cancer de próstata resistente a castración

CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A CASTRACIÓN

Guillermo Orrico Velázquez.Residente de Segundo año Urología.17-02-2016. León, Guanajuato.Unidad Medica de Alta Especialidad. Centro Medico Nacional del Bajío.

INTRODUCCIÓN

Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.

Supresión de testosterona gonadal Terapia deprivación de andrógenos

Uno de los tratamientos sistémicos para tumores sólidos más efectivos

Al principio eficaz casi todos desarrollan evidencia clínica y bioquímica resistencia al tratamiento

Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.

INTRODUCCIÓN

Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata

Presencia de andrógenos Crecimiento del tumor

Tasa de proliferación supera la de la muerte celular

ADT afecta la tasa de muerte celular Inducción de una cascada apoptótica rápida


INTRODUCCIÓN


Progresión tumoral el umbral de la apoptosis se eleva

Proliferación excede la muerte celular

Acumulación de células endocrinas-independientes


INTRODUCCIÓN


Progresión del cáncer a pesar de los niveles de castración

Estado universal en todos los pacientes con ADT

Enfoque de tratamiento no hormonal

Terapia blanco contra AR


INTRODUCCIÓN


Alteraciones somáticas del receptor de andrógeno (AR)

Activación del AR en ausencia de andrógenos

ligando dependiente Estrógenos, progestágenos, citoquinas y factores de

crecimientoAlan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th

edition, 2016. Chapter 121.

INTRODUCCIÓN

Baja fracción de crecimiento por el adenocarcinoma de próstata

Baja sensibilidad a tratamientos quimioterapeúticos convencionales

Factor pronóstico para tratamiento con QT Antígenos de proliferación celular (Ki-67)


INTRODUCCIÓN

Independientes de receptor de andrógenos:

Desregulación de apoptosis asociada a desregulación de los oncogenes

Aumento en niveles de BCL-2 con mayor formación de microtúbulos

Aumento en mutación de oncogen p53

Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology

INTRODUCCIÓN

Dependientes de receptor de andrógenos:

Vía principal.

Activación de receptores independiente de ligandos por la tirosina cinasa

IGF-1(Insulínico), KGF (Queratinocitos), EGF (Epidérmico)

Amplificación y sobreexpresión en receptores de andrógenos


INTRODUCCIÓN

Consideraciones clínicas Evaluación de la enfermedad

TNM


INTRODUCCIÓN

Consideraciones clínicas


Extensión de la enfermedad. Modo y sitio de progresión

Elevación de APE únicamente Nueva MTS ósea MTS linfática o visceral

Presencia o ausencia de síntomas Respuesta a tratamientos endocrinos

previos

Monitoreo durante el tratamiento hormonal Gammagrafías óseas Tomografia computada Niveles de APE

INTRODUCCIÓN

Consideraciones clínicas Incremento del APE- Micrometastasis oculta ?

Asintomático

Metástasis óseas a 2 años 33 % de los pacientes

Síntomas


DEFINICIÓN

Cáncer de próstata resistente a castración Testosterona sérica post-castración < 50ng/dl o <1.7nmol/l

Progresión bioquímica: Tres elevaciones progresivas del APE con 1 semana de diferencia Resultando dos incrementos arriba del 50% del nadir APE > 2ng/ml

Progresión radiológica: 2 o más lesiones óseas en gammagrama Crecimiento de metástasis visceral (Ganglios > 2 cm)Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th

edition, 2016. Chapter 121.Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of

Urology

Cáncer de próstata resistente a castración

Definición

CRPC No metastasico

CRPC Metastasico




CRPC no metastasico Aumento del numero de pacientes

Inicio de ADT temprano

M0 desarrollo de metástasis 33% 2 años ( media de 30 meses)

Progresión cinética del APE, velocidad, densidad, APE pre- ADT, respuesta ADT, Gleason.

Candidatos a valoración para enfermedad metastasica Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th


Urology


CRPC no metastasico En la actualidad no existe un consenso en cuanto al tratamiento mas

apropiadode los pacientes con CRPC - M0

Agentes de segunda línea ketoconazol

Nuevo panorama




CRPC no metastasico

NCCN Guidelines. Prostate cancer, versión 2016.


CRPC Metastasico

Predilección abrumadora por involucrar el hueso

Células neoplásicas detenidas y adheridas en hueso cortical y

medular

Dolor, compresión y fracturas patológicas

Alteración de la función hematológica compromiso medula

ósea Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th


Urology


CRPC Metastasico

30 % afección ganglionar

< 20 % afección visceral




Objetivos de tratamiento

Calidad de vida: Disminución del dolor o alivio completo del dolor

Supervivencia libre de progresión

Supervivencia específica al cáncer de próstata

Estándar de oro Supervivencia general

Respuesta al tratamiento



Objetivos de tratamiento

Respuesta al tratamiento

Cuantificar células tumorales circulantes

Parámetro pos tratamiento Disminución del APE > 30 %

APE < 4 supervivencia de 33 meses

APE anormal supervivencia de 15.3 meses



CRPC Metastasico

NCCN Guidelines. Prostate cancer, versión 2016.

QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA

Uso histórico:

Ciclofosfamida (1992): Efectos antitumorales solo en 10-20% de pacientes.

Doxorrubicina, 5-Fluorouracilo, Cisplatino, Estramustina: Pocos efectos.

Mitoxantrona + Prednisona (1994): Mejoría en calidad de vida y dolor No en la supervivencia.


6 – 12 meses

Tratamientos actuales

> 20 meses



Docetaxel:

Miembro de la familia de los Taxanos Antineoplásico semisintético Inhibe despolarización de microtúbulos fijándose a la tubulina Muerte celular Bloqueo de ciclo célular (G2M) Fosforilacion BCL2 Disminucion de los microtubulos AR




Docetaxel:



Docetaxel:• SWOG 9916• 770 pacientes• Docetaxel – estramustina (17.5m)

Mitoxantrona-prednisona (15.6m)HR para la muerte de 0,80

30 % Toxicidad gastrointestinal, cardiacaWarfarina – Aspirina


TAX 3271006 pacientes 20 meses p: 0.0005

Sobrevida 18.4 meses ( 17.3 m) (16.4 m) Respuesta al dolor 35 % (31%) ( 22%)Respuesta APE 45 % (48%) (32%)Reducción relativa de riesgo de muerte 24%


Docetaxel:



Docetaxel:

Administración IV 75mg/m2 + 5mg prednisona VO cada 3 semanas x 10 ciclos.

Ef. Adversos Hematotoxicidad 90% (Neutropenia grave)

Parestesias y debilidad (62%); Elevación enzimas hepáticas (18%)



Docetaxel:

Factores mal pronóstico: APE > 114 ng/ml Duplicación de APE < 55 días MTS viscerales Hb < 13mg/dl Progresión de metástasis óseas Síntomas relacionados al esqueleto supervivencia puede ser predicha por

los niveles de proteína C-reactiva (CRP) <8 mg l


Riesgo bajo0-1

Riesgo intermedio

2Riesgo alto

3-4

OS: 25.7 meses

OS: 18.7 meses

OS: 12.8 meses


Cabazitaxel 2010 Pacientes refractarios al tratamiento

con Docetaxel (2da línea)

Antineoplásicos derivado de los Taxanos Acción: Fijación a tubulina, e inhibiendo

su desmontaje Estabilización de microtúbulos Inhibición de función mitótica e interfase



Cabazitaxel TROPIC 755 pacientes

Cabazitaxel c/ 3 semanas 15.1 meses (p: 0.001) Mitroxanona c/ 3 semanas 12.7 meses




Cabazitaxel TROPIC 755 pacientes

PFS: 2.8 meses – 1.4 meses (p 0.001) Progresión APE: 6.4 meses – 3.1 meses (p

0.001)




Cabazitaxel:

Aplicación IV 25mg/m2 c 3 semanas + Prednisolona

Efectos adversos: Hematotoxicidad, neutropenia

Alteraciones oculares (Degeneración fibras del cristalino)


INHIBCION DE CYP17

Acetato de Abiraterona:

Inhibicion de andrógenos suprarrenales

CRPC andrógenos intratumorales

Inhibición de la 17α hidroxilasa (CYP17A1) Inhibie conversión de pregenenolona y progesterona e impide formación de DHEA y androstenediona

Utilizado con prednisona o prednisolonaMottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of

UrologyAlan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th


INHIBCION DE CYP17

Acetato de Abiraterona:


INHIBCION DE CYP17

Acetato de Abiraterona COU-AA-301: 1088 pacientes

Seguimiento 49.2 meses

PFS: 15.6 meses– 8.2 meses (0.001)

OS: 34.7 meses – 30.3 meses (0.0027)



INHIBCION DE CYP17

Acetato de Abiraterona COU-AA-301: 1088 pacientes

Seguimiento 49.2 meses

57% reducción de progresión radiográfica

21 % reducción de muerte especifica por cáncer



MODULACION DEL AR

Enzalutamida:

Inhibidor potente al bloquear receptores androgénicos

Bloqueo competitivo; Inhibición de translocación nuclear de receptores; Inhibición de receptor androgénico activado con DNA.

Dosis: 160mg VO diaria (4 tab)Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of

UrologyAlan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th


MODULACION DEL AR

Enzalutamida:


MODULACION DEL AR

Enzalutamida• PREVAIL 1717 hombres

• Disminución APE 75% - 50 %

• 29% reducción de riesgo de muerte

• Reducción 81% en el riesgo de la progresión radiográfica



MODULACION DEL AR

Enzalutamida:

Efectos adveros

Fatiga Diarrea Cefalea Sofocos Crisis convulsivas



INMUNOTERAPIA

Principios Activación de la respuesta inmune

contra las células malignas

Tumor de crecimiento lento

Moléculas coestimuladoras, linfocitos T citotóxicos



INMUNOTERAPIA

Sipuleucel-T (Provenge) Aprobada FDA 2011

Derivada de células dendríticas CD54

Células presentadoras de antígenos

Fosfatasa acida + GM-CSF



INMUNOTERAPIA

Sipuleucel-T (Provenge) Pacientes con mRCPC sin metástasis

vicerales

Asintomáticos o síntomas leves



INMUNOTERAPIA

Sipuleucel-T (Provenge) Seguimiento de 34 meses

supervivencia global:

Sipuleucel T 25.8 meses vs placebo 21,7 (p = 0,03)



INMUNOTERAPIA

Sipuleucel-T (Provenge) No hubo disminución del APE

PFS: 14 semanas

No disminución del dolor



INMUNOTERAPIA

PROSTVAC-VF Vacuna poxvirus PSA-dirigida Supervivencia global:

PROSTVAC-VF 25.1 meses vs placebo 16.6

(p = 0,006)

Sin impacto PFS


INMUNOTERAPIA

Bloqueo inmunológico Inhibir la evasión inmunológica por el tumor linfocitos T citotóxicos antígeno asociado (ipilimumab) Tasa respuesta APE 13,1% vs. 5,3%, (p : 0,001) Mejora la PFS (p :0,0001) No hubo mejoría estadísticamente significativa

en la supervivencia global


CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A CASTRACIÓN

Guillermo Orrico Velázquez.Residente de Segundo año Urología.17-02-2016. León, Guanajuato.Unidad Medica de Alta Especialidad. Centro Medico Nacional del Bajío.

cancer de próstata resistente a castración

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