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GUÍA MENINGITIS EN NEONATOS CÓDIGO UCIN.GU.037 VERSIÓN 02 Elaboró: Dra. Ana Lucía Torres Aprobó: Dra. Ana María González Cargo: Neonatóloga Clínica Somer Cargo: Directora Médica OBJETIVO ALCANCE Identificar a los Recién Nacidos con sospecha de meningitis y realizar un diagnóstico y manejo apropiado. Pacientes recién nacidos a término y pretérmino en Unidades de Cuidados Intensivos, Intermedios y Básicos. CODIGO CIE 10 USUARIOS DE LA GUÍA POBLACIÓN OBJETO P 39 Médicos, Enfermeras, auxiliares de enfermería, terapeutas y nutricionistas. Todos los pacientes recién nacidos a término y pretérmino que ingresan a la Unidad de Cuidado Intensivo. METODOLOGÍA Y NIVELES DE EVIDENCIA La Metodología Basada En Evidencia (MBE) es una metodología basada en la utilización e integración que hacen los clínicos, a través de la experiencia y la práctica (evidencia). A partir de una investigación sistemática como lo es la búsqueda de artículos, revisión de temas, consenso de expertos, etc. Por lo tanto todas las preguntas son susceptibles a una respuesta basándose en las mejores evidencias presentes en la literatura mundial a las cuales se les debe analizar para conocer la validación y aplicación de la pregunta en cuestión. Cada recomendación es categorizada con base en los datos científicos existentes, racionamiento teórico, aplicabilidad e impacto económico. El sistema de clasificación recomendado en ésta guía es el del Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford, en la que se tienen en cuenta no sólo las intervenciones terapéuticas y preventivas, sino también las ligadas al diagnóstico, el pronóstico, los factores de riesgo y la evaluación económica. Nivel de Evidencia y Tipo de Estudio (CEBM) Ia Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados, con homogeneidad. Ib Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confianza estrecho. Ic Práctica clínica (“todos o ninguno”). Todos los pacientes mueren antes de que un determinado tratamiento esté disponible, y con él algunos pacientes sobreviven, o bien cuando algunos pacientes morían antes de su disponibilidad, y con él no muere ninguno. IIa Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad. IIb Estudio de cohortes o ensayo clínico aleatorizado de baja calidad. IIc Estudios de cohortes de pacientes con el mismo diagnóstico descriptivo. III a Revisión sistemática de estudios de casos y controles, con homogeneidad. III b Estudio de casos y controles. IV Serie de casos o estudios de cohortes y de casos y controles de baja calidad V Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fisiopatología.

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GUÍA MENINGITIS EN NEONATOS

CÓDIGO UCIN.GU.037

VERSIÓN 02

Elaboró: Dra. Ana Lucía Torres

Aprobó: Dra. Ana María González

Cargo: Neonatóloga Clínica Somer

Cargo: Directora Médica

OBJETIVO ALCANCE

Identificar a los Recién Nacidos con sospecha de meningitis y realizar un diagnóstico y manejo apropiado.

Pacientes recién nacidos a término y pretérmino en Unidades de Cuidados Intensivos, Intermedios y Básicos.

CODIGO CIE 10 USUARIOS DE LA GUÍA POBLACIÓN OBJETO

P 39 Médicos, Enfermeras, auxiliares de enfermería, terapeutas y nutricionistas.

Todos los pacientes recién nacidos a término y pretérmino que ingresan a la Unidad de Cuidado Intensivo.

METODOLOGÍA Y NIVELES DE EVIDENCIA

La Metodología Basada En Evidencia (MBE) es una metodología basada en la utilización e integración que hacen los clínicos, a través de la experiencia y la práctica (evidencia). A partir de una investigación sistemática como lo es la búsqueda de artículos, revisión de temas, consenso de expertos, etc. Por lo tanto todas las preguntas son susceptibles a una respuesta basándose en las mejores evidencias presentes en la literatura mundial a las cuales se les debe analizar para conocer la validación y aplicación de la pregunta en cuestión. Cada recomendación es categorizada con base en los datos científicos existentes, racionamiento teórico, aplicabilidad e impacto económico. El sistema de clasificación recomendado en ésta guía es el del Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford, en la que se tienen en cuenta no sólo las intervenciones terapéuticas y preventivas, sino también las ligadas al diagnóstico, el pronóstico, los factores de riesgo y la evaluación económica. Nivel de Evidencia y Tipo de Estudio (CEBM) Ia Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados, con homogeneidad. Ib Ensayo clínico aleatorizado con intervalo de confianza estrecho. Ic Práctica clínica (“todos o ninguno”). Todos los pacientes mueren antes de que un determinado tratamiento esté disponible, y con él algunos pacientes sobreviven, o bien cuando algunos pacientes morían antes de su disponibilidad, y con él no muere ninguno. IIa Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad. IIb Estudio de cohortes o ensayo clínico aleatorizado de baja calidad. IIc Estudios de cohortes de pacientes con el mismo diagnóstico descriptivo. III a Revisión sistemática de estudios de casos y controles, con homogeneidad. III b Estudio de casos y controles. IV Serie de casos o estudios de cohortes y de casos y controles de baja calidad V Opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fisiopatología.

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Cargo: Directora Médica

Grado de recomendación Significado

A Extremadamente recomendable.

B Recomendación favorable.

C Recomendación favorable pero no concluyente.

D Ni se recomienda ni se desaprueba

I. GENERALIDADES Y DEFINICIÓN

Palabras clave: Recién Nacido a término (RNT), Recién nacido pretérmino (RNPT), punción lumbar (PL), Líquido Cefalorraquideo (LCR), Sistema Nervioso Central (SNC). La frecuencia de la relación entre sepsis neonatal y meningitis ha venido disminuyendo en los últimos años. Según reportes de la pasada década la meningitis neonatal se asociaba a episodios de sepsis neonatal temprana en un 0, 3 a 3% y en sepsis neonatal tardía en 2 a 7%, sin embargo en países en desarrollo en el momento actual puede ser igual o mayor. La tasa de mortalidad en reportes actuales en países desarrollados oscila entre 3 y 13% comparado con los países menos desarrollados donde oscila entre el 30 y 40% la cual varía dependiendo de agente causal. Los gérmenes más frecuentemente aislados son los gram negativos principalmente E. Coli y Klebsiella, streptococo de grupo B, listeria monocitogenes y enterococo. Sin embargo en el grupo de prematuros de muy bajo peso al nacer debe considerarse también el stafilococo coagulasa negativo como un agente importante en el escenario de una sepsis tardía. Mas de la mitad de los neonatos al momento del egreso tienen diagnostico de sepsis, pero muy pocos de meningitis, siendo responsables de hasta un 25% de los días hospitalarios. La meningitis neonatal es una enfermedad infecciosa con secuelas a corto y largo plazo, siendo su tratamiento costoso, con aumento de los días de hospitalización y número de días recibiendo antibióticos. Los estudios para la evaluación de sepsis neonatal y meningitis, son un proceso dinámico y rápido, que tienen como objetivos el entendimiento de los factores implicados, buscar optimizar los recursos disponibles y principalmente disminuir la mortalidad neonatal y las secuelas neurológicas como consecuencia del compromiso del sistema nervioso central, evento que marca la calidad de los servicios de salud de una comunidad. Según Volpe el examen del LCR esta indicado en todos los pacientes con sospecha de sepsis, incluso en la ausencia de signos neurológicos evidentes ya que se han encontrado casos de meningitis neonatal principalmente en sepsis temprana que habrían pasado inadvertido o se habría retrasado su diagnostico si la decisión de efectuar una punción lumbar se reservara para pacientes con “signos neurológicos” o bacteremia comprobada. Definición Meningitis Bacteriana: síndrome clínico compatible con meningitis, más aislamiento de un

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organismo por cultivo del líquido cefalorraquídeo o aislamiento de un organismo por cultivo de sangre y anormalidad del LCR consistente con infección bacteriana. (Glucosa menor a dos tercios de la sérica con glucometría simultanea o relación glucosa LCR/ sérica mayor de 0.5, proteínas mayores de 90 mg/dl en recién nacido a termino y 150 mg/dl en prematuro, leucocitos mayor de 10). Incidencia hasta de 1 x 1000 nacidos vivos. Epidemiología y clasificación: Edad de presentación orienta al organismo Meningitis temprana: Primera semana transmisión vertical Gérmenes involucrados:

◦ Streptococcus del grupo B

◦ E. coli

◦ Listeria monocytogenes

◦ Enterococcus Meningitis tardía: Nosocomial Adquirida en la Comunidad Gérmenes involucrados: o Gram negativos

◦ Estafilococos Etiopatogenia La patogenia es la diseminación hematógena en la mayoría de los casos, sin embargo ocasos se producen por propagación por contigüidad como consecuencia de la contaminación de defectos del tubo neural, fístulas congénitas o de heridas penetrantes causadas al obtener muestras de sangre, partos sépticos o domiciliarios. La cerebritis y los infartos sépticos son frecuentes en la meningitis bacteriana. La formación de abscesos, la ventriculitis, la hidrocefalia y los derrames subdurales aparecen más a menudo en recién nacidos que en niños mayores. Los hallazgos patológicos son similares entre los diferentes agentes bacterianos. El más común en autopsias es exudado purulento en meninges y superficie ependimal de los ventrículos. Se evidencia también inflamación perivascular y gran respuesta inflamatoria. Hidrocefalia y encefalopatía no infecciosa puede ser demostrada en aproximadamente 50% de los neonatos con meningitis. La efusión subdural raramente ocurre en neonatos. Varios grados de flebitis y arteritis de vasos intracraneales pueden presentarse. Ventriculitis puede ser

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demostrada en virtualmente todos los neonatos y en 75% al momento del diagnóstico Los gérmenes más frecuentes:

Gram negativos: E. Coli y Klebsiella

Streptococo de grupo B

Listeria monocitogenes

Enterococo Factores de riesgo y predisposición

Corioamnionitis clínica: presencia de fiebre materna >38° C, con dos o más de los siguientes hallazgos: taquicardia fetal (>160), sensibilidad uterina a la palpación, descarga vaginal fétida o leucocitosis materna.

Infección urinaria: Presencia de microorganismos capaces de producir infección en la orina y/o en los diferentes órganos que forman el aparato urinario.

Infección vaginal: Presencia de microorganismos patógenos a nivel de cavidad vaginal que producen infección y clínicamente se presenta como leucorrea

Infección /colonización streptococcus B-hemolítico: Presencia de streptocooccus B – hemolítico a nivel de líquido amniotico, o secreción vaginal

Ruptura prematura de membranas ovulares: Ruptura de membranas amnióticas antes de inicio de trabajo de parto. Se considera positiva si es mayor de 18 horas.

Fiebre o infección periparto materna: Presencia de fiebre o infección en período cercano al parto.

Distres fetal o hipoxia: Presencia de sufrimiento del feto diagnosticado clínicamente (líquido meconiado) o monitoría (DIP) Presencia de sufrimiento del feto diagnosticado clínicamente (liquido meconiado) o mionitoria (DIP)

Trauma obstétrico: Lesiones que se produjeron sobre el feto secundarias a su manipulación durante el trabajo de parto

Parto instrumentado: Uso de vacumm, espátulas de velasco para la extracción del feto

Taquicardia fetal inexplicable: Frecuencia cardiaca fetal > 160 por minuto reportada por auscultación o monitoria fetal

Defecto anatómico macroscópico: Defecto estructural del recién nacido

Prematurez

Género masculino

Uso de Catéteres centrales

Intubación endotraqueal

Requerimiento de Exanguinotransfusión

Esquema antibiótico repetido: si el paciente ha recibido más de dos tratamientos antibióticos de amplio espectro durante su hospitalización.

Ductus arterioso persistente

Enterocolitis necrotizante

Mayor tiempo para alcanzar peso al nacer

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Retraso en el inicio de nutrición enteral

II. EVALUACION Y DIAGNOSTICO

Clínica: La sintomatología de un paciente con meningitis es muy inespecífica y puede ser muy similar a la de un paciente con sepsis y las manifestaciones como fontanela abombada, alteración del estado de conciencia, convulsiones y coma, cuando se presentan se asocian a pobre pronostico; por lo que es importante que dentro de la evaluación del neonato infectado se incluya la punción lumbar incluso en la ausencia de signos neurológicos evidentes.

EXÁMENES DE APOYO DIAGNÓSTICO

Laboratorios: 1. Hemograma: Para valorar: - Recuento total leucocitos - Porcentaje de polimorfonucleares: < 20% ó >80% - Indice inmaduros/ maduros totales: ≥ 0.2 - Plaquetas <100.000 2. PCR: Es significativo cuando esta sea > 10mg/dl 3. Glicemia: si presenta valor <40mg/dl ó >120mg /dl 4. Hemocultivos: Siendo positivos hasta un 50 % Citoquímico , Gram y cultivo de LCR: Se tendrán los siguientes criterios en el líquido cefalorraquídeo: 1) Glucosa menor a dos tercios la glucosa sérica medida por glucometria simultanea. 2) Relación glucosa LCR/ sérica mayor de 0.5 3) Proteínas: Se considerará positivo para infección valor mayor de 90 mg/dl para recién nacido a término y de más de 150md/dl en prematuros. 3) Celularidad: Mayor de 10 células blancas. 4) Cultivo positivo. Contraindicaciones para la punción lumbar: Compromiso cardiorespiratorio C. I. D. (coagulación intravascular diseminada) Lesiones en el sitio de la punción Prematuros extremos (menores de 1000 gramos). Imagenología: Hacerla para detecta complicaciones • Pacientes choqueados

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• Falla respiratoria • Déficit neurologico • Cultivo + después de 48-72 Hs con apropiada terapia • Meningitis por: Citrobacter Koseri Enterobacter Sakasaki Especies de Cándida Ultrasonografía: • Hemorragia • Ventriculomegalia Tomografía Axial Cebrebral (TAC): • Para descartar abscesos

Diagnóstico diferencial

Sepsis neonatal Hemorragia intraventricular Abscesos cerebrales Encefalitis

Síndrome de dificultad respiratoria (con todas sus variedades).

Asfixia perinatal.

Las alteraciones hidroelectrolíticas.

Síndromes que se manifiestan con ictericia neonatal. Enterocolitis necrosante

III. PLAN DE TRATAMIENTO O MANEJO MEDICO (EN URGENCIAS, HOSPITALIZACIÓN, CIRUGÍA, CONSULTA EXTERNA SI APLICA)

La escogencia del antibiótico se hace con base en: Edad de inicio Patógeno probable Resistencia Modificar antibióticos con base en el cultivo y susceptibilidad Individualizar cuando haya brotes de resistencia Meta del tratamiento: conseguir rápida cura bacteriológica Esterilización del LCR depende de concentraciones bactericidas en el mismo. Gram negativos se esterilizan mas lentamente y tienen mayor mortalidad Tener en cuenta la dosis, penetración y concentración bactericida mínima del germen infectante. Pensar siempre en Herpes e iniciar Aciclovir si el gram y cultivo es negativo y es necesario realizar una historia clínica prenatal muy minuciosa. Dosis de aciclovir: 20 mg / K / dosis cada 8 horas en infusión por 1 hora. Si se confirma debe recibirlo durante 21 días.

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Terapia empírica:

PRIMERA SEMANA DE VIDA

Ampicilina Amikacina Cefatoxime

DESPUÉS DE LA PRIMERA SEMANA

Ampicilina Cefotoxime Aminoglucósido

Repetir Punción Lumbar 24 - 48 horas Si LCR cultivo + a las 48 - 72 hs y se sospecha complicaciones neurológicas: Realizar ultrasonido o Tomografía axial cerebral Reasignar terapia de acuerdo al Gérmen: Streptococo del grupo .B (SGB): Penicilina Cristalina dosis altas. Retirar Aminoglucosidos cuando:

◦ R.N. estable

◦ L.C.R. esteril Gram negativo entérico: Aminoglucosido + Cefotaxime Retirar Aminoglucósido después de 2ª semana y completar con Cefotaxime Después de esterilizarse el LCR. 2 semanas I.V. Para SGB - Listeria 3 semanas para Gram negativos Considerar duración más larga si: Persisten signos neurológicos + de 2 semanas Requieran + de 72h para esterilizar LCR. Ventriculitis – Infartos – Encefalomalacia Absceso cerebral por TAC. Repetir PL para guiar duración tratamiento.

PENICILINA CRISTALINA

450.000 u/k/día

C/ 8 h < de 7d

C/ 6 h > de 7d

AMPICILINA 300 mg/k/día C/8 hrs, < 7 días

C/ 6 hrs. > de 7 días

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GENTAMICINA 4 – 5 mg/k/día 4 mg/k/día 32 -35 s.

5mg k/día > 35 s

CEFOTAXIME 50 mg/k C/ 12h < de 7 días

50 mg/k C/ 8h 7 - 21 días

50 mg/k C/ 6-8h > 21 días

Para gérmenes: E. Coli, Klebsiela , Enterobacter, Citrobacter, Salmonella , Proteus, Serratia, y pseudomonas : se debe asociar ampicilina más un aminoglucósido. Desventajas de aminoglucósidos: Tener en cuenta que hay algunos gérmenes que son resistentes, la concentración en LCR es más baja, los cultivos permanecen positivos por largo tiempo, ocasionando morbilidad y mortalidad alta. Ventajas del cefotaxime: Baja concentración bactericida mínima para Gram negativos, altas concentraciones en el LCR, rápida esterilización del LCR. Tratamiento Recomendado:

Bacterias Gram Negativas

CEFOTAXIME 21 DIAS

GENTAMICINA 14 DIAS

Listeria Monocytogenes

AMPICILINA 14 DIAS

GENTAMICINA 14 DIAS

Meningitis por gérmenes Gram positivos ( Estafilococos ): En pacientes con Hemorragia Intraventricular complicada Presencia de cuerpos extraños en SNC Cirugías contaminadas Tratamiento con Vancomicina: 15 mgs k/dosis C/18 hs < 30 semanas, C/12 hs 30-36 semanas, C/ 8 hs > 37 semanas, cada 6 horas en mayores de 45 semanas de edad gestacional corregida. Cuando repetir una punción lumbar:

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24 - 48 hs después del inicio de la terapia para verificar la esterilización del LCR. Si no se esteriliza pensar en: Ventriculitis, Empiema Subdural, Trombosis y se debe realizar Tomografía axial cerebral. Punción lumbar al final del tratamiento: No se justifica de rutina En un ensayo, que incluyó a neonatos con meningitis por gram negativos y ventriculitis, el uso de antibióticos intraventriculares además de antibióticos intravenosos dio como resultado un aumento de tres veces en el Riesgo Relativo para la mortalidad en comparación con el tratamiento estándar con antibióticos intravenosos solamente. Sobre la base de este resultado, se recomienda evitar el uso de antibióticos intraventriculares según lo prueba este ensayo. Causas de recaída: Mal escogencia del antibiótico Duración inadecuada del tratamiento Persistencia de infección en meninges, sitios parameníngeos: Ventriculitis, Abscesos, Empiemas. Terapia adjunta:

Dexametasona no debe usarse

Pentoxifilyne : no hay estudios concluyentes

Factor estimulante de Granulocitos: no debe usarse

Inmunoglobulina: No hay un estudio concluyente de su uso en sepsis ni en meningitis.

Soporte intensivo: Soporte Ventilatorio, manejo de líquidos, anticonvulsivantes, Inotrópicos. Predictores de mal pronóstico: Prematuros extremos Convulsiones Coma Uso Inotrópicos Leuco-Neutropenia severa Demora en la esterilización del LCR Proteínas en LCR > 300 mg/dL Anormalidades en el : EEG - TAC Prevención • Profilaxis para el Streptoccoco Grupo B. • En la madre buen control prenatal • Realizar diagnóstico temprano • Tratamiento adecuado • Uso juicioso de antibióticos

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• Lavado de manos • Retirar antibióticos cuando no se necesiten • Lactancia materna

IV. PLAN DE CUIDADOS DE ENFERMERÍA

Cuidados por Equipo Multidisciplinario:

Mantener un adecuado manejo de líquidos en el neonato con meningitis bacteriana

Colocar al neonato en Incubadora de doble pared

Usar un ambiente con una humedad relativa desde 50-80%

Control de las constantes vitales cada hora (Tº, Frecuencia respiratoria, Frecuencia Cardiaca, Presión Arterial)

Evaluar el patrón respiratorio y garantizar una adecuada oxigenación

Permeabilidad de las vías aéreas

Evaluar la perfusión

Evaluación de la saturación de oxigeno por pulsoximetria

Electrolitos, Hto y glucosuria c/24 horas por toma con micrométodo

Lograr que el neonato permanezca sin complicaciones como edema cerebral e hipertensión intracraneal

Adecuado balance de líquidos administrados y eliminados

Diuresis entre 1 a 4cc/kg/día

Buena hidratación en el neonato

El neonato no presente signos de retención de líquidos como oliguria, anuria, alteraciones en el peso corporal o signos de sobrehidratación

Aumento normal del peso corporal 10 a 30 gr/día

Mantener informados a los padres sobre el estado del neonato

Concentrar las actividades de enfermería para evitar la estimulación

Administrar antibioticoterapia por vía intravenosa contra los microorganismos causales según prescripción y guías medicas

Administrar anticonvulsivante según orden medica si es necesario

Manipulación con técnica aséptica según protocolo

Aislamiento protector según protocolo

Realizar notificación obligatoria al comité de vigilancia epidemiológica

V. PLAN DE MANEJO FARMACOLÓGICO, NUTRICIONAL Y TERAPIAS

Soporte ventilatorio y oxigeno en caso de que requiera

Vigilar tolerancia a la vía oral e inicio precoz de nutrición parenteral si lo requiere.

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Cargo: Directora Médica

VI. CRITERIOS DE EGRESO, PLAN DE CUIDADOS EN CASA O RECOMENDACIONES

Todo paciente que egresa de la Unidad por ésta patología debe ser valorado por consulta externa de Pediatría

VII. POSIBLES COMPLICACIONES Y SU MANEJO

No se considera riesgos, ni hay alguna contraindicación al implementar la guía en éste grupo de pacientes.

VIII. CRITERIOS DE REFERENCIA Y CONTRAAREFERENCIA DEL PACIENTE

NO APLICA.

IX. CRITERIOS DE MEDICION DE ADHERENCIA A LA GUIA

Se identificó al recién nacido según sus factores de riesgo para el desarrollo de meningitis.

Se realizó punción lumbar en todo paciente con sospecha de meningitis, R.N. con sepsis tardía, R.N. con sepsis temprana probada por hemocultivo positivo.

Se inició tratamiento empírico con ampicilina, gentamicina y cefalosporina de 3ª generación (cefotaxime) a las dosis recomendadas. Se estudió citoquímico, gram y cultivo de LCR. Si el gram y cultivo es negativo de acuerdo a historia clínica prenatal se pensó en posible meningitis por Herpes e inició Aciclovir.

Se realizó control de punción lumbar a las 24 - 48 horas de iniciado el tratamiento

Si control de estudio de LCR y cultivo sigue siendo positivo a las 48 - 72 horas, se debe sospechar complicaciones neurológicas y realizar ultrasonido o Tomografía axial cerebral

Se realizó TAC cerebral para detectar complicaciones, no de forma rutinaria

Se reasignó terapia de acuerdo al germen identificado en el cultivo de LCR y el antibiograma

Se retiró tratamiento con aminoglucósido cuando: el R.N siguió estable o el L.C.R. sea estéril. Se retiró Aminoglucósido después de 2ª semana y completó tratamiento con Cefotaxime después de esterilizarse el LCR, en el caso de meningitis por gram negativo. Recibió tratamiento por 2 semanas I.V. Para SGB, Listeria y 3 semanas para Gram negativos. Pacientes con aislamiento por cultivo de estafilococo recibió tratamiento con Vancomicina. Se Consideró duración más larga si: Persisten signos neurológicos + de 2 semanas, Requieran + de 72h para esterilizar LCR y en caso de ventriculitis – Infartos – Encefalomalacia y absceso cerebral por TAC.

No se utilizó dexametasona, pentoxifilina, inmunoglobulina ni antibióticos intraventriculares en el manejo. No se realizó de forma rutinaria punción lumbar para finalizar el tratamiento.

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X. ANEXOS

No aplica para esta guía

XI. BIBLIOGRAFÍA

1. MacDonald M, Seshia M, et al. Avery´s Neonatology. Pathophysiology and Management of the Newborn. 6ª edition. Lippincott Williams and Williams. 2005. Pág 40, 459. 2. Klaus MH, Fanaroff AA. Care of the high.risk neonato. 5ª ed. W B Saunders Company, Philadelphia, 2001; 243-276. 3. P C Ng. Diagnostic markers of infection in neonates Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2004;89:F229 4. Volpe J, Neurology of the newborn. Fourth edition. 2001W.B.Saunders Company. Philadelphia. 826-59 5. PT Heat, Barker et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003;88;173-178 6. Young Thomas. Neofax, Twentieth Edition, 2007. 7. Shah S, Ohlsson A, Shah VAntibióticos intraventriculares para la meningitis bacteriana en neonatos The Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 8. Overturf G. Defining bacterial meningitis and other infections of the central nervous system. Pediatri Crit Care Med. 2005; 6 (Suppl: S14-S18). 9. H El Bashir, M Laundy, and R Booy Diagnosis and treatment of bacterial meningitis. Arch. Dis. Child., Jul 2003; 88: 615 - 620. 10. P C Ng. Diagnostic markers of infection in neonates Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., May 2004; 89: F229 - F235 11. D Isaacs. Unnatural selection: reducing antibiotic resistance in neonatal units. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., Jan 2006; 91: F72 - F74. 12. S Vergnano, M Sharland, P Kazembe, C Mwansambo, and P T Heath Neonatal sepsis: an international perspective. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., May 2005; 90: F220 - f224. 13. Denis Grandgirard, Stephen L. Leib, MD. Meningitis in Neonates: Bench to Bedside. . Clin Perinatol 37, 2010; 655–676.