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Papel de la quimioterapia en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico
Nuria Lainez Milagro
Complejo Hospitalario de Navarra
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TAX327
• Objetivo primario: supervivencia global
Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351:1502-12
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TAX327: Supervivencia Global
Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351:1502-12 Berthold D et al. J Clin Oncol 2008;26: 242-45
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TAX327: Supervivencia en pacientes asintomáticos / sintomáticos
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Metástasis viscerales: Docetaxel
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Cabazitaxel 25mg/m2 3s + prednisona 10 ciclos
Mitoxantrone 12mg/m2 3s +
prednisona 10 ciclos
Objetivos:
Primario: SG
Secundarios: SLP, tasa de respuesta y seguridad
Estratificación
ECOG PS 0,1 vs 2
Enfermedad medible vs enfermedad no medible
TROPIC: Diseño del estudio
Criterios de Inclusión
• CPRCm
• Progresión durante o tras tratamietno docetaxel
• ECOG PS 0-2
A L E A T O R I Z A C I Ó N
(N=755)
(n=378)
(n=377)
De Bono J, et al. Lancet 2010;376:1147–54
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TROPIC: Supervivencia Global
De Bono et al. The lancet 2010; 376: 1147-54
Hazard Ratio 0.70 (95% CI 0.59–0.83)
P<0.0001
Pro
bab
ilid
ad s
up
erv
ive
nci
a (%
)
100
80
60
40
20
0
Mitoxantrone
Cabazitaxel
0 6 12 18 24 30
28%
17%
Tiempo (meses)
MP CBZP
SG meses 12,7 15,1
Hazard ratio 0,70
95% CI 0,59-0,83
Valor p <0,0001
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HR: 0.57 HR: 0.72
HR : 0.64
HR : 0.44
HR : 0.69
Cabazitaxel: Análisis de SG para pacientes con diferentes factores de riesgo
Cabazitaxel + prednisona
(CBZ + PRED)
Mitoxantrone + prednisona
(MTX + PRED)
1. Presencia de dolor
2. Enfermedad medible
3. Enfermedad visceral
4. ECOG 2 vs 0/1
5. Tº desde última dosis docetaxel ( ≤6 vs
>6m)
6. Tº desde primer tratamiento hormonal
(≤3,6 vs > 3,6 años)
7. Hemoglobina (<12 vs ≥12g/dL)
8. Fosfatasa Alcalina ( >133 vs ≤133 IU/L)
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Paradigma en cáncer de próstata
Oudard.E. ESMO 2017, Madrid
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Mejora de la supervivencia
Oudard.E. ESMO 2017, Madrid
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HETEROGENEIDAD
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Dagogo J et al Nat Rev Clin Oncol. 2018: 15 ; 81-94
Heterogeneidad tumoral
Heterogeneidad espacial Heterogeneidad temporal
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Kelly K, Balk SP. Science. 2017 Jan 6;355(6320):29-30.
Heterogeneidad tumoral temporal Cáncer de Próstata
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TRATAMIENTO PREVIO
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Oudard (FIRSTANA)
Mezynsky Schweizer
Azad
De Bono (COU-AA-302)
Gizzi (PREVAIL)
DOC N =391
ABIDOC N=35
DOC N=95
ABIDOC N=24
ABIDOC
N=86
ABIDOC N=261
ENZDOC N=96
Línea DOC 1 2 1 2 2 2 34
M1 Viscerales Sí Sí Sí Sí Sí No Sí
PSA 50% 68,5% 26% 63% 38% 35% 47% 34% (53%)ns
SLP PSA (m) 8,3 6,7 4,1 4 7,6 4,8 (6,7)ns
SG (m) 24,3 12,5 - - 11,7 NA
Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de docetaxel
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Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel
SG SLP Ratio
respuestas PSA 50 No. pts Referencia Autor
8,2 m NR 15,3% 31.5% 24 Clinical Genitourinary Cancer 2014 Avishay Sella
10,9 m 4,4 m NR 35% 79 European Urology 2014 Nader Al Nakouzi
20,3 m 5,5 m 15% 41% 37 European Urology 2014 Carmel J. Pezaro
12 m 5 m 14% 28% 110 European Urology 2014 Orazio Caffo
11,8 m NR NR NR 36 Clinical Genitourinary Cancer 2015 Guru Sonpavde
13 m vs 14 m
p=0,65 NR NR
34% vs 40%
p=0,53 114 European Journal of Cancer 2015 Eric Van Soest
15,1 mo 2,8 m 14,4% 39,2% 755 Lancet 2010 J.S de Bono
Cabazitaxel mantiene la actividad tras docetaxel, abiraterona y enzalutamida
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Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel
van Soest RJ et al European Urology 2015; 67:981-85
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van Soest RJ, Eur J Cancer 2015; 13
Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel
Abi/enza previas (N 44) RR PSA 34%
No Abi/enza previas (N 70) RR PSA 40%
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• Análisis de 13 estudios retrospectivos
• N 1016
Conclusiones
• Potencial beneficio del uso de tratamiento secuencial
• Dada la naturaleza retrospectiva y el sesgo de
selección no se puede dar una conclusión definitiva
pero posiblemente haya una ventaja en SG cuando se
usa cabazitaxel
Hormona o cabazitaxel tras docetaxel:
Maines F et al critical reviews in Oncology/Hematology 2015
CABA ARTA (229) ARTACABA (318) ARTA ARTA (397)
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• Análisis retrospectivo pacientes consecutivos de 44 centros
• N 574
Conclusiones
• La SG parece incrementarse con el número de tratamientos
• La secuencia DOCCABAART produce un > beneficio en SG
Hormona o cabazitaxel tras docetaxel:
Angelergues A et al Clin Genitourin Cancer. 2018 Feb 23.
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RESISTENCIAS
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AR
AR
AR
AR Los taxanos actúan a nivel
de los microtúbulos
nuclear
1.- Inducen la muerte celular 2.- Bloquean la translocación al núcleo, impidiendo la actividad del receptor androgénico
Zhu et al. Cancer Res 2010;70:7992
Mecanismo de acción taxanos
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Dansfriel DT e al Tokai Pharm
Mecanismos de resistencia a QT: AR-Splice varians
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Mecanismos de resistencia a QT: AR-Splice varians
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Mecanismos de resistencia a QT
• Multiresistencia a drogas: Gp-P
DOC
DOC
DOC
DOC
Extracelular
Intratracelular
DOC
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Mecanismos de resistencia a QT
• Multiresistencia a drogas: Gp-P
CAB CAB
CAB
CAB
Extracelular
Intratracelular
CAB
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TAXINERGY: diseño del estudio
Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188
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48% ≥30% descenso PSA siguieron Doc (n20)
29%< 30% descenso PSA cambiaron a Caba (n12)
59% ≥30% descenso PSA siguieron Caba (n13)
13% <30% descenso PSA cambiaron a Doc (n20)
N=35 (55,6%) ≥50% descenso PSA confirmado
N 41
N 22
TAXINERGY: switch post 4º ciclo y resultados
Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188
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TAXINERGY: Eficacia
Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188
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FIRSTANA: Diseño
159 centers worldwide
CBZ 20 + PRED
Cabazitaxel 20 mg/m² Q3W
+ prednisone 10 mg/d
n = 389
mCRPC and no prior chemotherapy
N = 1,168 pts
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
CBZ 25 + PRED
Cabazitaxel 25 mg/m² Q3W
+ prednisone 10 mg/d
n = 388
DOC + PRED
Docetaxel 75 mg/m² Q3W
+ prednisone 10 mg/d
n = 391
Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.
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FIRSTANA: SG-SLP
Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.
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FIRSTANA: Respuesta
Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.
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FIRSTANA: Tolerancia
Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.
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Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.
PROSELICA: Diseño
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Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.
PROSELICA: Eficacia
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Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.
PROSELICA: Tolerancia
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CABASEM: Cabazitaxel semanal
• “Unfit”
• ECOG 2
• Reducción previa DOC por NF
• RT > 25 % reserva medular
• Esquema
• Cabazitaxel 10 mg/m2 d 1, 8, 15 y 22 cada 5
semanas
• Prednisona 5 mg/12h
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CABASEM: Eficacia
SLP 4,8 m SG 12,6 m
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CABASEM: Tolerancia
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Papel de la QT en el CPRCm: Conclusiones
• La QT sigue siendo un pilar principal en el manejo de los pacientes con CPRCm
• Docetaxel sigue siendo un tratamiento estándar en primera línea y de elección para los pacientes con CPRCm sintomáticos y con metástasis viscerales (hepáticas)
• Cabazitaxel sigue siendo un tratamiento estándar en segunda línea tras progresión a docetaxel
• Cabazitaxel es el tratamiento de elección tras progresión a docetaxel cuando se ha utilizado tratamiento hormonal en primera línea
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• En pacientes con neuropatía sensitiva o neurotoxicidad por decetaxel en
enfermedad sensible y en los que precisamos respuesta rápida
podríamos utilizar cabazitaxel en primera línea
• Cabazitaxel a dosis de 20 mg/m2 presenta mejor perfil de tolerancia
manteniendo al menos el 50% de la eficacia del estudio TROPIC
• Cabazitaxel en esquema semanal parece activo y podría ser utilizado en
pacientes “unfit” para esquema estándar
Papel de la QT en el CPRCm: Conclusiones
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