bases neurobiolÓgicas de la memoria y el aprendizaje

7/24/2019 BASES NEUROBIOLGICAS DE LA MEMORIA Y EL APRENDIZAJE

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En el Centro dAtenci i Seguiment de Drogodependncies (CAS) de

lHospital Universitari Vall dHebron - Cap Servei Dr. Miquel Casas -, y cuyoresponsable es el Dr. Carlos Roncero Alonso, psiquiatra, se estndesarrollando programas especficos para el tratamiento de las adicciones.

NDICE

1. Objetivo2. Introduccin3. Definicin4. Conceptos bsicos5. Teoras de la adiccin6. Efectos agudos de las drogas de abuso7. Efectos del consumo crnico de drogas de abuso8. Rol del cortex prefrontal en la adiccin

9. Control de la adiccin mediante estmulos del ambiente10. Aprendizaje de hbitos en la adiccin11. Vulnerabilidad

Se adjuntan imgenes aclaratorias de ciertos procesos, plselas con elMouse para aumentar su tamao y luego ATRS para regresar al Tema

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1. OBJETIVO

El objetivo del presente documento es exponer una sntesis de losconocimientos actuales acerca de las bases neurobiolgicas generales de laadiccin, con la idea de que pueda servir de base para abordar,posteriormente, aspectos ms concretos referentes a los efectos especficosy particulares de distintas drogas de abuso.

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2. INTRODUCCIN

En las ltimas dcadas se han realizado grandes avances en elconocimiento de las bases neurobiolgicas de las adicciones y ello hapermitido cambiar completamente la conceptualizacin que de este trastornose tena, y que ha evolucionado desde ser considerada como un vicio acontemplarse como un trastorno psico-orgnico crnico que requieretratamiento mdico y psicolgico adecuados.

1. Este avance ha permitido dar respuesta a muchas preguntas

que hace pocos aos la comunidad mdica y cientfica se formulaba as mismas acerca de este trastorno, como por ejemplo:
http://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#OBJETIVOhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#OBJETIVOhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#INTRODUCCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#INTRODUCCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#3.DEFINICI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#3.DEFINICI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#CONCEPTOS%20BSICOShttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#CONCEPTOS%20BSICOShttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#TEOR%CD%81S%20DE%20LA%20ADICCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#TEOR%CD%81S%20DE%20LA%20ADICCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#EFECTOS%20AGUDOS%20DE%20LAS%20DROGAS%20DE%20ABUSOhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#EFECTOS%20AGUDOS%20DE%20LAS%20DROGAS%20DE%20ABUSOhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#EFECTOS%20DEL%20CONSUMO%20CR%D3%8EICO%20DE%20DROGAS%20DE%20ABUSOhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#EFECTOS%20DEL%20CONSUMO%20CR%D3%8EICO%20DE%20DROGAS%20DE%20ABUSOhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#ROL%20DEL%20CORTEX%20PREFRONTAL%20EN%20LA%20ADICCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#ROL%20DEL%20CORTEX%20PREFRONTAL%20EN%20LA%20ADICCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#CONTROL%20DE%20LA%20ADICCI%D3%8E%20POR%20EST%CD%8DULOS%20AMBIENTALEShttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#CONTROL%20DE%20LA%20ADICCI%D3%8E%20POR%20EST%CD%8DULOS%20AMBIENTALEShttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Habitos_Adiccionhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Habitos_Adiccionhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#VULNERABILIDADhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#VULNERABILIDADhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#%CD%8EDICEhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#%CD%8EDICEhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#%CD%8EDICEhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#VULNERABILIDADhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Habitos_Adiccionhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#CONTROL%20DE%20LA%20ADICCI%D3%8E%20POR%20EST%CD%8DULOS%20AMBIENTALEShttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#ROL%20DEL%20CORTEX%20PREFRONTAL%20EN%20LA%20ADICCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#EFECTOS%20DEL%20CONSUMO%20CR%D3%8EICO%20DE%20DROGAS%20DE%20ABUSOhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#EFECTOS%20AGUDOS%20DE%20LAS%20DROGAS%20DE%20ABUSOhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#TEOR%CD%81S%20DE%20LA%20ADICCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#CONCEPTOS%20BSICOShttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#3.DEFINICI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#INTRODUCCI%D3%8Ehttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#OBJETIVO


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2. Los adictos nacen o se hacen a lo largo de la vida?. Es decir,cualquiera de nosotros podra convertirse en adicto?3. Por qu actualmente podemos hablar con toda seguridad detrastorno cuando hablamos de adiccin?4. Cmo se llega a ser adicto?5. Por qu son tan frecuentes la recadas en el consumo?6. La adiccin es un trastorno crnico?7. Que sustancias tienen potencial para ser adictivas?

Sin embargo hay aspectos cruciales del proceso adictivo que permanecentodava sin resolver. Uno de ellos es el deseo intenso de consumo (craving)que constituye uno de los mayores problemas con que se enfrenta elpaciente adicto desintoxicado durante la abstinencia y otros no menosimportantes, son los mecanismos neurobiolgicos y psicopatolgicos quesubyacen a las frecuentes recadas, que se presentan incluso despus demucho tiempo de abstinencia.

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3. DEFINICIN

Antes de entrar de pleno en las bases neurobiolgicas de la adiccin,debemos dejar bien asentado qu entendemos con este trmino. Ello esespecialmente importante porque la definicin de adiccin ha idoevolucionando en los ltimos aos a caballo de los avances que desde la

perspectiva clnica y psicobiolgica se han ido realizando.

El trmino adiccin(o dependencia de sustancias) hace referencia a lanecesidad compulsiva de consumo de sustancias psicotropas con altopotencial deabusoydependencia(drogas) que, progresivamente, invadetodas las esferas de la vida del individuo.

La vida del paciente adicto se va focalizando y limitando progresivamente ala obtencin y consumo de la droga y a la recuperacin posterior de losefectos que sta produce. Al mismo tiempo se va consolidando un

desinters por actividades, experiencias y placeres alternativos que anteshaban formado parte de la vida del individuo afectado.

Todo ello se produce a pesar de las consecuencias extraordinariamentenegativas que el consumo comporta y que afectan tanto a los distintos rolesdel individuo (ruptura familiar, perdida de las anteriores amistades, deterioroprogresivo de las relaciones sociales, prdida del trabajo...), como a la saludfsica y psquica del adicto.

A modo de resumen podramos decir que:
http://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#%CD%8EDICEhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#%CD%8EDICEhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Abusohttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Abusohttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Abusohttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#2)%20%20Dependenciahttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#2)%20%20Dependenciahttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#2)%20%20Dependenciahttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#2)%20%20Dependenciahttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Abusohttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#%CD%8EDICE


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En las primeras etapas del contacto con la droga la conductade consumo es de tipo impulsivo, Avanzando a compulsiva a medida que la adiccin seconsolida. Uno de los aspectos ms problemticos de la adiccin esel riesgo de recadadespus de que el paciente se haya propuestopor su cuenta no volver a consumir o despus de un tratamiento dedesintoxicacin, riesgo que persiste incluso despus de muchotiempo de abstinencia, incluso a lo largo de toda la vida, de talmanera que la adiccin puede ser considerada como un trastornocrnico.

Si tenemos en cuenta que estos cambios tienen una base neurobiolgica, la anteriordefinicin nos lleva a la siguientes pregunta: Qu cambios se producen en el cerebro deun individuo adictoque le provocan la prdida de control sobre su conducta de consumo

incluso cuando se experimentan las consecuencias dainas de la droga?

4. CONCEPTOS BSICOS

Antes de abordar los aspectos neurobiolgicos del consumo de sustancias,daremos algunas definiciones bsicas, que es necesario conocer en laadiccin. Las definiciones que daremos aqu son las aceptadas porlos Organismos oficiales internacionalmente reconocidos, como la AmericanPsychiatric Association (APA).

1) Tolerancia

Se entiende por tolerancia a:

La disminucin de los efectos de una determinada dosis de ladroga con el consumo progresivo, La necesidad de aumentar la dosis para conseguir unefecto estable de la droga.

2) Dependencia

La dependencia de sustancias se caracteriza esencialmente por un conjuntode sntomas fisiolgicos, cognitivos y de comportamiento, que indican que elsujeto contina consumiendo a pesar de los problemas significativosrelacionados con su consumo.

Habitualmente, el trmino dependencia se utiliza como sinnimo deadiccin, sin embargo, los aportes ms recientes realizados desde la clnicay la neurociencia, han llevado a diferenciar entre ambos trminos.

Actualmente, cuando se habla de dependencia en sentido estricto,


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Se hace referencia a un estado de adaptacin (cambiosneurofisiolgicos) de las clulas, circuitos, rganos o sistemas que seproduce como consecuencia de una estimulacin excesiva de losmismos por una sustancia (medicamento o droga.

La dependencia de una sustancia / medicamento puede ser:

1. Fsica

La dependencia fsica de las drogas de abuso se produce como resultado deneuroadaptaciones en los circuitos cerebrales que controlan determinadasfunciones como la frecuencia cardaca o la presin arterial. El alcohol, losbarbitricos y los opiceos (como la herona) producen dependencia fsica

2. Psicolgica

Mientras que otras drogas con alto potencial adictivo como la cocana o laanfetamina producen dependencia psicolgica pero no fsica

3. De ambos tipos.

Para la mayora de sustancias adictivas, los antecedentes de tolerancia oabstinencia previa se asocian a un curso clnico ms grave.

En sentido estricto, la dependencia, no es un fenmeno exclusivo de las

drogas de abuso, ya que muchos frmacos utilizados en medicina tambinproducen tolerancia, dependencia y sndrome de abstinencia sin producirnecesidad compulsiva de consumo. Por ejemplo,

los agonistas -adrenrgicos utilizados para el tratamiento delasma. los agonistas -adrenrgicos utilizados como descongestivosnasales. Algunos pacientes mdicos o despus de una intervencinquirrgica pueden presentar tolerancia a opiaceos prescritos

(normalmente la morfina) y experimentan sintomatologa deabstinencia cuando cesa la medicacin. Sin embargo, estos pacientesno presentan uso compulsivo de morfina ni sienten la necesidad deconsumir, es decir, no presentan adiccin a la morfina, aunque sdependencia fisiolgica entendida en el sentido estricto.

3) Sndrome de abstinencia

Es el conjunto de sntomas fsicos que se ponen de manifiesto cuando sedeja de consumir de manera repentina una sustancia adictiva y cuando

disminuye la concentracin en la sangre o en los tejidos de un individuo queha mantenido un consumo prolongado de grandes cantidades de esa


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sustancia. El sndrome de abstinencia es consecuencia de los cambiosadaptativos provocados por el consumo continuado de la sustancia.

Los sntomas de abstinencia son normalmente opuestos a los efectosagudos de cada sustancia adictiva y varan mucho segn la clase de

sustancia. Hay signos fisiolgicos comunes fciles de identificar en laabstinencia del alcohol, los opioides, los sedantes, los hipnticos y losansiolticos. Los signos y sntomas de abstinencia de los estimulantes comolas anfetaminas, la cocana, la nicotina y el cannabis son ms difciles deidentificar ya que pertenecen a la esfera emocional y cognitiva.

4) Sensibilizacin

Hasta hace relativamente poco tiempo, se asuma que los conceptosbsicos para hablar de adiccin a sustancias eran la tolerancia y la

dependencia fsica o psicolgica y sndrome de abstinencia. Sin embargo,actualmente est bien establecido que no puede entenderse la adiccin sinaceptar que en este trastorno se produce otro proceso esencial, lasensibilizacin.

Se entiende por sensibilizacin el aumento de algunos de los efectosfarmacolgicos y conductuales de una sustancia. Con la sensibilizacinaumentan las propiedades reforzantes, motivacionales e incentivas de ladroga y por tanto el valor de su consumo. Muchas sustancias adictivas

producen sensibilizacin. De manera clara, se relaciona con los estimulantes

como la cocana o las anfetaminas, aunque tambin produce sensibilizacinlos opiceos como la herona e, incluso, el alcohol.

La sensibilizacin depende del patrn de consumo de la sustancia y,normalmente se produce con claridad con un consumo repetido eintermitente de la sustancia que es, precisamente, el tipo de patrn deconsumo en los humanos. Es decir, episodios de ingesta seguidos de horaso das de no consumo.

La tolerancia a algunos de los efectos de la droga puede coexistir con la

sensibilizacin a otros de sus efectos, seguramente en funcin de loscircuitos neuronales implicados en cada uno de los efectos. Estacoexistencia contribuye a exacerbar los efectos de las sustancias adictivas.

5) Abuso

De acuerdo con la definicin de la APA, el abuso es consumo repetido ydesadaptativo de la sustanciales con consecuencias adversas significativasrelacionadas con este consumo repetido. Por ejemplo, puede darse elincumplimiento de obligaciones escolares o laborales, consumo repetido en

situaciones en que hacerlo es fsicamente peligroso (conduccin de unautomvil), problemas interpersonales o sociales recurrentes.


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A diferencia de la adiccin, el abuso de sustancias no incluye la tolerancia,la abstinencia ni el patrn de uso compulsivo, en su lugar incluye solo lasconsecuencias negativas del consumo repetido.

5. TEORAS DE LA ADICCIN

Qu motiva el consumo de sustancias? Qu factores determinan que unindividuo empiece a consumir de manera continuada y desadaptativa yacabe convirtindose en un adicto?

En trminos generales podemos decir que se han elaborado, esencialmente,tres teoras de la adiccin.

A) El consumo como fuente de obtencin de placer (refuerzo positivo)

Esta es la teora ms tradicional y, ya obsoleta, de la adiccin.Clsicamente, se ha credo que las personas que consuman droga lohacan por el placer de su consumo, es decir, por vicio.

Es cierto que en un principio, el consumo de una sustancia adictiva vienedeterminado por su capacidad de producir placer, o de elevar o alterar elestado de nimo. Por ejemplo, los opicios producen una sensacin debienestar, la cocana de euforia, el NMDA aumenta la capacidad de

comunicacin, el alcohol produce sedacin.

Pero este efecto placentero se acaba pronto y en su lugar aparecen todauna serie de otros factores y problemas que van consolidando la adiccin.Sin embargo, el placer no explica el uso continuado de la sustancia, ya quedisminuye rpidamente con el tiempo por el efecto de la tolerancia. Adems,el placer producido por las sustancias adictivas tambin disminuye por lascomplicaciones mdicas y de otras ndoles producidas por estas sustanciasadictivas.

B) Consumo para contrarrestar los efectos negativos de la abstinencia(refuerzo negativo)

De acuerdo con esta concepcin, el sujeto consume para evitar losdesagradables sntomas de la abstinencia, ya sean sntomas fsicos,temblor, taquicardia.., o psicolgicos, como estados de nimo disfricos odepresin; es lo que se denomina sndrome de abstinencia. En trminostcnicos, podemos decir que la persona continua consumiendo porqu ladroga est actuando como refuerzo negativo. Puede hablarse tambin deautomedicacin.


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Koob and Le Moal lo han explicado muy bien en su teora el espiral adictivoo como ms recientemente lo han denominado, la cara oscura de la

adiccin (Koob and Le Moal, 2005).

En estos momentos nadie puede negar la importancia del consumo para

evitar los efectos negativos de la abstinencia. Sin embargo, actualmente esbien conocido que el sndrome de abstinencia desaparece por trminomedio, una semana despus de haber dejado de consumir la sustancia, a losumo puede durar dos semanas. Si adems, el paciente sigue untratamiento farmacolgico, el sndrome de abstinencia quedacompletamente compensado. Y entonces la pregunta es: qu mantiene eldeseo de consumo y desencadena la recada cuando el sndrome deabstinencia ha desaparecido ya completamente?

C) La adiccin como sensibilizacin a la sustancia adictiva

Actualmente se sabe con certeza que el intento de evitar la sintomatologade abstinencia no explica la adiccin.

Los pacientes adictos explican frecuentemente su uso continuado de lasustancia como un intento de experimentar de nuevo los efectos del primer oprimeros consumos, muchas veces sin conseguirlo debido al fenmeno de latolerancia. Lo cierto es que a medida que pasa el tiempo, el individuo queabusa de la droga puede ir experimentando un deseo creciente, nocontrolable de consumir la sustancia. Este deseo (denominado con el

trmino anglosajn craving), se experimenta ms cuando el individuo noest consumiendo y, sobre todo, cuando empieza a hacer esfuerzos por noconsumir.

En este momento en que el deseo de consumo empieza a ser intenso y aestar muy presente en el pensamiento del individuo, es cuando empiezan aaparecer las primeras sombras del trastorno adictivo. A partir de estemomento, cualquier estmulo ambiental, un ruido, una luz, un olor, un amigoo compaero de consumo, un lugar habitual, desencadenan un deseoirrefrenable, que puede aparecer de forma inesperada, aunque el individuo

no hubiera estado pensando conscientemente en consumir.

Podra decirse, que el adicto se ha sensibilizado a la droga y a los estmulosque la recuerdan. Los clnicos que se dedican al tratamiento de lasadicciones conocen bien este fenmeno.

Robinson y Berridge, dos autores que han trabajado en el campo de laadiccin, han elaborado una teora conocida como teora de lasensibilizacin del incentivo, en la que explican bien este proceso. En estateora se expone que, mientras que en el uso espordico de la droga, en las

primeras etapas de consumo, cuando todava no se puede hablar deadiccin, la emocin predominante es el gusto o placer del consumo.


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Sin embargo, cuando la adiccin se ha consolidado, la emocin que dominaal individuo es la necesidad y la urgencia por consumir (craving). Estosautores explican en su teora, los circuitos cerebrales implicados en esteproceso, que incluyen el NAc, pero tambin la amgdala y el cortexprefrontal, que resultaran hipersensibilizados por el consumo continuado dela sustancia adictiva (Robinson and Berridge, 2001).

Entonces, Cuales son los cambios neurobiolgicos que hacen que unindividuo acabe por convertirse en un adicto? Para entender este procesovamos a hacer un repaso por los efectos biolgicos de las sustanciasadictivas

6. EFECTOS AGUDOS DE LAS DROGAS DE ABUSO

Los estudios experimentales realizados en roedores han puesto demanifiesto que, en la administracin aguda, los efectos reforzantes ymotivacionales de las drogas de abuso se deben, esencialmente, a unincremento de la actividad del sistema dopaminrgico de la recompensa(Imagen_1).

Pulsar para ampliar -Imagen_1


Todas las sustancias adictivas tienen en comn su capacidad de provocarun aumento de los niveles de dopamina, especialmente en una estructuradenominada ncleo accumbens (NAc), ya sea de manera directa oindirecta (Imagen_2).

Los estimulantes como la cocana o la anfetamina, producen sus efectosactuando directamente sobre las neuronas dopaminrgicas en el NAc. Otrasdrogas, como los opiceos producen su efecto adictivo de manera indirectaa travs de receptores opiceos que se encuentran distribuidos en elsistema mesolmbico (Bardo, 1998). El cannabis, el alcohol, y la nicotinaproducen sus efectos reforzantes tambin a travs de mecanismos nodopaminrgicos.

El sistema dopaminrgico de la recompensaest constituido por las vas,cuyo neurotransmisor es la dopamina, tienen su origen en el rea tegmental

ventral (ATV) y se proyectan sobre distintas regiones del sistema lmbico(sistema mesolmbico).
http://www.neuroclassics.org/ADICCION/02_viacomun.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/01_mesocorticolimbico.jpg


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Entre las estructuras del sistema lmbico debemosdestacar el ncleo accumbens (NAc), el ncleo de larecompensa por excelencia, la amgdala y regionesrelacionadas y el hipocampo. Todas estas regionesdel cerebro son esenciales en el proceso adictivo.Adems, el NAc, a pesar de ser una regin muypequea, no es homognea sino que puedesubdividirse en dos reas distintas tanto en relacina sus conexiones con otras estructuras como por susfunciones, el core y el shell.

El shelles la regin donde la liberacin los reforzadores naturales y lasdrogas de abuso inducen la liberacin de dopamina. Otra regin crucial en laadiccin es el cortex prefrontal, donde se proyectan aferencias que tienen suorigen en el ATV y constituyen el sistema mesocortical (sistemamesocortical) (Imagen_3). Durante el consumo de sustancias adictivas,lahiperactividad dopaminrgica en estas regiones puede significar, enindividuos vulnerables, el inicio del proceso adictivo.

Las sustancias adictivas se comportan de manera similar a las recompensasnaturales (la bebida, el sexo o las relaciones sociales), todas producenplacer desde la perspectiva conductual y desde la vertiente neurobiolgicaactan, esencialmente, sobre los mismos mecanismos neurales. Sinembargo, existe una diferencia fundamental entre las recompensasnaturales y las drogas de abuso. Las recompensas naturales producen, unavez consumidas, un efecto de saciedad que tiene un correlatoneurobiolgico claro en el sistema dopaminrgico. Es decir, una vezsatisfecho el deseo o necesidad de consumo de las recompensas naturales,disminuye la liberacin de dopamina.

Pero a diferencia de stas (las recompensas naturales, las sustanciasadictivas, lejos de producir disminucin de la DA liberada, al contrario laaumentan; este efecto se denomina sensibilizacin dopaminrgica, y seproduce sobre todo cuando las drogas se consumen de forma repetida eintermitente. Es esta capacidad de las drogas de usurpar los mecanismos

de la recompensa sin saciarlos, produciendo en su lugar sensibilizacin,

lo que hace que las drogas sean adictivas.

7. EFECTOS DEL CONSUMO CRNICO DE DROGAS DE ABUSO

Durante el consumo crnico, los efectos placenteros de la droga vandisminuyendo progresivamente, principalmente debido a la tolerancia y amecanismos de neuroadaptacin. Si nos fijamos en el sistema de la

recompensa y, esencialmente en su neurotransmisor principal, la DA,durante esta etapa se produce una situacin bifsica en la liberacin de este

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Imagen_3
http://www.neuroclassics.org/ADICCION/03_centrosadic1.jpg


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neurotransmisor. Por una parte, en los momentos de ingesta de la droga losniveles de DA sinptica aumentan mientras que, por otra parte, cuando cesael consumo o durante la abstinencia se produce una disminucin de losniveles de DA (Imagen_4).Desde la perspectiva emocional, la disminucin delos niveles de DA, es responsable de la depresinemocional y de las alteraciones cognitivas queacompaan al consumo crnico de la droga.

Durante el consumo crnico, la hipofuncionalidaddopaminrgica, pero tambin los cambios abruptosen los niveles de DA sinptica, son responsables deun gran nmero de alteraciones neurobiolgicas,cambios neuroadaptativos, que caracterizan laadiccin. Estos cambos afectan a los receptores dopaminrgicos, D1 y D2,(Imagen_5) y a los sistema de segundos mensajeros intrasinpticos(Imagen_6), que acaban por modificar de manera crnica el equilibriofuncional del sistema dopaminrgico y otros sistemas de neurotransmisin.Estos cambios son tambin responsables de los efectos concretos de lasdrogas de abuso y contribuyen a consolidar la adiccin.

Pulsar para ampliarImagen_5


8. ROL DEL CORTEX PREFRONTAL EN LA ADICCIN

El cortex prefronal (Imagen_7), la parte anterior del lbulo frontal, estconstituido por 3 grandes regiones diferenciadas (la regin orbitofrontalCOF, regiones mediales con inclusin del cingulado anterior y cortex

prefrotnal dorsolateral), cada una de las cuales tiene distinta capacidadfuncional. El CPF es el substrato neuronal que da soporte a la capacidad deorganizar el pensamiento y la accin, de marcarnosobjetivos y seguirlos.

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Imagen_4

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http://www.neuroclassics.org/ADICCION/07_CPF.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/04_DAbifasica.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/06_segmensa.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/05_RDAs.jpg


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Gracias a la actividad del CPF podemosmantenerpresente en la memoria activa, una informacindeterminada, relacionarla con otras informaciones que provienen del exterioro que estaban previamente almacenadas en nuestra memoria y elaborarla.Ello nos permite tambin definir objetivos, asignarles un valor de acuerdocon nuestros intereses y motivaciones y, finalmente, seleccionar unaconducta y los medios para conseguir el objetivo. En los humanos, el CPFest muy desarrollado -lo integran un gran nmero de neuronas yconexiones- en comparacin con nuestros inmediatos seguidores en laescala filogentica, los primates no humanos. El cerebro humano, integradopor 100 billones o ms de neuronas, nos permite una rica representacin delmundo exterior y una gran flexibilidad conductual.

Cuanto ms bajamos en la escala filogentica, menor es el desarrollocerebral y menor la flexibilidad conductual, por tanto. En animales conapenas 100 neuronas, solo es posible la aproximacin a la comida y laevitacin de los depredadores, de acuerdo con patrones rgidosgenticamente determinados. Cunto mayor es el nmero de posiblesopciones de eleccin de conducta, mayor es tambin la posibilidad de errory para evitarlo se hace necesaria mayor capacidad de atencin, decoordinacin de funciones y de toma de decisiones para evitar confusin einterferencias. La consecucin de un objetivo implica que se eviten lasdistracciones y tambin que se venzan o se eviten los obstculos y el CPFjuega un papel fundamenteal en la inhibir las conductas no deseadas omaladaptativa.

El CPF est conectado con la amgdala, el Nac, el estriado dorsal, elhipocampo, el hipotlamo (Imagen_8).El CPF recibe proyecciones dopaminrgicas delATV, igual que el NAc y la dopamina es una de losneurotransmisores cruciales del proceso adictivo ysu funcin se produce a travs de dos tipos dereceptores, D1 y D2, ambos esenciales paramantener el fino equilibrio de la funcindopaminrgica prefrontal. Otros neurotransmisoresjuegan tambin un rol esencial, aunque los veremosms adelante.

La capacidad funcional del cortex prefrontaldeteriorada por el consumo de drogas, especialmente la de las regionesorbitofrontales y ventromediales, se ha evaluado esencialmente a travs dedistintas pruebas, entre las que podemos destacar:a prueba de SPROOP y,ms recientemente el GAMBLING.

La prueba de Stroop evala, bsicamente, la capacidad de inhibicin derespuesta, en especial de la respuesta prepotente, aquella de daramos

Imagen_7

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espontneamente sin casi pensar, para dar paso a la respuesta correctapara la que hay que hacer un pequeo esfuerzo de pensamiento(Imagen_9).

Goldstein y Volkow han utilizado esta prueba para valorar a pacientes

adictos a cocana y a pacientes adictos al alcohol al mismo tiempo querealizaban una prueba de neuroimagen funcional (tomografa por emisin depositrones PET), que permita valorar la respuesta de distintas regionesprefrontales. Los resultados de este estudio muestran una alteracin de lacapacidad funcional de cortex prefrontal en pacientes adictos, al contrarioque en los controles sanos, cunto mayor es la capacidad metablica delcortex orbitofrontal evaluada mediante PET, menor susceptibilidad a lainterferencia en la prueba de Stroop) (Imagen_10).



Adems, en otro estudio en el que compara la respuesta, emocional y de

neuroimagen funcional (PET), de un grupo de pacientes adictos a la cocanay sus controles, cuando se les administra un estimulante como elmetilfenidato (un frmaco cuya actividad es muy parecida a la de la cocanao la anfetamina). Despus de haber tomado metilfenidato en condicionescontroladas, los pacientes adictos experimentan una intensa sensacin dedeseo de nuevos consumos (craving). Al ser evaluados mediante PET, lospacientes s presentan tambin una respuesta del cortex orbitofrontal ymedial opuesta a la de los controles sanos (Imagen_11).

Es decir, el metabolismo del cortex orbitofrontal en condiciones basales, es

menor en los pacientes adictos que en los controles para el placebo,mientras que cuando se administra metilfenidato, el metabolismo del COF essuperior en pacientes adictos que en controles. Adems, y este es un factormuy importante, existe una relacin positiva entre la actividad metablica delcortex orbitofrontal, inducida por el metilfenidato en los pacientes, y el deseode consumo (Imagen_12).
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Otra de las pruebas utilizadas para evaluar la funcin prefrontal es elgambling de Damasio, Bechara y colaboradores. Este test simulasituaciones de la vida real en las que se han de tomar decisiones de las quepueden derivar consecuencias ventajosas o desventajosas para el individuoque las est tomando. En este test, las consecuencias o los costes de las

decisiones son econmicas, se gana o pierde dinero en funcin del tipo dedecisin tomada en el test. En qu consiste exactamente esta prueba?Consta de cuatro barajas de cartas A, B, C, D, situadas boca a bajo. Cadauna de las cartas de las 4 barajas lleva asociada una determinada cantidadde dinero que puede ganarse o perderse. Las dos primeras, las barajas A yB, llevan asociadas ganancias de grandes cantidades de dinero, perotambin grandes prdidas; las prdidas en estas barajas son ms frecuentesque las ganancias, de manera que eligiendo las cartas de estas barajas, elresultado global es de prdida. Las dos segundas, C y D, llevan asociadaspequeas ganancias pero tambin pequeas prdidas y el resultado global

de elegir mayoritariamente cartas de estas barajas es positivo (ganancia).

Estas reglas no se explican en el test sino que las tiene que ir descubriendopoco a poco el individuo que lo realiza (simulando la vida real en la que lasreglas del juego debe descubrirlas cada uno individualmente y en funcin desus propios valores). Los individuos normales, despus de algunas prdidasen las barajas A y B empiezan a utilizar otra estrategia, evitan esas barajas yeligen frecuentemente cartas de las barajas C y D. Los pacientes impulsivoscontinan seleccionando cartas de las barajas A y B y teniendo prdidas, yaque parecen ser incapaces de sustraerse a la recompensa inmediata que

representa una gran ganancia, sin darse cuenta de que se estn poniendoconstantemente en situacin de riesgo de tener prdidas mucho mayores.Estos pacientes parece que no se preocupan por las consecuencias futurasde su conducta y esta conducta se mantiene aunque las consecuenciasadversas se incrementan (Imagen_13).

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http://www.neuroclassics.org/ADICCION/11_MPHPET1.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/13_gambling.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/12_MPHPET2.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/11_MPHPET1.jpg


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Desde el punto de vista cognitivo, el gambling es unaprueba compleja que implica diversas capacidades:

1) la capacidad decodificar el contenido emocional de los estmulos y lamotivacin;

2) la capacidad de monitorizacin de la accin;

3) la memoria de trabajo.

Los estudios realizados con pruebas de neuroimagen han asociado larealizacin del gambling con actividad en regiones prefrontales: cortex

orbitofrontal (COF), cortex prefrontal ventromedial (CPFVM), cortexcingulado anterior (CCA) y tambin cortex prefrontal dorsolateral (CPFDL)(Imagen_14), que constituyen el substrato neural que est en la base de la

capacidad de toma de decisiones. El conocimiento de estos mecanismosneurales puede conducir al establecimiento de estrategias eficaces deintervencin y prevencin de la adiccin. El COF merece especial mencin.Es el substrato neural que hace posible el procesamiento consciente delaprendizaje basado en el refuerzo positivo. En humanos, el COF tieneconexiones con los substratos neuroanatmicos que procesan los efectosreforzantes de las drogas de abuso, como la cocana. Tambin es elsubstrato neuroanatmico de la toma de decisiones y de la conductaimpulsiva y su disfuncin produce cambios en la personalidadcaracterizados por irresponsabilidad y persistencia en las conductas

autodestructivas.Estas alteraciones explican porqu los pacientesadictos a la cocana u otras drogas, continanconsumiendo la droga a pesar de que ya noconsiguen el placer experimentado en el primerconsumo o las primeras veces y de lasconsecuencias extraordinariamente negativas delconsumo (Fischman et al., 1985). De acuerdo conlos resultados de estos trabajos, los pacientesadictos tienen dificultades en tomar decisionesventajosas para ellos mismos y en inhibir respuestas y actos no deseados.

Cambios neuroqumicos relacionados con el sistema dopaminrgico

El consumo de drogas adictivas produce en el CPF un aumento de laliberacin de dopamina que afecta de una manera especial aunque noexclusiva a las regiones orbitofrontales (COF). El aumento repetido de losniveles de dopamina provoca una sobre estimulacin de los receptores D1 y,como consecuencia de esta estimulacin, se produce un aumento en la

actividad de los mecanismos celulares de memoria, la potenciacin a largotrmino (PLT) que facilitan el aprendizaje de pistas y contextos asociados al

Imagen_13

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consumo de la droga (este proceso de aprendizaje es crucial en la adicciny lo volveremos a tratar ms adelante).

Al mismo tiempo y tambin como consecuencia de la hiperactividaddopaminrgica provocada por el consumo crnico de drogas, tambin se ha

puesto de manifiesto cambios neuroadaptativos en las clulas piramidalesdel cortex prefrontal. Estos cambios afectan a las neuronas del CPF adistintos niveles, pero vamos a mencionar uno de ellos a ttulo de ejemplo.Como consecuencia de la hiperestimulacin repetida de los receptores D1,se producen cambios neuroadaptativos que afecta a la protena G delsistema de sealizacin intracelular del receptor D1 (Imagen_6)y ello induceun desequilibrio entre los receptores D1 y D2 a favor de la activacin D1 ydetrimento de la actividad propia de los receptoresD2 (Imagen_15).El predominio de la actividad D1 favorece un estadoinhibitorio en el que solo los estmulos ms fuertespueden provocar activacin y motivar la conducta.En estas condiciones, en pacientes adictos, solo ladroga y los estmulos asociados a la droga (y ya nolos reforzadores naturales) son suficientementefuertes para provocar la liberacin de dopaminanecesaria para activar el CPF y sobrepasar lainhibicin producida por el predominio de los receptores D1.

Estos cambios neurobiolgicos en el CPF son muy importantes y tienen unaconsecuencia conductual crucial en la vida del paciente adicto.Efectivamente, en la adiccin se observa un estrechamiento progresivos delos objetivos que guan la conducta que puede atribuirse tanto al sobreaprendizaje por activacin excesiva del mecanismo de PLT, como a cambiosneuroadaptativos, como los descritos, que afecta a los mecanismossuperiores de control de la conducta, que descansan sobre el cortexprefrontal (mecanismos de control top-down).

Los datos descritos acerca de los mecanismos neurales de la memoria y loscambios neuroadaptativos en la adiccin, se conocen gracias a los estudiosrealizados en animales de laboratorio. Pero existen datos obtenidos a partirde pacientes (humanos) que impliquen al CPF en la adiccin?Efectivamente, existen estudios realizados en humanos mediante tcnicasde neuroimagen funcional, que utilizan tcnicas como la tomografa poremisin de positrones (PET) o la resonancia magntica funcional (RMf).Estos estudios muestran que durante el consumo activo de estimulantescomo la cocana o la anfetamina, el CPF est hiperactivo (Imagen_16),mientras que durante la abstiencia, las mismas regiones son hipofuncionales(Imagen_17), en comparacin a individuos sanos. Estas alteraciones en laactividad del cortex prefrontal son responsables en gran medida de laevolucin del proceso adictivo.

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Imagen_15
http://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Imagen_06http://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Imagen_06http://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Imagen_06http://www.neuroclassics.org/ADICCION/15_desequiD1D2.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/adiccion.htm#Imagen_06


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9. CONTROL DE LA ADICCIN POR ESTMULOS AMBIENTALES

Hoy sabemos que los estmulos ambientales (encontrarse con un amigo,

pasar por delante de un determinado bar,...) (Imagen_18), estmulosdiscretos (como un olor, la parafernalia utilizada para la autoadministracinde la droga...) (Imagen_19) o internos (el estrs, un determinado estadoemocional...), previamente asociados al consumo de la droga y que sedenominan estmulos condicionados, pueden desencadenar el deseo deconsumo y respuestas emocionales en los pacientes adictos. Ello tiene unagran relevancia clnica ya que frecuentemente provocan la recada tantodurante el consumo activo como durante la abstinencia.



La importancia de los estmulos ambientales en la adiccin fue observadaprimeramente dentro del mbito clnico, a travs de los relatos de los

pacientes. Ms recientemente, los estudios de neuroimagen funcional, hanpermitido observar la respuesta cerebral provocado por estmulos asociadosal consumo en pacientes adictos. Uno de los primeros autores que hatrabajado en este campo es Anna Rose Childress que en 1999 ha publicadoun trabajo de neuroimagen funcional en el que estudia un grupo depacientes adictos a la cocana desintoxicados y los compara con controlessanos. Los registros obtenidos muestran la respuesta de distintasestructuras neuronales cuando los pacientes y los controles estn viendo unvideo con imgenes relacionadas con el consumo de cocana.

Durante la visualizacin del vdeo, los pacientes presentaron activacin endos regiones lmbicas, la amgdala y en el cingulado anterior. El registro
http://www.neuroclassics.org/ADICCION/16_hiperacCPF.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/19_est%C3%ADmdiscretos.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/18_lugarconsumo.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/17_hipoacCPF.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/16_hiperacCPF.jpg


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cerebral permite observar claramente activacin en dos regiones lmbicas, laamgdala y el cingulado anterior. La activacin de estas dos regiones es muysignificativa puesto que las dos tienen un papel muy importante en laconducta afectiva y el aprendizaje emocional. La amgdala es critica para elaprendizaje de relaciones entre el significado biolgico de los estmulos(comida, bebida, dolor) y las seales que los predicen. En los pacientes queconsumen cocana, la amgdala procesa tambin el significado emocional deesta droga. Por su parte, el cingulado anterior comparte conexionesrecprocas con la amgdala y tiene tambin un papel en el control de lasrespuestas emocionales (Imagen_20).

En estos estudios, se registra al mismo tiempo la respuesta emocional delsujeto ante los estmulos relacionados con el consumo y se observa que lasregiones cerebrales antes mencionadas, se activaban al mismo tiempo queel sujeto experimentaba deseo de consumo (craving) y que la activacin erams intensa cuanto mayor el deseo de consumo experimentado por elpaciente El proceso de condicionamiento tambin se ha estudiado mediantemodelos experimentales realizados en animales. stos ltimos hanpermitido conocer con mayor precisin cuales son los ncleos y lasconexiones neurales que intervienen en el efecto de los estmuloscondicionados (Imagen_21).



Los estudios experimentales han permitido evidenciar la implicacin esencialdel sistema dopaminrgico en el proceso de condicionamiento de estmulosrelacionados con el consumo, aunque otro neurotransmisor, el glutamato,

juega tambin un papel crucial en este proceso. Como se realizan estosestudios de condicionamiento en el laboratorio? Normalmente se llevan acabo en roedores de laboratorio, a las que se administra previamente unadroga como la cocana utilizando un programapreviamente establecido.
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Posteriormente, mediante un diseo experimentaladecuado, se entrena a estas ratas a responder aestmulos ambientales que se han asociado a lapresentacin de la droga durante el programa previo de administracin. Deesta manera, se observa como las ratas responden ante los estmulosambientales de la misma manera que lo haran ante la droga (Imagen_22).En esta situacin, se ha observado que la presentacin de estmuloscondiconados provoca un aumento de dopamina en el NAc.

Las regiones cerebrales implicadas cuando un individuo, animal o humano,est procesando estmulos relacionados con el consumo, son,esencialmente, el CPF, la amgdala, el NAc, en concreto una de lasubregiones de esta estructura, el core, que es el que est conectado con

la amgdala.Las conexiones entre los dos primeros y el NAc core soncruciales en el establecimiento de conexiones estmulo-recompensa, dondelos estmulos son elementos discretos (un sonido, una luz, un olor). Adems,el hipocampo, una estructura crucial para el procesamiento de la memoriarelacionada con el contexto en el cual tienen lugar el condicionamiento. Estaestructura recibe tambin proyecciones dopaminrgicas procedentes delATV y, a su vez, se proyecta sobre el NAc, relacionando as un determinadocontexto con su valor como reforzador o motivador (Imagen_23). Tambinse ha observado activacin en otras regiones de los ganglios basales, comoes estriado dorsal.


En otros diseos experimentales, se ha observado que es, precisamente, el

aumento en los niveles de DA provocado por la presentacin inesperada deestmulos condicionados, lo que desencadena en las ratas la conducta debsqueda de la droga, previamente aprendida. En humanos seria elequivalente a desencadenar el deseo de consumo, que es el prembulo dela bsqueda de la droga y posterior consumo o recada. En este punto, esimportante recordar que en esta conducta de consumo controlada porestmulos ambientales, la amgdala y sus conexiones con el NAc core sonesenciales.

10. APRENDIZAJE DE HBITOS EN LA ADICCIN

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Imagen_22
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La conducta de consumo de drogas de abuso es, en sus fases iniciales, unaaccin instrumental, motivada y dirigida a un claro objetivo: la obtencin deplacer, bienestar y euforia, proporcionados por la droga. Hoy sabemos quecon el tiempo y la repeticin, las acciones instrumentales inicialmentedirigidas a un objetivo se transforman en habituales, activadas pormecanismos estmulo-respuesta, y acaban por transformarse en hbito deconducta.

Un ejemplo clsico del aprendizaje de un hbito de conducta es por ejemplo

ir en bicicleta o conducir un coche. Al principio cuando se est aprendiendo,

los movimientos son lentos y torpes y estn bajo el control voluntario del

individuo que est aprendiendo y, por tanto, bajo el control de su cortex

prefrontal. A medida que el aprendizaje avanza, los movimientos se van

realizando de forma ms automtica y a la vez mucho ms precisa y fina,

siendo capaces de llegar a un alto control de la conducta.

Si la conducta de consumo de droga en sus momentos iniciales era unaconducta impulsiva, en la fase final del consumo, cuando la adiccin ya estconstituida, el consumo es de tipo compulsivo.

Esta evolucin de la conducta de consumo se refleja en los mecanismosneurobiolgicos que la sustentan. Mientras que en las primeras fases delconsumo, la conducta dirigida al objetivo estaba controlada, esencialmente,por la actividad del cortex prefrontal, a medida que avanza el consumo, el

control de la conducta se va transfiriendo progresivamente a la actividad delos ncleos subcorticales. Es decir, el CPF mantiene conexionesbidireccionales bien organizadas con el estriado dorsal, a travs de loscircuitos cortico-estriato-corticales, que controlan la conducta automtica ohabitual. La alteracin funcional del cortex prefrontal, debida en gran parte aldesequilibrio entre los receptores D1 y D2, ya descrito anteriormente, ytambin a alteraciones funcionales en otros sistemas de neurotransmisin,como el glutamato y la serotonina, favorece el establecimiento de hbitoscompulsivos de consumo.

Por otra parte, en el estriado se van produciendo cambios durante elconsumo crnico de sustancias. El NAc media los efectos motivacionales deconsumo de drogas al inicio del proceso adictivo, esencialmente a travs dela liberacin de DA. Sin embargo, con el consumo crnico los efectosdopaminrgicos de las sustancias adictivas, se extienden desde el NAc(situado en la regin ventral del estriado) hacia las regiones dorsales delestriado dorsal. La regin ventral del estriado se denomina tambin estriadolmbico y a medida que avanzamos hacia las regiones dorsales del estriadovamos encontrando las regiones de asociacin y sensoriomotoras delestriado (Imagen_24).


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Estudios realizados en roedores y en primates han puesto de manifiesto queen las fases iniciales de exposicin a la droga, el aumento de los niveles deDA como consecuencia del consumo afectan, preferentemente, al estriadoventral, y a medida que la adiccin avanza, el incremento en la liberacin deDA se va extendiendo al estriado dorsal. En pacientes adictos, las tcnicas

de neuroimagen funcional han permitido evidenciar diferencias en laliberacin de DA en las distintas regiones del estriado, lmbica, asociativas ysensoriomotora, con un predominio de la liberacin de este neurotransmisoren lasREGIONES LIMBICAS. En esta situacin, el consumo de la droga semantiene de forma automtica, a pesar de que el objetivo ltimo de laconducta (la obtencin de placer) se ha devaluado y la conducta ya no estbajo el control voluntario por parte del sujeto.

Al final del proceso adictivo, extensas regiones cerebrales estn implicadasen este trastorno psicopatolgico y todas ellas experimentan cambios

neuroadaptativos y neuroplasticos. Entre todas estas regiones debemosmencionar los ncleos dopaminrgicos mesenceflicos (ATV y SN), distintasregiones lmbicas esenciales en el procesamiento emocional, como laamgdala, el hipocampo, el NAc, el estriado dorsal y el cortex prefrontal(Imagen_25).


El proceso de formacin de hbitos de conducta, con la puesta en marchade los mecanismos que constituyen el sustrato neurobiolgico delaprendizaje, es fundamental en todos los tipos de adiccin. En lasadicciones no qumicas, como el juego patolgico o las compras

compulsivas, en las cuales no existen los efectos dopaminrgicosadicionales que la sustancia genera, la activacin de los mecanismos
http://www.neuroclassics.org/ADICCION/conex_mesen.htmhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/conex_mesen.htmhttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/25_connestventraldorsal.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/24_estventraldorsal.jpghttp://www.neuroclassics.org/ADICCION/conex_mesen.htm


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neurobiolgicos propios del aprendizaje motivacional y del aprendizaje dehbitos debe desempear un papel fundamental en el control de la conductadel adicto. Adems, los efectos profundos de este tipo de aprendizajes, queforman parte de los mecanismos de memoria procedimental, contribuiran aexplicar la resistencia a la extincin de las conductas adictivas.

11. VULNERABILIDAD

La vulnerabilidad para el desarrollo de un adiccin est influenciada pordiversos factores genticos y ambientales. Ambos factores se entrelazanentre s y se suman a los efectos propios de las drogas de abuso,potencindose mutuamente.

Muchos trastornos mdicos tienen un componente gentico, pero la mayorade ellos, con inclusin del cncer, la obesidad y las enfermedades del

corazn presentan un componente gentico mltiple, con contribuciones demltiples genes y variantes genticas. Igualmente, la vulnerabilidad a laadiccin est determinada por mltiples genes, muchos todava sinidentificar y, de los ya identificados, se desconoce todava comointeraccionan entre s y con el ambiente. A ttulo de ejemplo, vamos a hablarde algunos factores concretos que tienen especial influencia en la adiccin.

En humanos adictos a distintas drogas de abuso, cocana, alcohol, herona,etc, se ha descrito una disminucin de la densidad de un tipo de receptordopaminrgico, los receptores D2 en el estriado, que vendra determinada

por la presencia de determinadas variantes del gen que codifican laexpresin del receptor de D2 en estos individuos vulnerables. Estadisminucin de D2 persiste en los pacientes adictos incluso despus devarios meses de abstinencia y algunos autores han propuesto de podrapreceder a la adiccin, es decir, estar presente incluso antes que sedesarrolle la adiccin. Se cree que esta disminucin en la densidad de estosreceptores dopaminrgicos implica una hipofuncionalidad en este sistemaque, desde la vertiente emocional implicara un estado de malestar queinducira al consumo. Es decir, estos individuos despus de las primeraexperiencias espordicas con la droga, experiencias que muchos individuos,sobre todo jvenes pueden tener, estaran muy predispuestos a repetir elconsumo, ya que la experiencia de placer y bienestar proporcionada por ladroga sera muy superior a la que experimentara un individuo normal.Algunos autores han hablado de sndrome de dficit de recompensa que

predispondra a las conductas adictivas como un intento de compensar lasensacin bsica de malestar (automedicacin).

Un factor que tiene un peso especialmente relevante en el consumo dedrogas es la impulsividad. Para hablar de la impulsividad en este contexto,es interesante hacer referencia al trabajo realizado por el grupo de AntonioDamasio Antonio Bechara quienes han trabajado en este tema. Vamos aponer el mismo ejemplo que ellos publicaron en la revista Nature en el ao


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2005. Imaginemos que estamos en una fiesta y un amigo nos ofrece laposibilidad de consumir droga. Si nos paramos a pensar solo un momento,

en nuestra mente podremos oir la voz de nuestros padres previnindonos

contra los peligros que dicho consumo puede conllevar. Nosotros mismos

sabemos que, en determinadas condiciones, despus es un peligro

conducir, o que al da siguiente no nos concentraremos para preparar el

examen etc. Estamos ante una situacin de decisin dura pero debemos

decidir entre un placer inmediato o la obtencin de unos beneficios muy

superiores a largo plazo. Aqu entra en juego nuestra capacidad de resistir elprimer impulso. La mayora de personas tienen una capacidad normal decontrolar las respuestas impulsivas, es decir, las que en este caso nosharan actuar movidos por el placer inmediato. Sin embargo, otras, sonespecialmente vulnerables en este sentido y les resulta difcil controlarse yadesde las primeras veces que entran en contacto con las drogas. Becharaha comparado las dificultades de estos individuos con los pacientesneurolgicos que presentan determinadas disfunciones en el cortexprefrontal, que les predisponen a tomar decisiones poco convenientes.

Hemos hablado de dos factores con un peso gentico, el malestar intrnsecode determinados individuos y de la predisposicin a actuar con impulsividad.Si una de estas dos caractersticas o las dos a la vez, coinciden en unapersona con una carga ambiental negativa, gentica y ambiente secombinan y actan en contra del individuo impulsndole a consumir. Peroadems, algunas de estos factores de vulnerabilidad gentica puedenfacilitar los cambios neurobiolgicos, que antes hemos descrito.BASES NEUROBIOLGICAS DE LA MEMORIA Y EL APRENDIZAJE LeticiaVivas El aprendizaje y la memoria son dos conceptos que estn fuertementevinculados. Para que ocurra un proceso de aprendizaje se requiere elfuncionamiento de un sistema de memoria que permita almacenar lainformacin que ser evocada en situaciones futuras. Por este motivo, cuandohablamos de las bases neuroanatmicas o neurofisiolgicas del aprendizajetenemos que hablar necesariamente de las bases neuroanatmicas yneurofisiolgicas de la memoria. En el presente trabajo se desarrollarn, enprimer lugar, las bases neuroanatmicas y, a continuacin, las bases

neurofisiolgicas de ambos procesos. Bases neuroanatmicas del aprendizajey la memoria Se suelen reconocer las siguientes etapas en la conformacin deun recuerdo: adquisicin, consolidacin y almacenamiento. El proceso deadquisicin implica el ingreso de la informacin al cerebro a travs de losrganos sensoriales y las cortezas sensoriales primarias (visual, auditiva,somatosensorial) arribando a un primer espacio de memoria: la memoria detrabajo. La consolidacin implica la repeticin de la informacin y la elaboracinde representaciones robustas en el cerebro. El almacenamiento, por su parte,implica la generacin de trazos relativamente estables de conocimiento. Estas

etapas ocurren para la adquisicin de diversos tipos de conocimiento (deepisodios, de conceptos, de procedimientos, etc.). Cabe resaltar que estos


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procesos son dinmicos y que los trazos de memoria se pueden reactivar ymodificar. Cada vez que recordamos un acontecimiento pasado la recuperacinde la informacin pude sufrir leves modificaciones producto de lareinterpretacin que hacemos del evento. As mismo la informacin quetenemos sobre los conceptos se puede ir completando y modificando a partirde la experiencia. Si bien la informacin siempre ingresa al cerebro desde elmedio externo a travs de las reas sensoriales primarias el procesamientoposterior vara de acuerdo al tipo de contenido. Para analizar las basesneuroanatmicas del aprendizaje y la memoria tomaremos como base unmodelo terico particular que nos permitir clasificar y organizar los distintostipos de contenido que pueden ser almacenados. Son numerosas lasclasificaciones de distintos tipos de memoria que se han ido desarrollando a lolargo de los aos. Entre las ms destacadas cabe mencionar la propuesta deJames (1890), quien distingui entre una memoria primaria (transitoria) y una

secundaria (permanente), el modelo de Atkinson y Shiffrin (1968), quienespropusieron una estructura multialmacn que contena tres instancias (registrosensorial, memoria a corto y a largo plazo), pasando por la propuesta deTulving (1972) que permiti diferenciar dentro de la memoria a largo plazo entrememoria episdica y semntica, continuando con Baddeley y Hitch (1974),quienes elaboraron una propuesta acerca del funcionamiento de la memoria detrabajo, y, llegando a los modelos ms recientes, el de Tulving (1995) quienpropone la existencia de cinco sistemas de memoria (representacinperceptual, memoria procedural, memoria semntica, memoria episdica,

memoria de trabajo). En este apartado nos centraremos en uno de los modelosms reconocidos sobre los sistemas de memoria que es el propuesto porSquire (1992, 2004). El motivo es que este modelo permite establecer unacorrespondencia entre los sistemas de memoria que propone y las estructurasneuroanatmicas que sirven de base para su funcionamiento. A continuacin,en la Figura 1 se puede observar el esquema de este modelo. 2 Figura 1.Taxonoma de los sistemas de memoria a largo plazo en los mamferos (Milner,Squire y Kandel, 1998). Este modelo propone una primera diferenciacin entrememoria declarativa o explcita y no declarativa o implcita. En la primera seubican aquellos tipos de memoria que pueden ser expresados verbalmente yen la segunda aquellos que no pueden expresarse verbalmente sino quepodemos dar cuenta de su existencia a partir de la observacin de la conducta.La memoria declarativa se refiere a la capacidad conciente de recuperarinformacin sobre hechos y eventos y es el tipo de memoria que se suele verafectada en la amnesia. A su vez, la memoria declarativa permite que elmaterial recuperado sea comparado y contrastado. Por ejemplo, es posibledemostrar que una persona estuvo la semana pasada en el prctico (memoriaepisdica) o que un perro es un animal (memoria semntica). El formato dealmacenamiento es representacional. Por el contrario, la memoria no

declarativa es disposicional y es expresada mediante el desempeo ms quemediante la recuperacin de informacin. El hecho de que se haya adquirido


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una habilidad (memoria procedimental) o se haya establecido uncondicionamiento se puede constatar a partir de la observacin de la conducta.Las formas de memoria no declarativas se manifiestan a travs demodificaciones en sistemas de desempeo especializados. Dentro de lamemoria declarativa se encuentran la memoria para hechos, que sera lamemoria semntica del modelo de Tulving, y la memoria para eventos, quesera la episdica. El substrato neuroanatmico que permite la adquisicin deambos tipos de memoria se ubica en el lbulo temporal medial. La codificaciny recuperacin de la memoria declarativa ocurre a travs del hipocampo y lasestructuras adyacentes, como la corteza parahipocampal, la entorrinal y laperirinal. Estos se ubican en la cara medial del lbulo temporal (veas Figura2). 3 Figura 2. Hipocampo y estructuras parahipocampales (Kandel et al.,2000). El primer nivel de procesamiento de los estmulos que ingresan alsistema cognitivo ocurre en las reas sensoriales primarias. Estas reas

cerebrales se ocupan de procesar las caractersticas ms bsicas de losestmulos percibidos, como su forma, su color, su intensidad, su temperatura.Luego, un nivel de procesamiento ms complejo tiene lugar en las reas deasociacin unimodales (de una modalidad sensorial: visual, auditiva, sensorial,olfativa, gustativa) y multimodales (de varias modalidades). En ellas se integrainformacin que permite procesar a los objetos percibidos como totalidades eintegrar la informacin que percibimos con aquella informacin previa queposeemos sobre ese objeto. Desde all la informacin se transporta a lascortezas parahipocmpicas y perirrinal, luego a la corteza entorrinal, la

circunvolucin dentada, el hipocampo, el subculo y finalmente hacia la cortezaentorrinal nuevamente. Desde aqu la informacin es devuelta hacia lascortezas del parahipocampo y perirrinal, y finalmente de nuevo a las reas deasociacin de la neocorteza (veas figura 3). Figura 3. Vas de entrada y desalida de la formacin del hipocampo. reas de asociacin de los lbulosfrontal, temporal y parietal. Corteza parahipocmpica Corteza perirrinalCircunvolucin dentada Hipocampo CA3 Hipocampo CA1 Subculum Cortezaentorrinal 4 A modo de ejemplo, cuando miramos la cara de una persona lainformacin sensorial es procesada en una serie de reas de la cortezacerebral destinadas a la informacin visual, incluyendo el rea de asociacinunimodal visual en la corteza infero-temporal especificamente implicada en elprocesamiento de caras. En esta etapa procesamos individualmente cada partede la cara y, luego, integramos los elementos en el conjunto reconociendo lapresencia de un rostro humano. Al mismo tiempo la informacin visual estransmitida a travs de la corteza de asociacin mesotemporal hacia lascortezas parahipocampal, perirrinal y entorrinal y, desde all, a travs de la vaperforante hacia el hipocampo. Luego, el hipocampo y el resto del lbulotemporal medial actuaran a lo largo de das o semanas para facilitar elalmacenamiento de la informacin sobre la cara inicialmente procesada por el

rea de asociacin visual. Las celulas de la corteza de asociacin visual que seocupan del procesamiento de caras estn interconectadas con otras regiones


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que almacenan informacin adicional sobre la persona a la que pertenece esacara. Estas conexiones tambin son moduladas por el hipocampo. Por lo tanto,el hipocampo es una estructura cerebral involucarada en la integracin de losvariados componentes del recuerdo de una persona. Como podemos observar,el procesamiento no ocurre en localizaciones cerebrales aisladas sino que setrata de una red compleja y fuertemente interconectada que integra diversasreas cerebrales. Es importante aclarar que la informacin de la memoriadeclarativa no se almacena en estas reas cerebrales sino que stas sonfundamentales al momento de su aprendizaje. El hipocampo funciona comouna llave que permite codificar y recuperar informacin almacenada endistintas reas de la corteza cerebral, pero no es un almencn de memoria. Elalmacenamiento del conocimiento semntico y episdico ocurre en las reasde asociacin unimodales y multimodales de la corteza cerebral que estnimplicadas inicialmente en el procesamiento de la informacin sensorial y

motora. Los contenidos de la memoria semntica se almacenan principalmenteen las reas laterales del lbulo temporal, pero tambin en las reas frontoparietales implicadas en la manipulacin de los objetos. A su vez, haynumerosa evidencia que sugiere que el lbulo temporal anterior juega un rolfundamental en la integracin de la informacin semntica multimodal. Losmodelos actuales proponen que no existe un almacn general de memoriasemntica, es decir, que el conocimiento semntico no est almacenado enuna nica regin. Cada vez que evocamos el conocimiento sobre un conceptoo evento la recuperacin se edifica a partir de distintos fragmentos de

informacin, cada uno de los cuales est guardado en almacenes de memoriaespecializados. Como resultado, el dao en reas corticales especficas puedeconducir a la prdida de informacin especfica y, por lo tanto, a lafragmentacin del conocimiento. Por su parte, hay reas de la neocorteza quepareceran estar especializadas en el almacenamiento a largo plazo de lamemoria episdica. Estas son las reas de asociacin de los lbulos frontales.Las reas prefrontales se conectan con otras reas de la neocorteza parapermitir recordar dnde y cundo ocurri ese evento. Cuando se produce unalesin en estas reas cerebrales se produce amnesia de la fuente, es decir quela persona no recuerda el contexto espacio-temporal en que se codific lainformacin. Resumiendo, el sistema hipocampal mediara las etapas inicialesdel almacenamiento a largo plazo. Despus transferira lentamente informacinal sistema de almacenamiento neocortical. Por otra parte, tanto la codificacininicial como la recuperacin de conocimiento explcito se cree que requieren laactivacin de la informacin almacenada. Cuando se activa esa informacinpasa a formar parte momentneamente de la memoria de trabajo. La adicinlenta de informacin a la neocorteza permitira que sea almacenada nuevainformacin de manera que no 5 interfiera con la informacin existente. Lasreas de asociacin son los repositorios ltimos de la memoria explcita y esto

se demuestra a partir de la observacin de que los pacientes con lesiones enreas de asociacin tienen dificultades en reconocer caras, objetos y lugares


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familiares. De hecho, las lesiones en diferentes reas de asociacin dan lugar adefectos especficos ya sea en la memoria semntica o episdica. Por su parte,Squire propone una serie de sistemas de memoria no declarativa, los cualestambin tienen sus correspondientes correlatos neuroanatmicos. Por un lado,est la memoria procedimental, que permite la adquisicin de habilidades yhbitos. Es aquella memoria donde almacenamos los conocimientosnecesarios para poder jugar un deporte, manejar un automovil o andar enbicicleta. El sustrato neuroanatmico principal de este tipo de memoria es elcuerpo estriado. El mismo se ubica en los ganglios basales que incluyen: elncleo caudado, el putamen, el globo plido, el ncleo subtalmico y lasustancia nigra (veas Figura 4). Es ampliamente conocido el papel de estasestructuras cerebrales en la ejecucin de los movimientos corporales. Si ocurreuna lesin que afecta a los ganglios basales implicar una falla en lacoordinacin que supone la aparicin de los sntomas caractersticos de un

trastorno motor global. Figura 4. Ganglios de la base. Por otra parte, dentro dela memoria no declarativa se encuentran los procesos de priming (facilitacin) yaprendizaje perceptual. El proceso de priming consiste en la preactivacin deun nodo de informacin que facilita el procesamiento posterior de nodosvinculados. Por ejemplo, la presentacin de la palabra `perro puede acelerar lavelocidad de procesamiento posterior de la palabra `gato. Cuando se activa unnodo de informacin vinculado a un concepto se cree que la activacin sepropaga hacia los nodos adyacentes facilitando su posterior recuperacin. Estoocurre a travs de conexiones establecidas en la neocorteza. Los conceptos

que tienen una relacin semntica se encuentran representados ms prximosen la corteza. Por su parte, el aprendizaje perceptual es la capacidad deaprender a reconocer los estmulos vistos con anterioridad. A menos que hayaaprendido a reconocer algo, la gente no podr aprender cmo conducirse conrespecto a ello, no obtendr beneficios de las experiencias. Cada uno de lossistemas sensoriales es capaz de un aprendizaje perceptual. El producto deeste aprendizaje conforma una gnosia. Su representacin se encuentra endistintas reas cerebrales corticales de acuerdo a la modalidad sensorialinvolucrada. Su afectacin debida a una lesin cerebral da lugar a una 6agnosia, con lo cual la persona pierde la capacidad de reconocer objetos poruna modalidad sensorial (agnosia visual, auditiva, tctil, etc.). Otro tipo dememoria considerada por Squire como no declarativa es el condicionamientoclsico. El mismo tendr sustratos diferentes de acuerdo al tipo de estmulos yrespuestas que estn implicados. Si se trata de estmulos y respuestasemotivos estar implicada principalmente la amgdala. Si se trata de unarespuesta motora habr implicancia del cerebelo (veas Figura 5). Figura 5.Estructuras cerebrales. Finalmente, Squire ubica dentro de la memoria nodeclarativa a los aprendizajes no asociativos: sensibilizacin y habituacin.Estos ocurren a travs de las vas reflejas. La informacin ingresa a partir de

una neurona sensorial que se conecta con una motora para generar unarespuesta particular. En el proceso de habituacin disminuye la fuerza y la


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cantidad de conexiones sinpticas, mientras que en el de sensibilizacin lacantidad y fuerza de las conexiones aumenta (vase Figura 6). Figura 6.Conexiones neuronales en aprendizaje no asociativo. Hasta aqu se hanmencionado los centros cerebrales involucrados en los distintos procesosmnsicos. Sin embargo, estos procesos tambin involucran vas queinterconectan dichos centros. Estas vas conforman la sustancia blanca y sedenominan fascculos. Existen fascculos intrahemisfricos e interhemisfricos.Los primeros conectan reas cerebrales dentro de un mismo hemisferiocerebral y pueden ser cortos, conectando reas dentro de un lbulo cerebral, olargos, conectando distintos lbulos. Los segundos conectan amboshemisferios cerebrales. El fascculo interhemisfrico ms conocido es el cuerpocalloso. Este sistema de vas nerviosas permite que la informacin seaconducida de un rea cerebral a otra articulando las reas cerebrales yamencionadas para poder llevar a cabo los procesos de aprendizaje. 7 Bases

neurofisiolgicas del aprendizaje y la memoria El estudio de las basesneurofisiolgicas de la memoria y el aprendizaje es un tema sumamentevigente en la literatura cientfica actual. Uno de los exponentes ms destacadosen este tema es Eric Kandel, quien obtuvo el premio Nobel de Medicina en elao 2000 por sus aportes a la comprensin de las bases neurofisiolgicas de lamemoria. Sus investigaciones se centraron principalmente en el estudio delcomportamiento de una babosa marina denominada Aplysia. Los resultadosobtenidos permitieron conocer mejor los procesos que ocurren en las clulasnerviosas, las neuronas, cuando aprendemos. A su vez, estas investigaciones

lograron establecer diferencias en los cambios que se producen a nivel celularante procesos de memoria a corto y largo plazo. A partir de los estudios deKandel y de sus antecesores y colegas sabemos que la adquisicin de nuevoscomportamientos conlleva una serie de modificaciones a nivel celular que noslo implican la proliferacin o modificacin de las conexiones entre neuronas(sinapsis) sino tambin modificaciones a nivel del funcionamiento celular ysntesis de protenas. A continuacin de desarrollan algunos de losconocimientos actuales sobre las modificaciones que ocurren en las clulasnerviosas cuando se pone en marcha un proceso de aprendizaje. Aprendizaje acorto plazo El estudio de la memoria a corto plazo se ha centradoprincipalmente en las formas simples de aprendizaje implcito: habituacin,sensibilizacin y condicionamiento clsico. En estos tipos de aprendizaje, elmecanismo que permite el almacenamiento de la informacin son los cambiosen la efectividad de la transmisin sinptica. La habituacin implica la inhibicinde una respuesta frente a la presencia repetida de un estmulo. Cuando unestmulo es novedoso tendemos a responder ante su presencia; cuando sesostiene a lo largo del tiempo y no resulta de particular inters adaptativo, larespuesta disminuye hasta desaparecer. En este caso, lo que ocurre a nivelcelular es que la fuerza de la conexin sinptica entre neuronas disminuye. Por

su parte, la sensibilizacin tiene lugar cuando se presenta un estmulo aversivo,frente al cual el organismo tiende a responder con ms fuerza y generaliza esa


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respuesta a estmulos concomitantes. En este caso aumenta la fuerza de laconexin sinptica. En ambos casos, esto ocurre a travs de un aumento o unadisminucin de las vesculas de transmisin liberadas desde las terminalespresinpticas de las neuronas sensoriales. El condicionamiento clsico, porotro lado, implica la asociacin de estmulos. El estmulo condicionado (EC)debe preceder al estmulo incondicionado (EI). Esta asociacin temporal de losestmulos es de suma importancia. Consideremos como ejemplo elcondicionamiento del reflejo de retraccin de branquia de la Aplysia utilizadopor Kandel, donde un choque elctrico a la cola es el EI, la estimulacin de labase del manto es el EC y la retirada de la branquia es la respuestaincondicionada (RI) y, eventualmente, la condicionada (RC) (veas Figura 7).Por ende, si el choque elctrico a la cola es precedido durante varios intentospor una estimulacin ligera de la base del manto, esto provocar una vigorosaretraccin de la branquia. Como en la sensibilizacin, en el condicionamiento

del reflejo de retraccin de branquia, las interneuronas, que reciben entradasde las neuronas sensoriales que inervan la cola, establecen sinapsisaxoaxonales con las neuronas sensoriales que llevan las entradas desde elmanto; el disparo de estas interneuronas provoca la facilitacin presinptica dela neurona sensorial que transmite las seales desde el manto. Lasinterneuronas hacen esto mediante la liberacin de serotonina, lo cual 8 generaun incremento en la liberacin de glutamato por las terminales del axn de laneurona sensorial que establece sinapsis con las neuronas motoras. Figura 7.Proceso de condicionamiento de la Aplysia. Hasta aqu es parecido al

mecanismo de la facilitacin presinptica observado en la sensibilizacin. Elmecanismo de condicionamiento, sin embargo, tiene un componente adicionalque es diferente a los vistos en la sensibilizacin. En el condicionamiento, lafacilitacin presinptica es bastante amplificada si el estmulo condicionado(estimulacin de la base del manto) produce potenciales de accin en lasneuronas sensoriales justo antes del inicio del estmulo incondicionado (choqueelctrico a la cola). Por tanto, la magnitud de la facilitacin presinpticadepende de la actividad de las neuronas sensoriales que reciben la facilitacin,un fenmeno al cual se le denomina facilitacin presinptica dependiente de laactividad. La dependencia de la magnitud de facilitacin presinptica del nivelde actividad de la neurona da cuenta del componente asociativo delcondicionamiento clsico, aunque no explica por completo cmo el estmulocondicionado eventualmente evoca una respuesta condicionada. Esto entraacambios estructurales y/o bioqumicos a lo largo del tiempo que puedenmencionarse resumidamente en tres pasos: 1) el impulso que representa al ECabre los canales de calcio y esto genera la activacin de una enzimadenominada adenilato ciclasa, 2) el EI genera la activacin de los receptoresserotoninrgicos acoplados a la adenilato ciclasa, de este modo esta enzimaacta como un detector de coincidencias reconociendo la representacin

molecular tanto del EI como del EC, y 3) se genera una seal retrgrada desdela neurona motora que indica que la clula post-sinptica ha sido


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adecuadamente activada por el EI, lo cual permite que la transmisin sesostenga en el tiempo. Aprendizaje a largo plazo La memoria a largo plazoimplcita es un proceso independiente de la memoria a corto plazo pero sesuperpone con ella en cierta medida. Ambos implican cambios en la fuerza delas conexiones en diversos sitios sinpticos, incluyendo conexiones sinpticasentre neuronas sensoriales y motoras. En los dos el aumento de la fuerza de laconexin sinptica es debido al aumento de la liberacin de transmisores. Enambos interviene el mismo neurotransmisor: serotonina. Finalmente, loscircuitos intracelulares de segundos mensajeros, cAMP (Adenosinamonofosfato cclico) y PKA (Protena Kinasa A), se activan en ambos tipos deprocesos. Sin embargo, para que el aprendizaje se sostenga a largo plazo serequieren procesos adicionales. Para que la informacin se almacene demanera permanente en la memoria a largo plazo es necesaria la consolidacin,la cual implica tres procesos: expresin de genes, sntesis de nuevas protenas

y aumento o poda de conexiones sinpticas. Esta es la diferencia principalentre la memoria de corto y largo plazo. 9 En los procesos de almacenamientoimplcito a largo plazo interviene la va AMPc-PKA-MAPK-CREB, como seobserva en la Figura 8. Ante la secrecin repetida de serotonina se activa laPKA, la cual recluta un segundo mensajero, la MAPK. Ambas son translocadasal ncleo de la neurona sensitiva. Ah la PKA activa un interruptor gentico, elCREB-1 (protena ligadora del elemento de respuesta al AMPc). Por medio dela MAPK, la PKA acta tambin de forma indirecta aliviando las accionesinhibidoras de CREB-2, un represor de la transcripcin. La supresin de la

accin inhibidora de CREB-2 y la activacin de CREB-1 inducen la expresinde dos genes: la enzima ubiquitina hidrolasa que permite activar PKApersistentemente, y el factor de transcripcin C/EBP, uno de los componentesde la cascada gnica necesaria para el crecimiento de nuevas unidadessinpticas. Figura 8. Facilitacin a corto y largo plazo. En sntesis, para que seproduzca el almacenamiento a largo plazo se desencadena una activacin demolculas tanto inhibidoras como excitadoras que permite que lleguen a unequilibrio para que se produzca una liberacin sostenida de las mismasprotenas y que aumente el nmero de conexiones sinpticas. Con respecto alproceso de consolidacin en la memoria a largo plazo explcita hay unaestructura cerebral que es de fundamental importancia: el hipocampo. stecontiene tres vas mayores: la va perforante, que se proyecta desde la cortezaentorrinal hasta las clulas granuladas del giro dentado; la va de fibrasmugosas, que contiene los axones de las clulas granuladas y se dirige a lasclulas piramidales en la regin CA3 del hipocampo; y la va colateral deSchaffer, que consiste en colaterales excitatorios de las clulas piramidales dela regin CA3 y termina en las clulas piramidales en la regin CA1 (vaseFigura 9). 10 Figura 9. Imagen del hipocampo (Kandel et al., 2000). Cada unade estas vas es marcadamente sensible a la historia de las activaciones

previas. Un breve tren de estmulos de alta frecuencia a cualquiera de estasvas sinpticas aumenta la amplitud del potencial excitatorio post-sinptico en


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las neuronas del hipocampo. Esta facilitacin es denominada Potenciacin aLargo Plazo (PLP). El mecanismo que subyace a la PLP no es el mismo en lastres vas. En la va de fibras mugosas es no asociativo, mientras que en lasvas perforantes y colateral de Schaffer es asociativo. La PLP es tpicamentedefinida como un aumento sostenido en el tiempo de la eficacia sinptica quesigue a una estimulacin de alta frecuencia de las fibras aferentes. Cuando seproduce la PLP la clula genera un segundo mensajero retrgrado que esenviado a la clula presinptica para indicar que se ha inducido la PLP. La PLPtiene dos fases: 1) PLP temprana que dura de 1 a 3 horas y no requieresntesis de nuevas protenas y 2) PLP tarda que dura ms de 4 horas yrequiere sntesis de nuevas protena y ARN. Esta fase tarda recluta la va detransmisin de seales del AMPc-PKA-MAPK-CREB, la cual activa la expresinde un nmero de genes implicados en la activacin persistente de PKA, y en elcrecimiento de nuevas zonas de sinapsis. Importancia para la psicologa Los

motivos por los cuales consideramos relevante que el alumno de psicologaconozca las bases neurofisiolgicas y neuroanatmicas de la memoria y elaprendizaje son principalmente dos. Por un lado, desde un punto de vistaterico, es de suma relevancia el hecho de que sea posible articular un sistemade memoria propuesto a partir de una teora psicolgica con un sustratoneuroanatmico ya que constituye evidencia convergente que permite validardicha teora. Es decir, si desde el mbito de la psicologa se proponen unaserie de sistemas de memoria con propiedades particulares en base aobservaciones de la conducta humana y, por otro lado, surgen datos desde

otras disciplinas que sugieren que hay reas cerebrales especializadas en elprocesamiento de esos mismos sistemas cerebrales, esto le otorga mayorvalidez a la clasificacin. Por otra parte, es importante que el psiclogoconozca la 11 interrelacin que hay entre los procesos psicolgicos y losbiolgicos ya que ambos se influyen mutuamente. A partir de la estimulacinexterna es posible promover el aprendizaje y esto genera modificaciones anivel fisiolgico. Mientras que los procesos fisiolgicos pueden sufrirmodificaciones, ya sea a partir de causas endgenas (por ejemplo,enfermedades degenerativas) o exgenas (por ejemplo, un traumatismo decrneo), y tener un impacto en la conducta que observaremos en trminos dedificultades en el aprendizaje. Por ambas razones es importante conocer losprocesos y estructuras biolgicas que subyacen a la conducta queobservamos.

bases neurobiolÓgicas de la memoria y el aprendizaje

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