cepic são paulo - brasil– fosfatasa alcalina ósea histomorfometría –aumentan las: – bfr...
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Osteoformadores
Cristiano A. F. ZerbiniCEPIC – São Paulo - Brasil
Boards y Recursos para Investigación:
Pfizer, Lilly, Novartis, Amgen, Aché,
Servier, MSD, GSK, CellTrion, Sanofi
Conflicto de Intereses
▪ Modelación/Remodelación
▪ Terapéutica Anabólica
▪ Terapéutica Anabólica en desarrollo
▪ Conclusiones y perspectivas
Agenda
Modelación / Remodelación Ósea
Modelación
▪ La formación ocurre en la superficie ósea en reposo, sin reabsorción
previa.
▪ Ocurre en la formación del esqueleto en niños y poco en la vida
adulta (atividad fisica)
▪ En el hueso cortical la formación ósea periostal está casi
exclusivamente basada en la modelación.
▪ Fractura no vertebral depende predominantemente de la
porosidad y espesura del hueso cortical.
Remodelación
▪ Reabsorción y formación acopladas en la Unidad Multicelular Ósea
(BMU). Ocurre durante toda la vida adulta.
▪ En el hueso trabecular la formación ósea está casi exclusivamente
basada en la remodelación.
▪ Fractura vertebral depende predominantemente de la densidad y
arquitectura del hueso trabecular.
Terapéutica Anabólica
▪ Efecto sobre la remodelación: - Aumentan la Frecuencia
de Activación (aumento de las unidades multicelulares
básicas por área de superficie ósea) favoreciendo la
formación ósea.
e
▪ Efecto sobre la modelación - estimulan directamente la
formación ósea.
▪ Aumentan el nivel de los marcadores de formación ósea:
– Pro-péptidos amino-terminal del pro-colágeno Tipo I (P1NP)
– Fosfatasa alcalina ósea
▪ Histomorfometría – aumentan las:
– BFR (bone formation rate)
– MAR (mineral apposition rate)Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 97(2): 311-325
Acción en la Remodelación y Modelación
Estudio Histomorfométrico con Marcación de Tetraciclina después de 6 meses
Alendronato 10 mg Teriparatida 20 μg
1
1
2
Tetracycline
labels
Newly
formed bone
Image from ME Arlot, Laboratoire
d’Histodynamique Osseuse, Lyon, France
Efectos de los Tratamientos sobre los Marcadores de la Remodelación Ósea
McClung M et al. Arch Intern Med 2005;165:1762-8
Teriparatida
Estimulador da Remodelación
Alendronato
Agente Anti-remodelación
250
200
150
100
50
0
-50
-100
Ca
mb
ios
de
la
Lín
ea
Ba
sal
(me
dia
% ±
DP)
0 1 3 6 12
-68
-70
PINP
NTx
†† † †
†††
*
Meses
250
200
150
100
50
0
-50
-1000 1 3 6 12
197
40
†
†
†
††
†
Meses
*
Las Dos Principales Vías Anabólicas Óseas
▪ PTH – actúa principalmente en el
proceso de remodelación
▪ Wnt – Actúa principalmente en el
proceso de modelación
Agentes Anabólicos en la Osteoporosis
▪PTH (hormona paratiroideas) – opción anabólica
en uso clínico - Teriparatida
▪PTHrP (PTH related protein) – Abaloparatida
▪Modulación de la vía canónica de señal (Wnt)
– Anticuerpos anti-esclerostina - Romosozumabe
▪ Calciolíticos
▪ Anticuerpos anti-Dkk1
▪ Neutralización de las sFRPs
▪ Inhibición del GSK3B
– Litio
– 603281-31-8
– AR-28 (osteoblastos / adipocitos)
▪ Antagonistas de la Activina
– ACE – 011 / receptor soluble
▪ Andrógenos (en el hipogonadismo masculino)
▪ GH (en la deficiencia de hormonas de
crecimiento)
▪ BMP (bone morphogenetic protein)
▪ IGF (insulin growth factor)
Agentes Anabólicos en la Osteoporosis
Otros Agentes
Hormonas de la Paratiroides Humana
HisGluSer
Gly
1 10
20
30
Ser Val Ile Gln Leu Met AsnLeu
LysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu
Trp
LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
COOH
H2N
Gly Teriparatida
(rhPTH)
PTH
In
tac
to (
1-8
4)
Dos formas para uso clínico:
rhPTH 1-34 y rhPTH 1-84
Representación esquemática de la acción de la
PTH intermitente en las células de linaje
osteoblástica y en la formación ósea
Adaptado de M. Kraenzlin & C. Meier Nature Rev. Endocrinol. 2011; 7: 647–656
and P.Marie Arch Biochem Biophys 2008;473:98–105
Osteoblastos
maduros
Célula-tronco
mesenquimatica
Cel
osteo-progenitora
Osteoblastos
inmaduros
Apoptosis
Osteocito
Adipocitos
Runx2
Runx2
Osx
PPAR-γ2
Runx2
C-Fos
∆fos-D
Proliferación &
diferenciación
PTH
Lining cell
Formación ósea
Esclerostina ↓
Efectos de la
Teriparatida
sobre los Huesos
Trabecular y
Cortical
Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH, Wang O, Genant HK, Eriksen EF. Recombinant human parathyroid hormone (1–34)
[teriparatide] improves both cortical and cancellous bone structure. J Bone Miner Res 2003;18:1932–41.
Pre-tratamiento Pos-tratamiento
Histomorfometría de la Biopsia de Cresta Ilíaca de dos Mujeres en la
Posmenopausia Tratadas con teriparatida: Pre y Pos-tratamiento
Bone 67 (2014) 246–256
Bone, Effects of Teriparatide on Cortical Histomorphometric Variables in Postmenopausal Women With or Without Prior Alendronate Treatment,
MaYanfei L., Zeng Qing Q., Chiang Alan Y., Burr David, Li Jiliang, Dobnig Harald, Fahrleitner-Pammer Astrid, Michalská Dana, Marin Fernando,
Pavo Imre, Stepan Jan J., 2013
Pre-tratamiento Pos-tratamiento
PTH aumenta los marcadores de la formación ósea antes de los marcadores de reabsorción ósea
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 1 2 3 4 5 6
Osteocalcina
n-telopeptide
Lindsay R, et al. Lancet. 1997;350(9077):550-555.
Tiempo (meses)
% A
lte
rac
ión
de
l m
arc
ad
or
PTH como un agente anabólico para
el hueso: Un modelo cinético
Meses
Índ
ice
de
re
mo
de
lac
ión
óse
a
Pico
Marcadores daformación
Marcadores dareabsorción
“Ventana
anabólica”
Principales Ensayos Clínicos con Teriparatida
▪ Reducción de las fracturas vertebrales (65%) y no-vertebrales (53%) (Neer et al. N Eng J Med. 2001)
▪ Efectivo en mujeres con fracturas previas por fragilidad moderadas y severas (Gallagher et al. 2004)
▪ Efectivo en mujeres con 1, 2 o más fracturas previas por fragilidad (Gallagher et al. 2004)
▪ Reducción del dolor lumbar (McClung et al. 2005; Miller et al. 2006)
▪ Teriparatida x Risedronato (Kendler et al. 2017: submetido – Lancet)
▪ Nuevas presentaciones:– Transdérmica, oral e inhalada
Effect of Parathyroid
Hormone (1-34) on
Fractures and Bone
Mineral Density in
Postmenopausal
Women with
Osteoporosis
Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:1434-41
▪ Estudio de prevención de fracturas vertebrales y no vertebrales
▪ Prospectivo, randomizado, doble-ciego, multicéntrico
▪ 1637 mujeres en la posmenopausia con por lo menos una fractura vertebral previa
▪ Placebo, 20 g, ou 40 g rhPTH (1-34) SC, una vez por día, auto-aplicado por hasta 2 años (media de 19 meses)
▪ Calcio 1000 mg/día, Vitamina D 400-1200 UI/día
Diseño del Estudio de Prevención de Fracturas con Teriparatida
Efecto del rhPTH (1-34) en el Riesgo de Nuevas Fracturas Vertebrales
*p <0,001 vs Placebo
Re
du
cc
ión
de
l rie
sgo
(R
R)
Placebo
(n=448)
PTH 20
(n=444)
PTH 40
(n=434)
64 22 19100%
75%
50%
0%
25%
% d
e m
uje
res
8
0
2
4
6
10
12
14
RR 0,31 (95% IC; 0,19 - 0,50)*
RR 0,35 (95% IC; 0,22 - 0,55)*
65% 69%
Efecto de rhPTH (1-34) sobre el Riesgo de Fracturas
No Vertebrales por Fragilidad
* p = 0,02 vs Placebo** p = 0,01 vs Placebo
0
1
2
3
4
5
6
7
Placebo PTH 20 PTH 40
30 14 14
(n=544) (n=552)(n=541)
RR 0,46 (95% IC; 0,25 - 0,86)**
RR 0,47 (95% IC; 0,25 - 0,88)*
% d
e m
uje
res
53 % 54 %
Efecto de rhPTH (1-34) sobre el Riesgo de Fracturas
No Vertebrales por Fragilidad
(tiempo para la primera fractura)
* Porcentaje de mujeres que presentaron 1 o más fracturas no
vertebrales por fragilidad durante el estudio
*p <0,05 vs. Placebo
Meses desde la randomización
0
1
2 4 1086 12 14 16 180
2
3
4
5
6
7
8
Placebo
PTH 20
PTH 40**
20
rhPTH con Anti-reabsortivos
▪ rhPTH concomitante al alendronato – sin beneficios
para la masa óseaBlack DM et al. N Engl J Med (2003) 349: 1207–1215
Finkelstein JS et al. J Clin Endocrinol Metab (2010) 95:1838–1845
▪ rhPTH y ácido zoledronico en única dosis - ↑ DMO en
columna y cadera, mayor que con drogas separadas
Cosman F et al. J Bone Miner Res (2011) 26:503–511
▪ rhPTH combinado con Denosumab ↑ DMO más que
cada agente separado y más de lo que ya fue
relatado con las terapéuticas aprovadas
Tsai JN et al. Lancet (2013) 382: 50-56
Teriparatida y Denosumab Combinados o separados en Mujeres con
Osteoporose en la Posmenopausia: Estudio DATA
Tsai JN et al. Lancet (2013) 382: 50-56
Porcentaje de cambios en la Densidad Mineral Ósea
Tsai JN et al. Lancet (2013) 382: 50-56
Porcentaje de Cambios en los Marcadores Bioquímicos
Teriparatida y Denosumab Combinados o separados en Mujeres con
Osteoporose en la Posmenopausia: Estudio DATA
Effects of Teriparatide and Risedronate on New
Fractures in Postmenopausal Women with Severe
Osteoporosis: A Randomized Clinical Trial.
David L. Kendler1, Fernando Marin2, Cristiano A.F. Zerbini 3 , Luis A. Russo4, Susan L.
Greenspan5, Vit Zikan6, Alicia Bagur7, Jorge Malouf-Sierra8, Péter Lakatos9, Astrid
Fahrleitner-Pammer10, Eric Lespessailles11, Salvatore Minisola12, Jean Jacques Body13,
Piet Geusens14, Rüdiger Moericke15, Pedro López-Romero2
Lancet , submitted 2017
VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave
Diseño del Estudio
TPTD 20 μg/d (s.c.) + oral RIS QW-equivalent placebo
Oral RIS 35 mg QW + TPTD-equivalent placebo (s.c)
Calcium plus vitamin D
2-4 weeks 3 months 3 months 6 months 6 months 6 months
Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6 Visit 7
Screening phase Active treatment phase
Randomizatio
n (1:1)
(3 months) (6 months) (12 months) (18 months) (24 months)
All patients
RIS=residronate; s.c.= subcutaneous; TPTD= teriparatide; QW= once weekly
▪ Mujeres en la menopausia con ≥ 45 años.
▪ Mínimo de 2 fracturas vertebrales moderadas o 1 grave
▪ DMO T-score ≤ -1.5 SD en la columna lumbar, cadera
total o cuello femoral
Criterios de Inclusión
Criterios de Exclusión
▪ Valores anormales de calcio, PTH, tiroxina libre, 25-OH-
vitamina D < 23 nmol/L.
▪ Depuración de craetinina < 30 mL/min.
▪ Contra-indicación a drogas del estudio.
Medicaciones previas para osteoporosis fueron permitidas si
discontinuadas durante el screening
Población del Estudio: Principales Criterios
VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave
Incidence of New Vertebral Fractures
Relative risk: 0.44 (95% CI:
0.29, 0.68)
p<0.0001
Patients with New
Vertebral Fractures (%)
ARR: 6.6%
Relative risk: 0.52 (95%
CI: 0.30, 0.91) p=0.019 ARR: 2.9%
ARR=Absolute Risk Reduction
Pati
en
ts w
ith
New
Vert
eb
ral
Fra
ctu
res (
%)
VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave
Cumulative Incidence of Major
Non-Vertebral Fragility
Cumulative Incidence of Non-
Vertebral Fragility Fractures*:
VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave
Conclusiones
▪ La eficacia anti-fractura de la teriparatida fue
superior al risedronato tanto en pacientes sin
tratamiento previo cuanto en pacientes que
estaban utilizando bisfosfonatos anteriormente.
▪ Por primera vez los datos de un estudio indican el
beneficio adicional sobre el riesgo de fractura del
tratamiento anabólico sobre el tratamiento anti-
reabsortivo en diferentes escenarios clínicos.
RIS=residronate; TPTD= teriparatide
VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave
Seguridad de la Teriparatida
▪ Hipotensión
▪ Taquicardia
▪ Hipercalcemia
▪ Disfunción renal
▪ Osteosarcoma
– Hasta 2010, 2 casos de osteosarcoma
en 430.000 pacientes tratados
Subbiah et al, Osteoporos Int. 2010, 1041-5.
PTH related Protein (PTHrP)
▪ PTHrP es homologa de PTH en los
primeros 36 aminoácidos
▪ Se une al receptor de PTH (PTH1R)
▪ ↑ DMO en ratones y humanos
▪ ↑ resistencia ósea en columna, fémur
y tibia en ratones
Stewart AF et al. (2000) J Bone Miner Res 15:1517–1525
JAMA. 2016;316(7):722-733.
Estudio ACTIVE
Pacientes
▪ Mujeres en la posmenopausia (> 45 años)
T-score ≤ -2,5 y > -5 en L1-L4 o cuello femoral
+ Fracturas vertebrales ≥ 2 leves o ≥ 1 moderada
o
Fractura no vertebral en los últimos 5 años
Permitido
Mujeres > 65 años T-score ≤ -2 y > -5 con criterios de fracturas o
T-score ≤ -3 e > -5
▪ Medicación – 3 grupos
Abaloparatida 80 g/día SC
Teriparatida 20 g/día SC
Placebo SC
▪ Duración – 18 meses
▪ Objetivo primario – disminución del riesgo de nuevas fracturas
vertebrales
Estudio ACTIVE
Resultados de la DMO
Miller PD et al. JAMA. 2016;316(7):722-733.
Cuello femoral Columna lumbar
Meses
Abaloparatida
Teriparatida
Meses
Placebo
Abaloparatida
Teriparatida
Placebo
Estudo ACTIVE
Principales Resultados
Participantes con fractura, No. (%) Abaloparatide vs Placebo
Abaloparatide(n = 824)
Placebo(n = 821)
Teriparatide(n = 818)
Risk
Difference(95% CI)
RR or HR(95% CI)
P Value
Nuevasfracturasvertebrales
4 (0.6) 30 (4.2) 6 (0.8)-3.64
(-5.42 to -2.10)RR, 0.14
(0.05 to 0.39)<.001
Fracturas no-vertebrales
18 (2.7) 33 (4.7) 24 (3.3)-2.01
(-4.02 to 0.00)HR, 0.57
(0.32 to 1.00.049
JAMA. 2016;316(7):722-733.
Meses
Estudio ACTIVE
Resultados de Fractura No Vertebral y Fracturas Mayores
Fracturas no-vertebrales Fractura mayores
Pa
cie
nte
s c
om
fra
tura
, %
Meses
Abaloparatida
Teriparatida
Placebo
Pa
cie
nte
s c
om
fra
tura
, %
Abaloparatida
Teriparatida
Placebo
Miller PD et al. JAMA. 2016;316(7):722-733.
MesesMeses
Estudio ACTIVE
Resultados de los Marcadores Bioquímicos
Mu
da
nç
am
éd
iad
os
resu
lta
do
s d
e b
ase
, %
Miller PD et al. JAMA. 2016;316(7):722-733.
s-PINP
Mu
da
nç
am
éd
iad
os
resu
lta
do
s d
e b
ase
, % s-CTX
Placebo
Teriparatida
Abaloparatida
Placebo
Teriparatida
Abaloparatida
Estudo ACTIVE
Principais Efeitos AdversosAbaloparatida Placebo Teriparatida
Todos efeitos adversos 735 (89.4) 718 (87.6) 727 (88.9)
Efeitos adversos sérios 80 (9.7) 90 (11.0) 82 (10.0)
Mortes 3 (0.4) 5 (0.6) 3 (0.4)
Efeitos adversos associados a descontinuiação 81 (9.9) 50 (6.1) 56 (6.8)
Descontinuação devido a > 7.0% ↓ DMO 1/218 (0.5) 12/184 (6.5) 1/160 (0.6)
Eventos adversos mais frequentesHipercalciúriaTonturaArtralgia
93 (11.3)82 (10.0)71 (8.6)
74 (9.0)50 (6.1)80 (9.8)
102 (12.5)60 (7.3)70 (8.6)
Hipercalcemia 28/820 (3.4) 12/184 (6.5) 52/8716 (6.4)
Eventos adversos de especial interesseHipotensão ortostáticaNeoplasias (benignas ou malignas)
140 (17.1)20 (2.4)
134 (16.4)29 (3.5)
127 (15.5)31 (3.8)
Quedas 4 (0.5) 2 (0.2) 4 (0.5)
Hipersensibilidade a drogas 2 (0.2) 2 (0.2) 0
Disfunção renal 2 (0.2) 4 (0.5) 3 (0.4)
Infarto do miocárdio 1 (0.1) 2 (0.2) 2 (0.2)
Via Wnt-Catenina
GC
Estado Activo Estado Inactivo
EsclerostinaOutros
sinais
Esclerostina
Esclerostina y Anticuerpo anti-Esclerostina
Esclerostina
Osteoprogenitor
Célula de revestimiento óseo
ActivoOsteoblastos
Nueva matriz ósea
OsteocitoOsteoclastos
Osteoprogenitor
Anticuerpo anti-esclerostina
Célula de revestimiento
óseo
ActivoOsteoblastos
Nueva matriz ósea
Osteoclasto
Osteocito
Cedo
Estimulación
Inhibición
N Engl J Med 2016;375:1532-43.
Resultados Importantes
▪ Romosozumabe 210 mg 1x/mes SC vs Placebo
▪ Estudio abierto – Denosumabe 60 mg SC a cada 6 meses
▪ En 12 meses reducion de:
– 73% en el riesgo de fractura vertebral
– 36% en el riesgo de fractura clínica
– Riesgo de fractura no vertebral no reducido significativamente
(analysis posterior sin LATAM demostro significancia)
▪ En 24 meses
– Reducción de 75% en el riesgo de fractura vertebral
Riesgo de fractura clínica y no vertebral no significativamente
diferente entre los grupos de tratamiento (analysis posterior sin
LATAM demostro significancia)
Estudio FRAME Fase 3
Romosozumabe: Fracturas Vertebrales
Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43
Incidencia de Nuevas Fracturas Vertebrales
Placebo
Romosozumabe
Placebo → Denosumabe
Romosozumabe → Denosumabe
1.8%
(59/3322)
0.5%
(16/3321)
Risk ratio, 0.27
P<0.001
Pa
cie
nte
s (%
)
4
3
2
1
0
12 Meses
Risk ratio, 0.25
P<0.001
2.5%
(84/3327)
0.6%
(21/3325)
24 Meses
Pa
cie
nte
s (%
)
4
3
2
1
0
73% reducción
75% reducciónMeses 6-12
2 con Romo
33 con Placebo
Reducción de 94%
Reducción de 36%
en 12 meses
P=0.008
Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43
Primera fractura clínica después
del inicio del estudioPrimera fractura no vertebral
después del inicio del estudio
Romosozumabe: Fracturas en 24 mesesIn
cid
en
cia
ac
um
ula
tiva
(%
)
Inc
ide
nc
ia a
cu
mu
lativa
(%
)
Meses Meses
Reducción de 25%
en 12 meses
P=0.06
Marcadores de Remodelación Ósea
Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43
Cambios del nivel de b-CTX
Ca
mb
ios
de
la
lín
ea
ba
sal (%
)
Cambios del nivel de P1NP
Meses Meses
Ca
mb
ios
de
la
lín
ea
ba
sal (%
)
1. McClung MR et al. N Engl J Med 2014;370:412-20
2. Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43
3. Miller PD et al. JAMA 2016;316:722-33
4. Tsai JN et al. Lancet 2013;382: 50–6
Alteración en la DMO después de 12 meses
Columna Lumbar Cadera Total
Romosozumabe1,2 11.3%, 13.3% 4.1%, 6.9%
Teriparatida 1 7.1% 1.2%
Abaloparatida 3 9.9% 3.4%
Dmab + TPTD 4 9.1% 4.9%
1. McClung MR et al. ASBMR 2014;abstract
2. Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43
3. Miller PD et al. JAMA 2016;316:722-33
4. Leder BZ et al. J Clin Endo Metab 2014; 99:1694-700
Columna Lumbar Cadera Total
Romosozumabe1,2 15.7% 6.0%
Romo → DMab2 17.6% 8.8%
Teriparatide (18 mo)3 10.5% 3.3%
Abaloparatida3 11.2% 4.1%
Dmab + TPTD4 12.9% 6.3%
Alteración en la DMO después de 24 meses
0
5
10
15
20
0 6 12 18 24
Coluna Lombar
ROMO-DMAB
DMAB+TPTD
Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43
Leder BZ et al. J Clin Endo Metab 2014; 99:1694-700
Meses
0
5
10
15
20
0 6 12 18 24
Quadril Total
ROMO-DMAB
DMAB+TPTD
Alte
raç
ão
em
re
laç
ão
a
linh
a d
e b
ase
(%
)
Meses
Alteração na DMO após 24 meses
Alte
raç
ão
em
re
laç
ão
a
linh
a d
e b
ase
(%
)
M McClung. Personal opinion
Terapia Anti-Esclerostina: Uso Futuro
▪ Será usada para tratar pacientes con
osteoporosis grave
▪ Será usada secuencialmente con drogas
anti-reabsortivas
Romosozumabe Denosumabe Romosozumabe
6-12 meses 6-12 meses 6-12 meses
Ácido
Zoledrônico
▪ Será usada para tratar pacientes con
osteoporosis grave
▪ Será usada secuencialmente con drogas
anti-reabsortivas
Terapia Anti-Esclerostina: Uso Futuro
McClung, 2017
▪ Inhibición de la esclerostina induce aumentos
mayores y más rápidos en la DMO de la columna y
cadera que cualquier otra terapia en uso.
▪ Terapia secuencial de romosozumabe seguida de
denosumabe resulta en mayor aumento de DMO en
2 años que cualquier otra terapia conocida.
La Esclerostina es el blanco correcto para el
tratamiento de la osteoporosis?
▪ Para pacientes con riesgo inminente de fractura
necesitando una reconstrucción rápida del
esqueleto, la terapia anti-esclerostina será la opción
más apropiada.
Terapia Anti-Esclerostina
McClung, 2017
El Ciclo de Remodelación Ósea en una Trabécula
Copyright © 2006 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Vaso sanguíneo
Factores localesCélulas de
revestimiento
Osteoclastos
Microfisura
Apoptosis de los
osteocitos
Osteoblastos
Novas células
de revestimiento
Osteóide
Hueso nuevo
Línea de
cemento
Hueso viejo
Factores localesCélulas de
revestimiento
Osteoclastos
Microfisura
Apoptosis de los
osteocitos
Osteoblastos
Nuevas células
de revestimiento
Osteóide
Hueso nuevo
Línea de
cemento
Hueso viejo
Blancos para el Tratamiento de la Oesteoporosis
Anti-reabsortivos
BFs, DmabFormadores
TPT, Abalo
Scl-Ab
Romo
Vaso sanguíneo
Modelación / Remodelación Ósea
ReversãoReabsorção Formação Quiescente
UMC ativa
UMC completa
Modelação
Modelação
Baron R. E Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 2012, 97(2):311–325ce
Via PTH (Teriparatida, Abaluparatida)
Via WnT (Romosozumabe)
Bente Langdahl, 2016 Ther Adv Musculoskel Dis
Contribución Teórica de la Modelación y Remodelación
para la Alteración en la DMO del Cuello Femoral en Mujeres
en la Posmenopausia
Modelación Remodelación
DMO
Ganancia
DMO
Pérdida
Sem TX
DMO do Fémur
SERMs BFs DMAB ODN TPTD ROMO
Bisfosfonatospor 3 años (EV BFs)o 5 años (oral BFs)
Sugerencia de Tratamiento para la Osteoporosis en la posmenopausa
SERMspor 3-5 años
Denosumabepor 4-5 años
Teriparatidapor 2 años
Bajo riesgo
Alto riesgo*
Bajo riesgo
Bajo riesgo
Alto riesgo*
Terapia de mantenimiento
(Calcio + Vitamina D)
Re-accionara cada 2-3 años
Considerecambiar para
BF/DMab
Consideredrug Holiday
Re-accionara cada 2-3 años
Considerecontinuar BFs
ocambiar para
TPT o Dmab
Sin drugHoliday,
pero cambiar para BFs por 12-24 meses
Terapéuticasecuencial
Considerecontinuar Dmab
o adicionarTPT
Sin drug hollidaypero cambiar para
BPs o Dmab
Terapéutica secuencial
Alto riesgo:• Fracturas de: Cadera o columna o fracturas múltiples antes o durante la terapéutica
• Cuello del fémur con DMO < -2.5 (T-score) si edad <65; < -2 T-sc si edad > 65 y/o caídas
frecuentes
• Continuación de la terapéutica hormonal ablativa
• Osteoporosis secundaria o continuación de la terapéutica con corticoides
Meier C, et al. Manuscript in preparation
Alto riesgo*
MUCHAS GRACIAS !
OBRIGADO !
Evaluación de la formación ósea usando la marcación
secuencial con tetraciclina
1a marcación con tetraciclina
2 días (1)
2a marcación con tetraciclina
2 días (2)
Período de intervalo
10 días
Biopsia
Osteoblastos
Hueso nuevoformado
1
2
3
1
2
3
4
4
Parámetro de Formación Ósea Directamente
Medido en las Biopsias:
Superficie de mineralización, MS/BS =
Extensión del área marcada expresa en % del
Área total de hueso
Refleja* el área de formación ósea activ
Cortesía de INSERM UMR 1033 (G Boivin et al.)
* La formación ósea es calculada a través de la relación entre la superficie total del hueso (BS)
Y el área de mineralización (MS), o sea, cuanto mayor la MS/BS, mayor es la actividad de formación
BS
BS = Área total
Parámetros de formación ósea
Tasa de aposición mineral, MAR (µm/día) =
Distancia media entre las dos áreas de marcación
número de días entre las 2 ingestas de tetraciclina
Refleja la actividade celular
Superficie de mineralización, MS/BS =
Extensión del área marcada en % de la interface con la
médula-ósea
Refleja la superficie de formación activa
Tasa de formación ósea, BFR =
MS/BS x MAR
Cuando MS/BS = 0%,
MAR y BFR no pueden
ser calculados
Terapéutica Anabólica
▪ Efecto sobre la remodelación: - Aumentan la Frecuencia
de Activación (aumento de las unidades multicelulares
básicas por área de superficie ósea) favoreciendo la
formación ósea.
e
▪ Efecto sobre la modelación - estimulan directamente la
formación ósea.
▪ Aumentan el nivel de los marcadores de formación ósea:
– Pro-péptidos amino-terminal del pro-colágeno Tipo I (P1NP)
– Fosfatasa alcalina ósea
▪ Histomorfometría – aumentan las:
– BFR (bone formation rate)
– MAR (mineral apposition rate)Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 97(2): 311-325
Acción en la Remodelación y Modelación
Conclusiones y Perspectivas
▪ rhPTH mejora la arquitectura cortical y trabecular y su efecto sobre las
fracturas no-vertebrales es superior al efecto de las drogas anti-
reabsortivas (Teriparatida x risedronato).
▪ PTHrp ha tenido excelentes resultados anti-fractura en la fase 3 y será
una posible alternativa para rhPTH
▪ Romosozumabe mostro eficacia en la reducción de fracturas
vertebrales y no vertebrales ( análisis pos hoc)
▪ El desarrollo de agentes anabólicos es prioridad en el tratamiento de la
osteoporosis grave y establecida debido a la limitación de los agentes
anti-reabsortivos en la reducción de fracturas no-vertebrales y su acción
restricta a la remodelación ósea.
▪ La vía de señalización Wnt ofrece grandes oportunidades para el
desarrollo de agentes anabólicos debido a su acción preferencial sobre
la modelación ósea independiente de la remodelación
▪ Ensayos clínicos con agentes activadores de la vía Wnt tornaran los
próximos años más productivos para terapéuticas innovadoras y
eficaces para la osteoporosis.
Fisiopatología de las Enfermedades Óseas
Resistencia ósea
Función celular Matriz óseaMineral óseo
e.x. Osteogénesis
Imperfecta
e.x.
Osteomalacia
Osteoclasto Osteoblasto
Material óseoMasa ósea
Otro?
Terapéutica
Anti-reabsortivaTerapéutica
Anabólica
Ranelato de
estroncio
Modelación / Remodelación Ósea
ReversãoReabsorção Formação Quiescente
UMC ativa
UMC completa
Modelação
Modelação
Baron R. E Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 2012, 97(2):311–325ce
Via PTH (Teriparatida, Abaluparatida)
Via WnT (Romosozumabe)
Criterios de Inclusión en el Estudio de Prevención de Fracturas con Teriparatida
▪ Mujeres con por lo menos 5 años de
menopausia, con fractura vertebral no
traumática:
– > 2 fracturas moderadas
– > 2 fracturas leves + t-score da DMO de cadera o
columna < -1.0
– 1 fractura moderada + t-score da DMO de cadera o
columna < -1.0
Efecto del rhPTH (1-34) en el Riesgo de Nuevas Fracturas Vertebrales
*p <0,001 vs Placebo
Re
du
cc
ión
de
l rie
sgo
(R
R)
Placebo
(n=448)
PTH 20
(n=444)
PTH 40
(n=434)
64 22 19100%
75%
50%
0%
25%
% d
e m
uje
res
8
0
2
4
6
10
12
14
RR 0,31 (95% IC; 0,19 - 0,50)*
RR 0,35 (95% IC; 0,22 - 0,55)*
65% 69%
Efecto de rhPTH (1-34) sobre el Riesgo de Nuevas
Fracturas Vertebrales Moderadas y Severas
* p <0,001 vs Placebo
Placebo
(n=448)
PTH 20
(n=444)
PTH 40
(n=434)
0
2
4
6
8
10
42 4 9
Re
du
cc
ión
de
l rie
sgo
(R
R)
100%
80%
60%
40%
20%
0
% d
e m
uje
res
RR 0,22 (95% IC; 0,11- 0,45)*
RR 0,10 (95% IC; 0,04 - 0,27)*
90% 78%
Tsai JN et al. Lancet (2013) 382: 50-56
Porcentaje de Cambios en los Marcadores Bioquímicos
Teriparatida y Denosumab Combinados o separados en Mujeres con
Osteoporose en la Posmenopausia: Estudio DATA
0
2
4
6
8
10
12
14
Teriparatida Risedronato
12 meses 24 meses
Incidence of New Vertebral Fractures
Relative risk: 0.44 (95%
CI: 0.29, 0.68)
p<0.0001
Patients with New
Vertebral Fractures (%)
ARR: 6.6% Relative risk: 0.52 (95%
CI: 0.30, 0.91) p=0.019
ARR: 2.9%
ARR=Absolute Risk Reduction
Pa
tie
nts
with
Ne
w V
ert
eb
ral
Fra
ctu
res
(%)
3.1%18/574
6.0%35/585
5.4%28/516
12.0%64/533
VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave
rhPTH – Nuevas Formas Farmacéuticas
▪ Transdérmica (Emplastro/Patch)
▪ 40 ug rhPTH 1-34 ↑ BMD en columna = teriparatida,
en cadera > que teriparatida (más eficiente en
hueso cortical que aplicando SC)
Cosman F. J Clin Endocrinol Metab (2010) 95: 151–158
▪ Oral Fase I
▪ Inhalada Fase I
PTHrP 1-36 SC diario▪ 41 mujeres en la posmenopausia
▪ 45 a 75 años
▪ ↑ marcadores de formación sin alteración de los marcadores de
reabsorción – Agente anabólico puro (acción en la modelación) ?
▪ Hipercalcemia leve en la dosis máxima – activación da la 1,25 vit D
Horwitz MJ et al. (2010) J Clin Endocrinol Metab 95:1279–1287
BA058 (PTHrP análogo) SC – Abaloparatida (ABL)▪ Fase II 1 año - ↑ DMO más rapidamente que el rhPTH de la
columna y fémur
FASE III (SC) recientemente terminada (2015)
▪ ACTIVE trial ABL 80mcg SC/día
▪ Vía transdérmica Fase I
www.radiuspharm.com
Ensayos Clínicos
PTH related Protein (PTHrP)
PTHrP 1-36 SC diario▪ 41 mujeres en la posmenopausia
▪ 45 a 75 años
▪ ↑ marcadores de formación sin alteración de los marcadores de
reabsorción – Agente anabólico puro (acción en la modelación) ?
▪ Hipercalcemia leve en la dosis máxima – activación da la 1,25 vit D
Horwitz MJ et al. (2010) J Clin Endocrinol Metab 95:1279–1287
BA058 (PTHrP análogo) SC – Abaloparatida (ABL)▪ Fase II 1 año - ↑ DMO más rapidamente que el rhPTH de la
columna y fémur
FASE III (SC) recientemente terminada (2015)
▪ ACTIVE trial ABL 80mcg SC/día
▪ Vía transdérmica Fase I
www.radiuspharm.com
Ensayos Clínicos
PTH related Protein (PTHrP)
Efecto de rhPTH (1-34) sobre el Riesgo de
Nuevas Fracturas Vertebrales Múltiples
*p <0,001 vs Placebo
Placebo
(n=448)
PTH 20
(n=444)
PTH 40
(n=434)
% d
e m
uje
res
0
1
2
3
4
5
Re
du
cc
ión
de
l rie
sgo
(R
R)
100%
80%
60%
40%
20%
0
22 5 3
RR 0,14 (95% IC; 0,04 - 0,47)*
RR 0,23 (95% IC; 0,09 - 0,60)*
77 % 86 %
▪ Romosozumabe (anticuerpo anti-esclerostinahumanizado)– Fase I en hombres y mujeres en la posmenopausia produjo
↑ de la formación ósea y ↑ DMO de la columna y fémur total
▪ Romosozumabe - 1 dosis SC de 10 mg/kg = 6 meses rhPTH
Padhi D et al. J Bone Miner Res (2011) 26:19–26
▪ Romosozumabe Fase II– 400 mujeres en la posmenopausia
– 70, 140 o 210 ug SC 1x/mes y 140 o 210 ug SC cada 3 meses
– Después de 12 meses ↑ DMO de la columna x Placebo x Teriparatida
– Pocos eventos adversos más relacionados al lugar de la inyección
Esclerostina y Anticuerpo anti-Esclerostina
Efectos de las dos principales vías anabólicas:
PTH y señalización Wnt
Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 97(2): 311-325
Proliferación
Proliferaión
Condrocito
Adipocito
Estímulo
Estímulo
Inmaduro OBMaduro
OBOsteocito
Maduro OB
▪ En el Hueso trabecular la formación ósea es casi
que exclusivamente basada en la remodelación.
▪ Fractura vertebral depende de la densidad y
arquitectura del hueso trabecular.
▪ En el Hueso cortical la formación ósea en la
superficie endocortical-haversiana también es
basada en la remodelación. Sin embargo, la
formación ósea periostal está casi exclusivamente
basada en la modelación y ocurre
independientemente de los osteoclastos y de la
reabsorción ósea.
▪ Fractura no vertebral depende de la porosidad y
espesura del hueso cortical.
Modelación / Remodelación Ósea
Esclerostina Altamente Expresa en el
Osteocito Maduro
▪ Deleción o mutación resulta en Esclerosteosis (Sclerosteosis)
o Enfermedad de Van Buchem en seres humanos y
aumento de la formación ósea en ratones
▪ Además de ser un potente inhibidor de la formación ósea
osteoblástica, la esclerostina tiene un efecto autócrino
sobre los osteocitos en la estimulación de la expresión del
RANKL
▪ Recientemente fue demostrada su expresión en los
condrocitos articulares (Chan et al. 2011)
▪ Anticuerpo neutralizante podrá bloquear o reducir la
perdida ósea y dar soporte para formación ósea,
promoverá la consolidación de fractura, y la ligación de
defectos óseos críticos.
▪ Potencial terapéutico para varias condiciones de baja
masa ósea y consolidación ósea.
Normalización
de DMO
Restauración de
arquitectura
trabecular
Aumento de la
formación ósea
Agentes Anti-remodelación
Images Courtesy of Dr. David Dempster
Lo que ellos no hacen