cardiopatias adquiridas congênitas€¦ · furosemida tid, enalapril bid, espironolactona sid,...

Prof. Dr. Marlos Gonçalves Sousa

Cardiologia Veterinária

NAYA / São Paulo (outubro/2018) 1

Farmacologia Aplicada à

Terapêutica Cardiovascular

Marlos Gonçalves Sousa, MV, MSc, PhD

Cardiopatias Adquiridas

Cardiopatias Congênitas

EndocardiosesCardiomiopatias

EstenosesShunts

SNS

SRAA

DC

Perfusão

SNS SRAA

Retenção de Na+ e H2OVasoconstrição

Controlar dos sinais clínicosMinimizar o remodelamento cardíaco (?)

Alterar a progressão da doença (?)

ICCRedutores de

Pré-carga

Redutores de

Pós-cargaInotrópicos

Minimizadores do

Remodelamento

Tratamento da ICC




Farmacologia Cardíaca

• Diuréticos

• Vasodilatadores

• Inotrópicos positivos

• Antiarrítmicos

Diuréticos

• Classes

• Inibidores da Anidrase Carbônica

• De alça

• Tiazídicos

• Inibidores da Recaptação do Potássio

Furosemida

Vantagens

• Boa biodisponibilidade

• Baixa toxicidade

• Baixo custo

Desvantagens

• Desequilíbrio hidroeletrolítico

• Resistência diurética

• Cão: 1-4 mg/kg SID-QID

• Gato: 1-4 mg/kg SID-TID

J. Vet. Intern. Med., v.17, p.632-636, 2003.

6 cães adultos saudáveis

Estudo randomizado cross-over

(2 semanas de intervalo)

Bolus: 3 mg/kg IV (0 hora e 4 horas)

Infusão contínua: 0,66 mg/kg (0 hora)

seguido de 0,66 mg/kg/h nas próximas 8h

Infusão contínua

Maior débito urinário e ingestão hídrica

Maior perda de sódio e de cálcio

Menor perda de potássio

Torasemida

Vantagens

• Meia-vida > furosemida

• Duração do efeito > furosemida

• Efeito anti-aldosterona

Desvantagens

• Baixa disponibilidade comercial

• Cão: 1/10 da dose da furosemida




J. Vet. Cardiol., v.13, p.287-292, 2011.

Cavalier King Charles Spaniel, 12a

Doença mitral/tricúspide diagnosticada há 20 meses

Hipertensão pulmonar há 12 meses

10 abdominocenteses nos últimos 50 dias (150-1300 mL)

FR 60 mpm, VHS 14,2

Furosemida TID, Enalapril BID, Espironolactona SID, Hidroclorotiazida BID,

Sildenafil TID

Substituída Furosemida por Torasemida BID

Melhora clínica

Sem ascite por 198 dias

J. Vet. Cardiol., v.14, p.253-259, 2012.

Espironolactona

Vantagens Desvantagens

• Cão: 0,5 – 2,0 mg/kg VO SID

• Gato: 2 – 4 mg/kg VO SID

• Baixo poder diurético• Poupador de potássio

• Reduz reabsorção de Na+/H2O

• Minimiza fibrose

• Reduz remodelamento


212 cães com DMVM

Terapia padrão +/- Espironolactona

Deterioração do Quadro Clínico

Espironolactona: 11/102 (10,8%)

Controle: 28/110 (25,5%)

Espironolactona Reduziu o Risco

de Deterioração do Quadro Clínico

em 55%

J. Vet. Cardiol., v.20, p.1-12, 2018.

20 gatos com cardiomiopatia

Espironolactona (n=9)

Placebo (n=11)

Desfecho primário

Morte atribuída ao problema cardíaco

Completou o período do estudo

(15 meses)

Espironolactona (5/9) 56%

Placebo (0/11) 0%

Atingiu o desfecho primário

Espironolactona (2/9) 22%

Placebo (9/11) 82%

J. Vet. Cardiol., v.20, p.1-12, 2018.




Vasodilatadores

• Classes

• Inibidores da ECA

• Bloqueadores de receptores de angiotensina II

• Inibidores da Fosfodiesterase

• Vasodilatadores diretos

J. Vet. Pharmacol. Therap., v.36, 2012.

Inibidores da ECA


• Enalapril: (Cão) 0,5-1,0 mg/kg VO SID-BID

• Enalapril: (Gato) 0,25-0,5 mg/kg VO SID-BID

• Benazepril: (Cão) 0,25-1,0 mg/kg VO SID

• Benazepril: (Gato) 0,5-1,0 mg/kg VO SID

• Hipotensão• Vasodilatadores

• Inibição do SRAA

J. Vet. Cardiol., v.14, p.165-184, 2012.

Pacientes Sintomáticos

E nos Assintomáticos???

J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002

Estudo prospectivo, randomizado,

duplo cego, controlado com placebo

14 centros na Escandinávia

229 cães com DMVM assintomáticos

(NYHA I ou II)

Enalapril (n=116)

5,0-9,9 kg: 0,25 mg/kg/dia

10,0-15,0 kg: 0,50 mg/kg/dia

Placebo (n=113)

Desfecho primário: NYHA IIIHistória Exame físico + Cardiomegalia + Edema





J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002 J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002

Sumário dos resultados

Cães que desenvolveram ICCEnalapril: 50 (43%) Placebo: 48 (42%)

Cães retirados do estudoEnalapril: 33 (28%) Placebo: 34 (30%)

Cães que chegaram ao final sem ICC

Enalapril: 33 (28%) Placebo: 31 (27%)


Conclusões do estudo

Tempo para progressão até a fase sintomática da DMVMEnalapril = PlaceboCardiomegalia = Sem cardiomegalia

J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007

Estudo prospectivo, randomizado,

duplo cego, controlado com placebo

8 centros nos EUA

124 cães com DMVM assintomáticos

(NYHA I ou II)

Enalapril (n=59): 0,5 mg/kg SID

Placebo (n=65)

Desfecho primário

Sinais de ICC (em até 58 meses)

Desfechos secundários

Sinais de ICC e/ou óbito

Número de cães sem ICC aos 500,

1000 e 1500

dias desde o início do estudo


Tempo sem sinais de ICC (mediana)

Enalapril: 895 diasPlacebo: 778 diaBenefício: 15% (4 meses)P: 0,06

500 e 1500 diasEnalapril ≠ Placebo


Sumário dos resultados

Cães que desenvolveram ICCEnalapril: 36 (29%) Placebo: 37 (30%)

Cães retirados do estudoEnalapril: 11 (8,9%) Placebo: 4 (3,2%)

Cães que chegaram ao final sem ICC

Enalapril: 13 (10,5%) Placebo: 6 (4,8%)





Conclusões do estudo

Enalapril parece ser benéfico em cães com DMVM assintomática

Enalapril superior ao PlaceboNúmero de dias sem ICCNúmero de cães sem ICC aos 500 e 1500 dias

Tempo para aparecimento de sinais de ICC nãoaumentou substancialmente

Inibidores da PDE

L-arginina

O2

Célula Endotelial

Célula Muscular LisaÓxido

Nítrico

GTP

GMPc

Ca++Proteína

Quinase G

GuanilatoCiclase

5´GMP

PDE

Inibidores da PDE


• Pimobendan: (Cão) 0,1-0,3 mg/kg VO BID

• Pimobendan: (Gato) 0,1-0,4 mg/kg VO BID

• Sildenafil (Cão/Gato) 1 mg/kg VO TID

• Custo• Vasodilatadores

• Pimobendan: inotrópico positivo


260 cães com DMVM

Pimobendan ou Benazepril

+/- Diurético, +/- Digoxina

Intensificação do tratamento da ICC

Pimobendan: 98 dias (IQR 30–276)

Benazepril: 59 dias (IQR 11–121)

Menor VHS no grupo Pimobendan

Escore Qualidade de Vida Semelhante


16 Dobermans com CMD

Duplo cego: Furosemida, Benazepril,

+/- Pimobendan

Tempo até falha na terapia

Pimobendan: 130 dias

Placebo: 14 dias

P=0,002

J. Vet. Cardiol., v.13, p.251-260, 2011.

Dose mediana: 0,24 mg/kg VO BID

(0,080 a 0,419 mg/kg VO BID)





54 gatos com CMH

27 gatos tratamento regular + Pimo

27 gatos tratamento regular

Sobrevida mediana

Regular + Pimo: 626 dias

Regular: 103 dias

P: 0,024

Objetivos: Pimobendan oral retarda o aparecimento de sinais clínicos de ICC nos cães B2 ?????

Período de recrutamento: 2010-2012

Fase clínica: 2012-2015

Regime terapêutico: 0,4-0,6 mg/kg (dose total diária), dividida em duas doses

E nos Assintomáticos ???

Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo

360 cães com DMVM assintomática (estágio B2)

36 centros ao redor do mundo (EUA, Canadá, Europa, Japão, Austrália)


Desfecho primárioSinais de ICC esquerda e/ou morte pelo problema cardíaco

Resultados (mediana)

Pimo: 1228 diasPlacebo: 758 diasDiferença: 470 diasP: 0,0038


13 cães com HAP

Duplo cego: +/- Sildenafil

4 semanas (crossover) + 4 semanas

Animais Tratados com Sildenafil

Redução Significativa da Pressão AP

Aumento Significativo na Capacidade de

Exercício

Aumento Significativo do Escore de

Qualidade de Vida

Digitálicos


• Digoxina: (Cão) 0,005-0,01 mg/kg VO BID

• Digoxina: (Cão) 0,22 mg/m VO BID

• Toxicidade• Inotrópico positivo

• Favorece equilíbrio autonômico

• Baixo custo

• Antiarrítmico

Complexo Atrial Prematuro (isolado)




Complexos Atriais Prematuros (isolados) ≥ 3 CAP: Taquicardia Atrial

Fibrilação Atrial

Antiarrítmicos

• Classificação de Vaughan-Williams

• Classe I: bloqueadores de canais de sódio

• Classe II: beta bloqueadores

• Classe III: bloqueadores de canais de potássio

• Classe IV: bloqueadores de canais de cálcio

• Classe V (???)

• Outros mecanismos de ação

Classe I

• “Estabilizadores” de membrana

• Reduzem a excitabilidade da membrana celular

• Interferem com canais rápidos de sódio

• Redução na velocidade do potencial de ação de miócitos atriais, ventriculares e células de Purkinje

• Redução da velocidade de condução elétrica

• Principal uso: arritmias ventriculares

• Agrupados segundo efeito sobre os canais de sódio e sobre ospotenciais de ação cardíacos

Ia

Prolonga

potencial de ação

(desvio à direita)

Redução moderada

inclinação da fase 0

Aumenta

período de

refratariedade efetivo

Ib

Encurta

potencial de ação

(desvio à esquerda)

Pequena redução

inclinação da fase 0

Diminiui

período de


Não afeta

potencial de ação

(sem desvio)

Redução pronunciada

na inclinação da fase 0

Não afeta

período de


Ic

Classe I




Classe Ia

• Procainamida

• Cão: 5-20 mg/kg IV, IM

• Cão: 10-30 mg/kg VO TID-QID

• Quinidina

• Cão: 6-16 mg/kg VO, IM TID-QID

Classe Ib

• Lidocaína

• Cão: (indução) 2-4 mg/kg IV ao longo de 1-3 min

• Cão: (manutenção) 40-100 µg/kg/min IV

• Mexiletine

• Cão: 5-10 mg/kg VO

• Tocainida

• Cão: 10-15 mg/kg VO TID

• Fenitoína


Classe Ic

• Propafenona


• Flecainida

• Cão: 1-5 mg/kg VO BID-TID

• Encainida

Complexo Ventricular Prematuro (isolado)

Complexo Ventricular Prematuro (isolado) ≥ 3 CVP: Taquicardia Ventricular




Classe II

• Beta bloqueadores convencionais

• Não dispõem de efeitos diretos sobre membrana

• Ação indireta

• Bloqueiam efeito das catecolaminas sobre receptores β1

• Reduzem a atividade simpática sobre o coração

• Reduzem velocidade de condução elétrica e o tempo de refratariedade do NAV

• Principal uso: taquiarritmias supraventriculares e ventriculares

Classe II

Não Seletivos

• Propranolol (β1 e β2)

• Cão: 0,1-2,0 mg/kg VO TID

• Gato: 0,4-1,2 mg/kg VO TID

• Cão/Gato: 0,01-0,1 mg/kg IV

• Carvedilol (β1 e β2)

• Cão: 1,5 mg/kg VO BID

Seletivos

• Atenolol (β1)• Cão: 0,25-1,0 até 3,0 mg/kg VO SID-BID

• Gato: 6,25-12,5 mg/animal VO SID-BID

• Metoprolol (β1)• Cão: 0,1-0,2 até 1 mg/kg VO/IV SID-BID

• Gato: 2-15 mg/animal SID-TID

• Esmolol (β1)• Cão/Gato: 0,25-0,5 mg/kg IV (bolus lento)

• Cão/Gato: 10-200 µg/kg/min IV

Classe III

• São, predominantemente, bloqueadores de canais de potássio

• Prolongamento do potencial de ação

• Prolongamento do período de refratariedade

• Sem efeito sobre a velocidade de condução elétrica (não afetam oscanais de sódio)

• Principal uso: arritmias por reentrada, arritmias ventriculares, fibrilação atrial

Classe III

• Amiodarona (propriedades de classe I, II, III e IV)

• Cão: 10 mg/kg VO BID por 7 dias, depois 8 mg/kg VO SID

• Cão: 3-5 mg/kg IV (ao longo de 10-20 min), podendo chegar a 10 mg/kg em1h

• Sotalol (propriedades de classe II e III)

• Cão: 1-3 mg/kg VO BID

• Gato: 1-2 mg/kg VO BID

• Bretilium

• Cão: 2-6 mg/kg IV BID

Classe IV

• Bloqueadores de canais lentos de cálcio (tipo L)

• Redução da taxa de despolarização do nó sinusal

• Redução da velocidade de condução elétrica no nó AV

• Encurtamento da fase 2 do potencial de ação (platô)

• Inotrópicos negativos

• Principal uso: arritmias supraventriculares

Classe IV

• Diltiazem

• Cão: 0,5-1,5 mg/kg VO TID ou 1,5-4,0 mg/kg VO SID-BID na formulação de liberação prolongada

• Gato: 1,7-2,4 mg/kg VO TID ou 30 mg/animal VO SID na formulação de liberação prolongada

• Cão: 0,05-0,25 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min)

• Gato: 0,25 mg/kg (ao longo de 2-3 min)

• Cão/Gato: 1-8 µg/kg/min

• Verapamil

• Cão: 0,5-2,0 mg/kg VO TID

• Gato: 0,5-1,0 mg/kg VO TID

• Cão: 0,02-0,05 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min)

• Gato: 0,025 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min)




J. Fel. Med. Surg., v.14, p.459-470, 2012 J. Vet. Cardiol., v.17, p.S306-S317, 2015

75 gatos que sobreviveram

episódio tromboembólico

Estudo duplo cego, randomizado

Clopidogrel (18,75 mg/gato VO q24h)

ou

Aspirina (81 mg/gato VO q72 h)

Tempo mediano até recidiva

Clopidogrel: 443 dias (185-990 dias)

Aspirina: 192 dias (62-364 dias)

Obrigado!

[email protected]

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