusión con gran sensibilidad. (Ver la imagen de abajo). [75]

Paciente con afasia progresiva no fluida. Tomografía por emisión de positrones (TEP) que indica hipometabolismo de glucosa en el hemisferio izquierdo. Reimpreso de Neurology in Clinical Practice, 4ª ed. Kirshner H. Trastornos del lenguaje y del habla. Copyright 2004, con permiso de Elsevier. La instalación de PET de Hammersmith en Londres publicó los primeros estudios de Tyrell et al. Que demostraron que se observó hipometabolismo temporal izquierdo en prácticamente todos los casos tempranos de afasia primaria progresiva (PPA). [76] Los casos más avanzados también mostraron hipometabolismo en el lóbulo frontal izquierdo y, en ocasiones, un grado menor de hipometabolismo en el hemisferio derecho. Estos patrones de afectación cortical se han confirmado en muchos estudios posteriores. El patrón de afectación frontal y / o temporal es distinto del de la enfermedad de Alzheimer, en el que ambos lóbulos parietales tienden a mostrar el hipometabolismo más temprano. Los nuevos ligandos utilizados para unirse a los depósitos de proteínas amiloides (p. Ej., El Compuesto B de Pittsburgh o el florbetapir [Amyvid] recientemente aprobado) son útiles para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, pero no de la FTD. Estos agentes están aprobados por la FDA para su seguridad, pero no están cubiertos por Medicare o la mayoría de las pólizas de seguro privadas. Hallazgos histológicos

Se han notificado diversos hallazgos patológicos en pacientes con afasia progresiva primaria (PPA) y demencia del lóbulo frontotemporal (FTD). El tema central de estos informes es que estos síndromes tienen una patología no relacionada con el Alzheimer. (Vea la imagen de abajo.) La tincion de Hematoxilina y Eosina de la corteza frontal izquierda de un paciente con afasia primaria progresiva muestra pérdida de las neuronas, astrocitos agrandados (flecha) y la microvacuolación de las capas corticales superficiales. Reproducido con permiso de John Wiley & Sons, Inc. Considerando primero los casos de PPA, la enfermedad de Pick fue la primera enfermedad patológica asociada con este síndrome. Esto se informó con una descripción del síndrome del lenguaje en 1892. Las características neuropatológicas de la enfermedad de Pick son focal, atrofia lobar de los lóbulos frontal y / o temporal de uno o ambos hemisferios, gliosis prominente asociada con neuronas inflamadas y / o inclusiones argentofílicas (Escoger cuerpos). En la era actual, varios grupos han reportado casos de enfermedad de Pick probada patológicamente. Holland et al, [77] Wechsler et al, [78] y Graff-Radford et al [79] informaron sobre pacientes con patología de Pick y deterioro progresivo del lenguaje demostrados patológicamente. Todos los pacientes descritos en estos informes presentaban síntomas de lenguaje lentamente progresivos, con nombres antes de tiempo. En todos los casos, inicialmente se ahorraron suficientes funciones cognitivas para que el trastorno fuera fácilmente distinguible de la enfermedad de Alzheimer típica. Muchos casos notificados no tienen cuerpos de Pick, pero tienen hallazgos menos específicos de atrofia lobar, pérdida neuronal, gliosis y microvacuolización. Estos casos se denominaban anteriormente "demencia sin características histológicas específicas", pero este término se usaba antes de que las tinciones histológicas más nuevas para las proteínas tau y ubiquitina entraran en uso de rutina. Este patrón inespecífico de pérdida neuronal, gliosis y microvacuolización se informó en 2 casos como una base patológica de la PPA. [19] Cambios similares también han sido reportados por Morris et al [22] bajo el término "demencia disfasica hereditaria" y por Neary, Snowden y sus colegas bajo el término demencia del lóbulo frontal. [8] Como se señaló anteriormente, la mayoría de las patologías no relacionadas con la enfermedad de Alzheimer se pueden dividir en aquellas con tinción positiva para las proteínas tau, incluidas las relacionadas con el cromosoma 17, y la degeneración lobar frontotemporal con tinción con ubiquitina (FTLD-U), debido a las mutaciones de progranulina o C9ORF72, dejando Solo casos raros con patología verdaderamente inespecífica. [18]

Entre los pacientes positivos para tau, algunos desarrollan síntomas y muestran criterios patológicos para la degeneración corticobasal y otros muestran superposición con la patología de la parálisis supranuclear progresiva (PSP). Terapia farmacológica El tratamiento de la depresión con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), como paroxetina, sertralina o citalopram, suele ser útil. La trazodona puede ser útil para el sueño y para las alteraciones del comportamiento. Se ha demostrado que estos agentes son efectivos en ensayos clínicos pequeños. [12, 13, 14] Los tratamientos basados en neurotransmisores, análogos al uso de agentes dopaminérgicos en la enfermedad de Parkinson o agentes anticolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer, no han demostrado ser beneficiosos en la demencia del lóbulo frontotemporal (FTD). No hay una razón clara para el uso de medicamentos anticolinesterasa, como donepecilo, rivastigmina o galantamina ya que no existe una deficiencia colinérgica definida en la FTD, [15] pero estos fármacos son ampliamente utilizados. Pueden mejorar la memoria pero tambin pueden empeorar los síntomas de comportamiento. Tratamientos de investigación Todos los tratamientos farmacológicos enumerados a continuación deben considerarse de investigación y no deben recomendarse para uso general. Los fármacos dopaminérgicos se han probado en pacientes con afasia motora transcortical secundaria a accidentes cerebrovasculares. La experiencia con agentes agonistas de la dopamina, como bromocriptina pergolida pramipexol y ropinirol no ha sido relevante. Bromocriptina y pergolida ya no están disponibles. Los medicamentos estimulantes, como las anfetaminas y el modafinilo pueden beneficiar a los pacientes con síndromes del lóbulo frontal. Faltan estudios grandes, aleatorizados, doble ciego. Existe la preocupación de que los fármacos estimulantes puedan empeorar el comportamiento en pacientes con FTD variante de comportamiento. Como se dijo anteriormente, los últimos años han sido testigos de grandes avances en la comprensión de la genética molecular de estos trastornos, y esperamos que sigan los avances en el tratamiento. BIBLIOGRAFÍA : 1. Pick A. On the relationship between aphasia and senile atrophy of the brain. Rottenbergb DA, Hochberg FH, eds. Neurological Classics in Modern Translation. Hafner Press; 1977. 39(5): 2. Mesulam MM. Slowly progressive aphasia without generalized dementia. Ann Neurol. 1982 Jun. 11(6):592-8. [Medline]. 3. Weintraub S, Rubin NP, Mesulam MM. Primary progressive aphasia. Longitudinal course, neuropsychological profile, and language features. Arch Neurol. 1990 Dec. 47(12):1329-35. [Medline]. 4. Mesulam MM. Primary progressive aphasia--a language-based dementia. N Engl J Med. 2003 Oct 16. 349(16):1535-42. [Medline]. 5. Kirshner HS, Webb WG, Kelly MP, Wells CE. Language disturbance. An initial symptom of cortical degenerations and dementia. Arch Neurol. 1984 May. 41(5):491-6. [Medline]. 6. Edwards-Lee T, Miller BL, Benson DF, Cummings JL, Russell GL, Boone K. The temporal variant of frontotemporal dementia. Brain. 1997 Jun. 120 ( Pt 6):1027-40. [Medline]. 7. Josephs KA, Whitwell JL, Knopman DS, Boeve BF, Vemuri P, Senjem ML. Two distinct subtypes of right temporal variant frontotemporal dementia. Neurology. 2009 Nov 3. 73(18):1443-50. [Medline]. 8. Neary D, Snowden J. Fronto-temporal dementia: nosology, neuropsychology, and neuropathology. Brain Cogn. 1996 Jul. 31(2):176-87. [Medline]. 9. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D, Black S. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998 Dec. 51(6):1546-54. [Medline].

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