C. Alamo

Cecilio Álamo

Catedrático de Farmacología

Facultad de Medicina.

Universidad de Alcalá.

Alcalá de Henares. Madrid.

ANTIPSICOTICOS

Antipsicóticos. Antipsicóticos típicos y atípicos.

C. Alamo

La esquizofrenia constituye el prototipo por excelencia de los trastornos psiquiátricos.

Enfermedad mental grave, persistente, crónica y debilitante. Manifestaciones diversas

Según pacientes. Prevalencia de la esquizofrenia ronda el 1% de la población

PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

C. Alamo

C. Alamo

NEUROLÉPTICOS

CLASICOS o TIPICOS

Mas antipsicóticos que antiesquizofrénicos

Eficacia en síntomas positivos (No en S(-))

Efectos extrapiramidales

Síndrome neuroléptico (retraso psicomotor, neutralidad emocional, indiferencia,

no iniciativa, enlentecimiento del proceso del pensamiento)

Fenotiazinas alifáticas

Clorpromazina

Fenotiazinas piperazínicas

Flufenazina

Tioxantenos

Clorprotixeno

Butirofenonas

Haloperidol

Difenilbutilpiperidinas

Pimozida

Dibenzoxazepinas

Loxapina

ATIPICOS

Propiedades antipsicóticas y

antiesquizofrénicas.

Eficacia en sintomas (+) y (-)

Menos efectos estrapiramidales

Clozapina

Risperidona

Olanzapina

Quetiapina

Ziprasidona

Amisulpride

Aripiprazol

Paliperidona

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICOTICOS

C. Alamo

LIMITACIONES CLÍNICAS

DE LOS NEUROLÉPTICOS

Esquizofrenia resistente

(15-30% pacientes).

Mal control de los síntomas negativos.

Parkinsonismo, acatisia , discinesia

tardía.

No eficacia en trastorno cognitivo de la

esquizofrenia.

Mala calidad de vida (social, laboral,

sexual).

Incumplimiento terapéutico frecuente

CRITERIOS CLÍNICOS DE

ATIPICIDAD

Eficacia antipsicótica

Eficacia sintomas

Negativos

Eficacia en pacientes

Resistente

Ausencia de efectos

Extrapiramidales

Ausencia de discinesia

No secreción prolactina

C. Alamo

Característica principal Propiedades añadidas

Criterio A Criterio B

(al menos UNA)

Criterio C

(al menos dos)

Capacidad limitada de

inducción EEP

Mayor eficacia sobre

síntomas positivos y/o

negativos

Eficacia en pacientes

resistentes

Al menos DOS

criterios C

Ausencia disforia subjetiva

Reducción efectos sedativos

Reducción efectos cardiacos y/o

vegetativos

Ausencia hiperprolactinemia u otros

efectos endocrinos

Ausencia disfunción sexual

Ausencia incremento peso

CRITERIOS CLÍNICOS DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA

C. Alamo

Cerebelo Amígdala

Rafe

C. Prefrontal

Hipotálamo

1 Nigroestriatal

2 Mesolímbica

Tálamo Estriado

2

3 Mesocortical

4 Tuberoinfundibular

4

VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC

Límbico

3

VTA

1

C. Alamo

Cerebelo Amígdala

Rafe

C. Prefrontal

Hipotálamo

1 Nigroestriatal

2 Mesolímbica

Tálamo Estriado

2

3 Mesocortical

4 Tuberoinfundibular

4

VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA

DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA

Límbico

3

VTA

1

DAÑO CEREBRAL

CORTEZA PREFRONTAL

NEURONAS DA HIPOACTIVAS

3

SINTOMATOLOGÍA

NEGATIVA

LIBERACIÓN DE

NEURONAS DA MESOLIMBICAS

DEL CONTROL INHIBIDOR

2

SINTOMATOLOGÍA

POSITIVA

Esquizofrenia

C. Alamo

Cerebelo Amígdala

Rafe

C. Prefrontal

Hipotálamo

1 Nigroestriatal

2 Mesolímbica

Tálamo Estriado

2

3 Mesocortical

4 Tuberoinfundibular

4

Límbico

3

VTA

1

2

ACCIÓN DE ANTIPSICOTICOS CLÁSICOS

(NEUROLEPTICOS) SOBRE LAS VÍAS

DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA

Efectos extrapiramidales

Eficacia síntomas positivos

Síndrome deficitario

Secreción de Prolactina

Antipsicótico clásico

C. Alamo

VIAS

DOPAMINÉR-

GICAS

NACIMIENTO /

IRRADIACIÓN

FUNCIÓN CONSECUENCIAS

BLOQUEO

POR NEUROLÉPTICOS

MESOLÍMBICA

Tegmento mesencefálico

(A-10) /

G. Cingulado, zonas

límbicas, N. Accumbens.

Memoria, despertar,

procesamiento

estímulos,

conducta.

Efecto antipsicótico.

Eficacia síntomas positivos,

Disminuye agresividad.

MESOCORTICAL

Tegmento mesencefálico

(A-10 y A-9) /

Corteza frontal y

prefrontal

Cognición,

comunicación,

función social,

respuesta al estrés.

Efecto antipsicótico (¿?).

Induce síntomas deficitarios.

Empeora síntomas negativos.

Posible acatisia.

NIGRO-

ESTRIATAL

Zona compacta

sustancia nigra/

N. Caudado y putamen

Control finura

movimientos

Síntomas extrapiramidales

TUBERO-

INFUNDIBULAR

N. Arciforme /

Tallo infundibular

Regulación de la

secreción

de prolactina

Alteraciones endocrinas.

Hiperprolactinemia

CENTRO DEL

VÓMITO

Área postrema bulbo /

Zona quimiorreceptora

del centro del vómito

Detección sustancias

tóxicas, eliminación

por

emesis.

Efecto antiemético

VIAS DOPAMINÉRGICAS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE SU BLOQUEO

POR ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS)

C. Alamo

PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS

VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

5HT2

Antipsicótico

CARACTERÍSTICA PRINCIPAL

Neuroléptico

CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS

M

1 2

H1

5HT1a

1

M

H1

D2

D2

Atípico

C. Alamo

ACCION DE ANTIPSICOTICOS SOBRE VÍAS DOPAMINÉRGICAS

EN LA ESQUIZOFRENIA. OCUPACIÓN RECEPTORES D2 Y EFECTOS

TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS

Kapur y cols. 2003; Frankle y cols., 2004; Nyberg y cols., 1998.

C. Alamo

Antipsicótico Atípico

Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos

Disminución Extrapiramidalismos

Aumento de peso (5HT2c)

5HT2

Ansiolisis (¿?)

Hipotensión ortostática

Taquicardia refleja

Somnolencia

Mareos

1

Disminución

Extrapiramidalismos

S. Anticolinérgico

(estreñimiento, boca seca, visión

borrosa, retención urinaria…)

Alteración memoria

Deterioro cognitivo

Somnolencia

M

Sedación

Aumento peso

Aumento apetito

Hidrocarbonados

Somnolencia

H1

Antidepresivo

2

Ansiolítico

Antidepresivo

Disminución Peso 5HT1a

Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos

Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.

Síndrome defectual

D2

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD

RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS

C. Alamo

Antipsicótico Atípico

Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos

Disminución Extrapiramidalismos

Aumento de peso (5HT2c)

5HT2

Ansiolisis (¿?)

Hipotensión ortostática

Taquicardia refleja

Somnolencia

Mareos

1

Disminución

Extrapiramidalismos

S. Anticolinérgico

(estreñimiento, boca seca, visión

borrosa, retención urinaria…)

Alteración memoria

Deterioro cognitivo

Somnolencia

M

Sedación

Aumento peso

Aumento apetito

Hidrocarbonados

Somnolencia

H1

Antidepresivo

2

Ansiolítico

Antidepresivo

Disminución Peso 5HT1a

Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos

Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.

Síndrome defectual

D2

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD

RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS

C. Alamo

D2 N. Postsináptica

D2 N. Postsináptica

COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS

SOBRE EL RECEPTOR D2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD

Neuroléptico

Atípicos

BLOQUEO RECEPTOR D2 “PERMANENTE”

ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA

EXTRAPIRAMIDALISMOS

Modificado de:

Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology .

Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5[suppl 3]:9–13)

BLOQUEO RECEPTOR D2 “TRANSITORIO”

ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA

NO EXTRAPIRAMIDALISMOS

C. Alamo

VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS

ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D2 (50%)

2280

1800

1070

1620

0 500 1000 1500 2000 2500

Risperidona (2 nM)

Olanzapina (5 nM)

Clorpromazina (1,5 nM)

Haloperidol (2nM)

60

42

52

0 20 40 60 80

Aripiprazol (10 nM)

Amisulpride (4 nM)

Paliperidona (2 nM)

15

13

16

0 5 10 15 20

Quetiapina (200 nM)

Remoxipride (5 nM)

Clozapina (200 nM)

Seeman P.

An Update of Fast-Off Dopamine D2 Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry 162:10, October 2005

C. Alamo

PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS

SEGÚN TEORIA 5HT2 > D2

5HT2 > D2

ATÍPICOS

EEPs

EFICACIA S(-)

EFICACIA S. COGNITIVOS

D2 > 5HT2

CLÁSICOS

EEPs

S. DEFICITARIO

EFICACIA S(+)

C. Alamo

Neurona 5HT

Rafe dorsal

Vía

Nigroestriatal

Ganglios

Basales

Control

Motor

DA

5HT

R-5HT2A

R-D2

CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL POR RECEPTORES 5HT2A

5HT2A

D2

C. Alamo

Neurona 5HT

Rafe dorsal

Vía Nigroestriatal

Ganglios

Basales

Bloqueo DA

Efectos

Extrapiramidales

DA

5HT

R-5HT2A

R-D2

ACCIÓN NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA

NIGROESTRIATAL

APS

APS Neuroléptico

C. Alamo

Neurona 5HT

Rafe dorsal

Vía

Nigroestriatal

Ganglios

Basales

Bloqueo 5HT2A

Desbloquea

Neurona DA

DESAPARECEN

Efectos

Extrapiramidales

DA

5HT

R-5HT2A

R-D2

APS

AT

AT

AT

Neuroléptico

Aps. Atípico

ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA

NIGROESTRIATAL

C. Alamo

ARIPIPRAZOL: MECANISMO DE ACCIÓN DIFERENCIAL

Activación parcial del receptor: Existe Neurotransmisión

Agonista parcial

aripiprazol

Sin activación del receptor: No Neurotransmisión

Antagonista

(haloperidol,

risperidona

olanzapina, etc)

Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.

Afinidad y Actividad intrínseca sobre receptores D2

Agonista completo

(dopamina)

Activación completa del receptor: Neurotransmisión

C. Alamo

NIVEL DE OCUPACIÓN RECEPTORIAL D-2 POR ANTIPSICÓTICOS

Y % DE ANIMALES CATALÉPTICOS

CATALÉPTICOS

C. Alamo

ACTIVIDAD DA ELEVADA

RESPUESTA

ACTIVIDAD DA REDUCIDA

RESPUESTA

DA Antagonista ARIPIPRAZOL

R-D2

MODIFICACIÓN ACTIVIDAD DA POR ANTAGONISTAS Y ARIPIPRAZOL

Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.

A

A

A

A

A

A A

ESTABILIZADOR

DOPAMINÉRGICO

A

C. Alamo

ANTIPSICÓTICO

MECANISMO

HDOL CZPN RISP OLANZ QTPN ZIPSN AMISP ARIP PALIPERIDO

NA

Antagonismos

RECEPTOR D2

++++ +

+++ ++ + ++ +++

Preferencia vías

DA

extraestriatales

- +++ ++ ++ ++ ++++ ++

Disociación

rápida

RECEPTOR D2

- ++++ - - ++++ ++

ANTAGONISMO

5HT2A > D2

- ++++ ++++ +++ + +++ - +

AGONISTA

PARCIAL R-D2

- - - - - - - ++++

PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

C. Alamo

Características Incidencia Aparició

n

Desaparición

al suspender

el fármaco

Alivio con

anticolinérgic

os

Otros

tratamientos

Reacciones agudas

Acatisia Agitación motora,

intranquilidad,

incapacidad de

concentrarse…

Alta con neurolépticos

(25%).

Atípicos (5%)

Gradual

5 días a

3 meses

SÍ

En varios días

Se duda de su

eficacia

b-

bloqueantes

pasen BHE

Distonía

Aguda

Espasmos musculares

en lengua, cara, cuello

y espalda

Baja,

(mas frecuente en

niños y adolescentes)

Rápida

1-5 días

SÍ

Rápidamente

SÍ

Rápidamente

i.v.

Diazepam

I.V.

Parkinsonismo Rigidez, bradicinesia,

temblor, etc.

Disminución de la

actividad mental,

bradifrenia,

alteraciones cognitivas

Alta con neurolépticos

(50%).

Menor con atípicos

Gradual

5-30

días

SÍ

Lentamente

SÍ

Reacciones tardías

Discinesia

Tardía

Movimientos faciales

de mascado y

chupado, movimientos

coreiformes en

extremidad distal,

distonía del tronco.

Alta con neurolépticos

(sobre todo en

ancianos).

Menos frecuente con

atípicos

Lenta

Varios

meses o

años

Generalmente

NO

Puede incluso

agravarse

NO Sin

tratamiento

conocido

Muy

importante

la prevención

Temblor

Perioral

“síndrome del

conejo”

Movimiento rápido de

los labios hacia

delante y atrás

Baja Lenta

Varios

meses o

años

SÍ SÍ

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS EFECTOS ADVERSOS

EXTRAPIRAMIDALES INDUCIDOS POR ANTIPSICÓTICOS

Modificada de Álamo y cols. (2002)

C. Alamo

RECEPTOR EFECTO TERAPÉUTICO EFECTO ADVERSO FARMACOS implicados, en orden de

potencia *

D2 Mejoría sintomatología

positiva psicótica

extrapiramidalismos

efectos

endocrinológicos

tiotixeno (222) > sertindol (220) >

risperidona (33) > haloperidol (25) >

olanzapina (9) > clozapina(0,5)

M Disminución síntomas

extrapiramidales

visión borrosa,

aumento tensión intraocular,

sequedad de boca,

taquicardia sinusal,

constipación, retención

urinaria,

trastorno de memoria.

olanzapina (53) > clozapina (32) >

clorpromazina (4) > haloperidol (0,02)

>

risperidona (0,009)

5HT2 Mejoría sintomatología

negativa

Disminución

extrapiramidalismos

?? sertindol (260) > risperidona (170) >

clorpromazina (71) > clozapina (63) >

olanzapina (25) > haloperidol (3)

H1 Sedación Sedación-somnolencia,

aumento peso,

efectos depresores centrales

clozapina (36) > tiotixeno (17) >

olanzapina (14) > risperidona (1,7) >

haloperidol (0,05)

1 Ansiolisis ? hipotensión ortostática,

taquicardia refleja

sertindol (130) > risperidona (50) >

haloperidol (16) > clozapina (11) >

olanzapina (2,1)

Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos

C. Alamo

Aumento

De

Peso

CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE

LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS

Preocupación

inicial

Preocupación

actual

Efectos adversos

Neurológicos:

E. ExtraPiramidales

Discinesia Tardía

Peso Resist.

Insulina Dis-

lipemia E.A

SCV Hiper-

glicemia

Espacio

QTc

Diabetes

Hiper-

glicemia E.A

SCV

Resistencia

Insulina

EEP

Dislipemia

QTc

C. Alamo

APS

APETITO

Y PESO

OBESIDAD

IMC

(30kG/m2)

RESISTENCIA

A LA

INSULINA

APS

TRIGLICERIDOS

HDL

RIESGO

METABÓLICO

HIPER-

INSULINEMIA

FRACASO

CELULAS b

PRE-

DIABETES

DIABETES

EVENTOS

CARDIO-

VASCULARES

MUERTE

PREMATURA

AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA (modificada de stahl et al. 2009)

Stahl SM, Mignon L, Meyer JM.

Which comes first: atypical antipsychotic treatment

or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009:

119: 171–179 AVCM

VO

VL

H1 5HT2C

X

M3

M3

M3

C. Alamo

RIESGO CARDIOMETABÓLICO CON ANTIPSICÓTICOS

ATÍPICOS S/ Expertos; CATIE; FDA

Riesgo cardiometabólico / dislipemia / riesgo diabetes

ANTIPSICÓTICO Consenso Expertos CATIE FDA (diabetes)

CLOZAPINA Riesgo confirmado sin datos Advertencia

OLANZAPINA Riesgo confirmado Riesgo confirmado Advertencia

RISPERIDONA

No concluyente Riesgo intermedio Advertencia

QUETIAPINA No concluyente

Riesgo confirmado Advertencia

ZIPRASIDONA

Datos limitados Bajo riesgo Advertencia

ARIPIPRAZOL Datos limitados sin datos Advertencia

Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic

risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179

C. Alamo

Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona

Efectos

extrapiramidales

0/+ + + 0/+ 0/+

Agranulocitosis +++ 0 0 0 0

Hipotensión

ortostática

+++ ++ ++ ++ +

Convulsiones ++ + 0/+ 0/+ 0/+

Sedación +++ + ++ ++ +

Efectos

anticolinérgicos

+++ 0/+ ++ + 0/+

Taquicardia ++ + + ++ +

Aumento peso +++ + +++ ++ 0/+

Hiperprolactinemia 0/+ + ++ 0/+ 0/+

Disfunciones sexuales 0/+ 0/+ + 0/+ 0/+

Efectos adversos de los antipsicóticos atípicos.

C. Alamo

Clorpromazina

Clopentixol

Flufenazina

Haloperidol

Levomepromazina

Perfenazina

Tioridazina

Tiotixeno

Clozapina

Olanzapina

Risperidona

Quetiapina

Ziprasidona

CYP2D6

CYP1A2

CYP3A4

POSIBLES INTERACCIONES DE ANTIPSICOTICOS