AVANCES EN LA PATOGENIA,CLASIFICACIÓN

HISTOLÓGICA Y TRATAMIENTO DE LA GLOMERULOPATÍA POR

Ig A

Dr. Antonio Vilches, Dr. Antonio Vilches, FACP, FASNFACP, FASN

Doctor de la Universidad de Bs. As.Doctor de la Universidad de Bs. As.Profesor Titular de Medicina y Ex Jefe de laSección Profesor Titular de Medicina y Ex Jefe de laSección

Nefrología de CEMICNefrología de CEMIC

EL CASO RECONOCIDO MAS ANTIGUO DEL MUNDO

El príncipe heredero José de Habsburgo (1776-El príncipe heredero José de Habsburgo (1776-1847) tenía depósitos prominentes de IgA cuando 1847) tenía depósitos prominentes de IgA cuando

se examinaron sus riñones que habían sido se examinaron sus riñones que habían sido preservados junto con otros órganos en aceite de preservados junto con otros órganos en aceite de

RosemaryRosemary

Jozsca LG. Paleopathol NewsletterJozsca LG. Paleopathol NewsletterMarch 2008 p. 12-18March 2008 p. 12-18

La nefropatía por IgA primaria es también llamada Enfermedad de Berger. Jacque Berger-un patólogo- comunicó por primera

vez esta enfermedad -o fenotipo inmunohistoquímico- en el Tercer

Congreso Internacional de Nefrología en Washington en 1966 y publicó sus datos dos años después: Berger J, Hinglais H

Les depots intercapillaires d´IgA-IgG

J Urol 74:694-695,1968

GLOMERULOPATÍA POR IgA-ASPECTOS GENERALES-

• La Glomerulopatía por IgA es la enfermedad glomerular progresiva más frecuente del mundo

• Se caracteriza por una proliferación mesangial de grado variable acompañada de depósitos mesangiales dominantes o co-dominantes de IgA. El Lupus con depósitos dominantes o co-dominantes de IgA queda excluído de esta categoría diagnóstica

SUBGRUPOS DE IgA

• Enfermedad primaria• Como parte de la Púrpura de Henoch-

Schöenlein• Secundaria a hepatopatía en general alcohólica• Asociada a enfermedades inflamatorias varias

(E. anquilopoyética, psoriasis, Reiter, uveitis, enteritis a Yersinia, E. inflamatoria del intestino, E.celíaca, D. herpetiforme, HIV)

• Síndrome nefrótico idiopático, esteroideo sensible

• Síndrome nefrítico agudo post infeccioso

NEFROPATÍA POR IgA PRIMARIA-HISTORIA NATURAL

• Entre 15 y 40 % de los casos que son diagnosticados muestran “progresión” hacia estadíos avanzados. A los 20 años de evolución conocida 25% ingresan a diálisis.

• Con el correr de las décadas hasta un 50% de los casos desarrolla insuficiencia renal terminal (estadío V)

• Esta tasa de “progresión” impone un pronóstico incierto y justifica su interés desde el punto de vista de la salud pública

• Recurre en el trasplante renal

EPIDEMIOLOGÍA • 1% de la población general presenta depósitos

mesangiales de IgA en biopsias efectuadas por hematuria microscópica.

• En tejido renal obtenido de material de autopsias la frecuencia de depósitos mesangiales de IgA es mucho mayor (3% en Alemania y 16% en Japón).

• No sabemos si la IgA depositada es anormal• Por cada caso diagnosticado por biopsia hay

45 clínicamente inaparentes

INCIDENCIA EN ESTUDIOS PROSPECTIVOS

• La incidencia de casos nuevos por año fue evaluada en estudio australiano (NDT 16:364,2001) y la misma fue de 57 casos/millón/año en una región de 4.600.000 habitantes. Predomina en varones jóvenes. Los depósitos casi nunca desaparecen

DEPÓSITOS DE IgA EN POBLACIÓN SANA

• 4 al 16% de la población sana estudiada 4 al 16% de la población sana estudiada en forma sistemática (donantes de riñón) en forma sistemática (donantes de riñón) tiene depósitos de IgA ( habitualmente sin tiene depósitos de IgA ( habitualmente sin IgG ni C3) en el mesangio. ¿Se trata de IgG ni C3) en el mesangio. ¿Se trata de formas preclínicas?formas preclínicas?

• De éstos 1 de cada 80 tiene alguna expresión en el sedimento urinario

• ¿Medió un “¿Medió un “Second Hit”?Second Hit”?

GENÉTICA

• La glomerulopatía por IgA es un fenotipo no vinculado a la mutación de un solo locus y resulta de la interacción de múltiples genes

• Estos condicionan tanto la susceptibilidad como su progresión.

FACTORES GENÉTICOS DE PROGRESIÓN

Los factores de progresión mejor estudiados son los polimorfismos (pequeñas variantes genéticas que no modifican la secuencia aminoacídica de una proteína) de la enzima de conversión de la angiotensina, codificados en el intron 16 del gen específico

Los pacientes portadores de los polimorfismos DD e ID tienen mayor tendencia a progresar

Figure 3

Figure 3 Intermediate phenotypes

Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

12

Contemporary approaches to genetic influences on hypertension

Fung, Maple M; Zhang, Kuixing; Zhang, Lian; Rao, Fangwen; O'Connor, Daniel T

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(1):23-30, January 2011.

doi: 10.1097/MNH.0b013e3283406ecf

•

PATOGENIA I En la nefropatía por IgA hay expresión

predominante de IgA1 en los depósitos mesangiales, en el suero, en la orina y en el sobrenadante de cultivos de médula ósea

Células inmortalizadas de ptes segregan IgA subgalactosilada, dímérica o polimérica que puede autoagregarse y depositarse. Su actividad de ß 1,3 galactosil transferasa es deficiente. Suzuki H et al , JCI 2008

Figure 1

Figure 1 A simple schematic representation for the possible pathways involved in the generation of a circulating immune complex pathogenesis for IgA nephropathy

Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

14

The pathogenesis of IgA nephropathy

Glassock, Richard J

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(2):153-160, March 2011.

doi: 10.1097/MNH.0b013e3283436f5c

•

Figure 2

Figure 2 A simple schematic representation for the possible pathways involved in an in-situ pathogenesis for IgA nephropathy

Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

15

The pathogenesis of IgA nephropathy

Glassock, Richard J

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(2):153-160, March 2011.

doi: 10.1097/MNH.0b013e3283436f5c

•

PATOGENIA II En todo caso hay 2 posibilidades:

1.La IgA circulante alterada circula y se deposita como antígeno “plantado” (Glassock, JCI, 2009), o el IC se forma en la circulación, o

2.La IgA segregada por las mucosas, y que es normalmente subgalactosilada, es traslocada a la médula ósea. Hay evidencias de hipersensibilidad al gluten y otras alergias alimentarias aún sin E.celíaca (Smerud et al, NDT, 2009)

PATOGENIA III Una hipótesis patogénica es que se trata de una

enfermedad en varios tiempos o “hits”:1. Frente a una inmunidad defectuosa de las mucosas

relacionada con las células dendríticas se genera una exagerada respuesta Th 2 dependiente de ciertas progenies de linfocitos B ante estímulos infecciosos o ambientales

2. Los linfocitos segregan una IgA1 cuya galactosilación es defectuosa por déficit de beta 1-3 galactosil transferasa , por lo que los glicanos-cadenas de azúcares ligados al O de región de la bisagra de las cadenas pesadas de IgA1- tienen déficit de galactosa. Este defecto caracteriza a todos los pacientes con GN por IgA pero en el caso de la Púrpura de Henoch Schöenlein solo a los que desarrollarn nefritis. Este es el “primer hit” .

PATOGENIA IV• Las moléculas de IgA en la circulación

deficientes en galactosa (IgA, DG) constituyen un neoantígeno e inducen una respuesta autoinmune humoral de anticuerpos IgG anti IgA o excepcionalmente IgA anti IgA (Suzuki H et al JCI, 2008),que reconocen epitopes en que contienen GalNAC (glicanos subgalactosilados que contienen N-acetilgalactosamina). (Tomana M, JCI,1999)

• Esta situación pone en marcha el “segundo hit” y se forman inmunocomplejos con la molécula de IgA1 alterada, “in situ” o circulantes

PATOGENIA V• Estos inmunocomplejos son pobremente

depurados por las células de Kupffer en el hígado y se acumulan en la circulación.

• Las moléculas de IgA anormal pueden además autoagregarse, y no son depuradas por los hepatocitos cuyo receptor de asialoglicoproteínas reconcoe a la Beta 1,3-galactosil Ig A (que es la IgA normal). Estas formas poliméricas de IgA (IgA p) se depositan en varios tejidos, entre ellos el mesangio (3er “Hit”) de aquellos individuos en los que existe una especial afinidad por la IgA1 subgalactosilada.

PATOGENIA VI• Los depósitos inmunes inducen daño mesangial y

podocitario que promueve hipertensión capilar, permselectividad alterada, glomeruloesclerosis y fibrosis del compartimiento túbulo-intersticial. (4° “Hit”)

• Este proceso está mediado por el complemento-es normal en el suero pero hay productos de degradación de C3 en los tejidos- ,diversas citoquinas y factores de crecimiento (RAS, C3, IL6, TNF alfa, PDGF y especialmente el factor de transformación beta (TGF B) que en conjunto crean un escenario proangiogénico, antiapoptótico y pro-proliferativo

Floege, Johnson, Feehaly- Elsevier, 4ª. Edición, 2010

3er “hit”3er “hit”

4° “hit”4° “hit”

Proposed pathways involved in the pathogenesis of IgAN: multi-hit mechanism.Proposed pathways involved in the pathogenesis of IgAN: multi-hit mechanism.

Suzuki H et al. JASN 2011;22:1795-1803Suzuki H et al. JASN 2011;22:1795-1803©2011 by American Society of Nephrology©2011 by American Society of Nephrology

En la Glomerulopatía por IgA hay activación del complemento, y en el la PHS los depósitos de C 3 se observan en la vasta mayoría de los pacientes con nefritis.

También se observan componentes de la vía alternativa, como el Factor B

La detección de C4d tiene claro valor pronóstico (Roos A et al, JASN, 2006)

Renal tissue from patients with IgAN was stained for the presence of C4d.

Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-891891

© The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights © The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.orgreserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org

Kaplan–Meier renal survival according to C4d positive (+) and negative (−) staining..

Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-891891

© The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights © The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.orgreserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org

Si bien es un fenotipo inmunohistoquímico

admite muchas expresiones o fenotipos

histopatológicos y sindrómicos

PRESENTACIONES MAS FRECUENTES

• Microhematuria aislada (“la mayoría silenciosa”)• Hematuria macroscópica recidivante• Hipertensión arterial con microhematuria• Microhematuria y proteinuria subnefrótica • Sindrome glomerular progresivo (HA,

microhematuria y proteinuria)• Insuficiencia renal crónica avanzada • Sindrome nefrótico• Insuficiencia renal aguda crescéntica u

obstructiva• Sindrome nefritico agudo post infeccioso• SUHa

Microhematuria glomerular aislada, con episodios intermitentes de hematuria macroscópica, indolora , sin coagulos en general sincrónica con cuadros infecciosos faringeos, respiratorios o intestinales

Esta es la presentación mas sugestiva de la Enfermedad de Berger

EL SÍNDROME NEFRÓTICO

• El síndrome nefrótico es infrecuente, no “explosivo”, y es la consecuencia de una larga evolución de una nefropatía proteinúrica. Ocurre en menos del 5% de los pacientes, que en general son jóvenes.

• Cuando la presentación es la de un síndrome nefrótico idiopático de comienzo brusco, función renal normal, buena respuesta al tratamiento corticoesteroideo con tendencia a recaídas, y la biopsia renal no muestra lesiones en la MO , hay depósitos de IgA mesangial típicos en la IF, y simplificación pedicilar difusa en la ME, se trata de una combinación de síndrome nefrótico a cambios mínimos clásico con una nefropatía por IgA

GLOMERULOPATÍA POST-ESTAFILOCÓCCICA CON

DEPÓSITOS DE Ig A

Se observa especialmente en diabéticos que se presentan con un típico síndrome nefrítico con depósitos mesangiales de IgA ante infecciones con Estafilococo aureus o albus. Hay depósitos inmunes en sitios múltiples, necrosis y semilunas

Está mediado por una enterotoxina estafilocóccica un superantígeno que se une a un receptor de celulas T, que conduce a la liberación masiva de citoquinas y activación policlonal de Ig G e IgA ( A. Koyama et al 1995)

PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN

Globalmente el 50% de los casos de Glomerulopatía por IgA tienen un curso

benigno a lo largo de décadas, menos del 10% hacen un episodio de

glomerulonefritis rápidamente evolutiva con proliferación extracapilar y 30 a 40%

desarrollan un lento y progresivo deterioro funcional que los conduce a la

insuficiencia renal crónica terminal.

LESIONES HISTOPATOLÓGICAS EN LA GLOMERULOPATÍA

POR IgA

GLOMÉRULO NORMAL

Las membranas basales son delgadas y solo hay 2 ó 3 núcleos por área mesangial

PATRÓN MESANGIOPROLIFERATIVO

Incremento segmentario de matriz y celularidad mesangial

PATRON MESANGIOPROLIFERATIVO INICIAL

Incremento mínimo de la celularidad mesangial

El incremento matricial y celular, si bien segmentario, puede ser más marcado

Necrosis con proliferación extracapilar asociada

La esclerosis es el estadío reparativo final del daño necrótico

Depósitos dominantes o co-dominantes de IgA típicamente arborescentes

Depósitos electron-densos (D)

Ig A-CLASIFICACIONES-• Kurt Lee et al

IgA nephropathy: morphologic predictors of progressive renal disease

Hum Pathol 13:314-322,1982

• Mark Hass

Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases

Am J Kidney Disease 29:829-842,1997

• Clasificación de Oxford

A PROPÓSITO DE LAS CLASIFICACIONES…..

• “Por el hecho de ponerle nombre a las cosas que conocemos, no necesariamente las conocemos por darles un nombre.”

Homer Smith

Nefrólogo y Chairman de Fisiología de NYU

durante 30 años, autor de “From Fish to Philosopher”, simplemente un “must”!!!

LA CLASIFICACIÓN DE OXFORD

1. Hipercelularidad mesangial ( M 0 vs M1)2. Esclerosis focal segmentaria (S 0 vs S1)3. Hipercelularidad endocapilar (E0 vs E1)4. Atrofia tubular, fibrosis T-I (T 0, T 1, T 2) La Arterioloesclerosis y las semilunas

también deben consignarse

Cattran et al KI 76:534, 2009 y Roberts et al KI 76: 546, 2009

EL OXFORE-MEST SCORE- EL OXFORE-MEST SCORE- ((MMesangial,esangial,EEndocapilar, endocapilar, eSSclerosis, fibrosis clerosis, fibrosis

TTubulo-intersticialubulo-intersticial

Predictive value of M.E.S.T.

Study (N)Lesion

Oxford265

China410

NA187

Korea197

France 1183

France 2128

US54

M ✓ ✓ - - - ✓ -

E ✓* - ✓* ✓ ✓ ✓ -

S ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ -

T ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

* Using interaction with immunosuppressive therapy* Using interaction with immunosuppressive therapyGray text indicates univariate predictive value (but not multivariate)Gray text indicates univariate predictive value (but not multivariate)

CLASIFICACIÓN DE OXFORD-EJEMPLOS DE CÓMO CLASIFICAR LAS LESIONES

EJEMPLOS DE LOS AUTORES DE LA CLASIFICACIÓN DE OXFORD

a=normal; b,c,d,e,f grados diversos de hiopercelularidad mesangial o endotelial o extracapilar –e y f- y de esclerosis-c y d-

EJEMPLOS DEL IMPACTO DE LAS LESIONES GLOMERULARES SOBRE LA FR

• M 0, S 0, E 0 0.7±2.5 mL/min/1.73/año

• M 1, S 1, E 0 -4.7±7.6

• M 1, S 1, E 1 -4.9±10

IMPACTO DE LAS LESIONES GLOMERULARES E INTERSTICIALES

% de FIAT MAS DE 26% CON M 1 E 0 T1-2

LA PENDIENTE DE DETERIORO SERÁ DE

-7.9±9.1 Ml/MIN/1.73m2/año

PRONÓSTICO, A QUIÉN TRATAR Y LOS “OMICS”

• La “revolución” vendrá con los patrones de expresión tisulares o urinarios

• Los cambios en transcripción y traducción genética

• Usando transcripts de RNA m en las biopsias va a resultar invalorable ( como ya lo es en ciertos tumores como mama y próstata y promete serlo pronto en trasplantes

LAS NUEVAS “ÓMICAS”• Genómica- (DNA) Se basa en GWAS (gene -

wide variation analysis study). Ütil para poblaciones pero el efecto es modesto

• Transcriptómica (RNA) Determina expresión génica con microarrays

• Proteómica Determina expresión de proteínas, péptidos y exosomas en muestras biológicas diversas (sangre, orina, tejidos)

• Metabolómica determina productos metabólicos varios

TRANSCRIPTÓMICA• Por ejemplo en algunas enfermedades

glomerulares inmunes se encuentra que en los transcriptomas hay sobreexpresión de genes regulados por el IFN. Haciendo curvas ROC la hepcidina, el MCP1, y el FABP son 90% Sensibles y 80% Específicos para Fibrosis Intersticial

PROTEINURIA Y PROGRESIÓN

• Donadio y sus colaboradores en la Clinica Mayo

(NDT, 17:1197,2002) demostraron que la incidencia de insuficiencia renal crónica terminal a los 7 años de efectuado el diagnóstico se correlaciona con la proteinuria.

• Una proteinuria inferior a 500 mg/día se asoció a una nula incidencia de insuficiencia renal crónica terminal, mientras que más de 3 g/día se correlacionó con un 60% de incidencia

• Entre 0.5 y 1.5 g/día con 10%, y entre 1.5 y 3 g/día la incidencia fue del 30%.

EL TRASPLANTE RENAL EN LA GLOMERULOPATÍA POR IG A

RECURRENCIA EN EL TRASPLANTE RENAL

• El concepto de recurrencia exige conocer la enfermedad original

• En la glomerulopatía por IgA los casos recurrentes parecen tener menos componente proliferativo pero más fibrosis túbulo intersticial, atrofia tubular, y glomerulomegalia

• Esto sugiere un papel para la toxicidad por fármacos o la isquemia y de los efectos hemodinámicos intraglomerulares

RECURRENCIA DE GLOMERULOPATÍAS EN EL TRASPLANTE RENAL

Briganti et , NEJM 2002

TRATAMIENTO

• El tratamiento ideal debiera basarse en la caracterización genética de los mecanismos de progresión, de la activación de citoquinas profibrogénicas y de los reguladores de la transcripción de matriz intercelular

• Como no contamos con esta perspectiva utlizamos métodos biológicamente rústicos e inespecíficos

Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the clinical setting.clinical setting.

Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794

©2011 by American Society of Nephrology©2011 by American Society of Nephrology

EL PUNTO DE “NO RETORNO”

• Es el punto más allá del cual no deben intentarse tratamientos específicos y hay que limitarse a controlar factores de progresión e instaurar medidas inespecíficas de nefroprotección

• En la nefropatía por IgA este punto es una TFGe de 30-35 ml/min/1.73m2 o menos (Komatsu et al J Nephrol 18:690,2005)

TRATAMIENTO DE SOPORTE EN IgA- Recomendaciones nivel 1

•Controlar la tensión sistólica (T.A. sentado <130 Controlar la tensión sistólica (T.A. sentado <130 mmHg)mmHg)

•Utilizar IECAs o BAT1 solos o combinados Utilizar IECAs o BAT1 solos o combinados titulando dosis hacia arriba según toleranciatitulando dosis hacia arriba según tolerancia

•Evitar bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos Evitar bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos salvo que sean necesarios para controlar la T.A.salvo que sean necesarios para controlar la T.A.

•Controlar ingesta proteicaControlar ingesta proteica

Recomendaciones Nivel 2•Restringir ingesta de sal y/o utilizar Restringir ingesta de sal y/o utilizar diuréticosdiuréticos•Controlar ingesta hídricaControlar ingesta hídrica•Usar bloqueantes cálcicos no Usar bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicosdihidropiridínicos•Controlar componentes individuales del Controlar componentes individuales del síndrome metabólicosíndrome metabólico•AntialdosterónicosAntialdosterónicos•Beta bloqueantesBeta bloqueantes•Dejar de fumarDejar de fumar•Hipouricemiantes (Allopurinol)Hipouricemiantes (Allopurinol)•Bicarbonato de sodio aún en ausencia de Bicarbonato de sodio aún en ausencia de acidosis metabólicaacidosis metabólica

OTRAS MEDIDAS DE VALOR NO DEMOSTRADO

•Evitar DAINEs o limitar su uso a 1 o 2 veces por Evitar DAINEs o limitar su uso a 1 o 2 veces por semanasemana

•Evitar hipokalemia prolongadaEvitar hipokalemia prolongada

•Evitar laxantes a base de fosfato de sodioEvitar laxantes a base de fosfato de sodio

•Corregir déficit de Vitamina DCorregir déficit de Vitamina D

•Controlar la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismoControlar la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismo

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ESPECÍFICAS QUE HAN SIDO EXPLORADAS EXPERIMENTALMENTE

• Antibióticos

• Tonsilectomía

• Estatinas

• Acidos Grasos de la serie Omega 3

• Inhibidores o bloqueantes del Sistema Renina- Angiotensina- Aldosterona

• Corticoesteroides • Inmunosupresores

INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA –ANGIOTENSINA- ALDOSTERONA

• Preservan la función renal y reducen la proteinuria pero no resulta simple diferenciar su efecto sobre la TA sistémica de los cambios que inducen en la hemodinamia intraglomerular

• El efecto favorable sobre la proteinuria se observa en especial a lo largo del primer año de tratamiento no lográndose en general descensos ulteriores

• El efecto antiproteinúrico y nefroprotector se limita a individuos con fósforo normal y es mas marcado en obesos

IECAs y SARTANOS• Su capacidad para reducir la progresión ha sido

concluyentemente demostrada en ensayos clínicos y es consecuencia de su efecto antiproteinúrico y antihipertensivo.

• Ante una TA >140/90 el objetivo es el control de la TA por sobre cualquier consideración relativa a la clase terapéutica.

• Es razonable indicarlos en casos de prehipertensión (120-139/80-89 mmHg) en ausencia de proteinuria clínica y de una TFG < 60 ml/min/1.73 m2 cuando hay normo o microalbuminuria, con o sin una microhematuria persistente

IECAs Y SARTANOS

• SIEMPRE DEBEN INDICARSE en presencia de proteinuria clínica y/o TGF < 60ml/min/1.73 m2 aún en ausencia de hipertensión, junto con restricción salina y/o diuréticos, medidas que potencian su efecto antiproteinúrico

• Conviene asociar IECAs y bloqueantes AT1 a dosis submáximas de cada uno si no se logra una proteinuria <1g/día. Su asociación en pacientes con proteinuria inferior a 1 g/24hs y normotensión será explorada en un estudio prospectivo, randomizado y controlado de la Sociedad Italiana de Nefrología

CORTICOSTEROIDES

• Encuentran fuerte apoyo en la bibliografía y en la experiencia clínica en los casos con proteinuria de rango nefrótico, función renal bien preservada, y marcadores histopatológicos de mal pronóstico

• Hay datos con seguimiento a 10 años que confirman su utilidad

• Su efectividad se basa en la reducción de la proteinuria y contribuyen a preservar la función renal a largo plazo.

Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: Long term results of a

randomized controlled trial

Pozzi Claudio et al (Grupo de Milan del Dr. Claudio Ponticelli)

JASN 15:157,2004

EL SEGUIMIENTO SE PROLONGÓ A 10 AÑOS Y LOS RESULTADOS SE MANTIENEN

Copyright ©2004 American Society of Nephrology

Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163

Figure 1. Renal survival estimated on the basis of an increase in plasma creatinine concentrations to >100% above baseline values

INMUNOSUPRESORES

• Ballardie y Roberts en un estudio randomizado y controlado en pacientes en estadio 3 (Tasa de Filtración Gomerular –TFG- 30-59 ml/min/1.73) de la NKF y proteinuria de rango nefrótico utilizaron prednisona oral mas ciclofosfamida por vía oral durante tres meses seguidos durante dos años por Azatioprina con resultados favorables.

• Al menos dos estudios confirman la utilidad de esta secuencia terapéutica en pacientes con marcadores de mal pronóstico

• Un metaanálisis de Samuels et al sugiere que los corticoides e inmunosupresores utilizados en forma asociada mejoran el pronóstico pero la calidad metodológica en la mayor parte de los estudios es pobre.

CORTICOIDES MAS INMUNUPRESORES

• Grupo de mal pronóstico• Creat p entre 1.4 y 2.8 mg/dl (casi en el punto

de “no retorno”. Creatininas mayores se asociaron a esclerosis > 50% de la biopsia

• Proteinuria entre 4.4 y 4.8 g/día• Prednisona oral mas ciclofosfamida oral a dosis

de 1.5 mg/Kg/dia por 3 meses seguidos de Azatioprina durante 2 años o mas

• Seguimiento a 6 años

Controlled, Prospective Trial of Prednisolone and Cytotoxics in Progressive IgA Nephropathy- Ballardie F y Roberts I

JASN 13:142-148,2002

PAPEL DEL MICOFENOLATO MOFETIL

• Se han publicado varios trabajos en los que el Micofenolato Mofetil –MMF-ya sea como única droga o asociada a esteroides en pacientes con formas severas reduce la proteinuria y preserva la función renal

• No se han establecido con precisión las dosis y duración del tratamiento.

Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the clinical setting.clinical setting.

Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794

©2011 by American Society of Nephrology©2011 by American Society of Nephrology

SÍNTESIS TERAPÉUTICA I

• Mantener una tensión arterial de no más de 125/75 mm Hg en controles de consultorio utilizando fármacos que interfieren con el SRAA

• Utilizar toda otra medida que disminuya el riesgo cardio y cerebro-vascular

• Cuando la velocidad de deterioro se anticipa como lenta, por ejemplo una elevación de la creatinina inferior al 7% por año, utilizar solamente IECAs y bloqueantes AT1 es apropiado pero la esteroideoterapia ha demostrado ser eficaz

SÍNTESIS TERAPÉUTICA II

En pacientes con nefropatía por IgA progresiva en los que se anticipa una evolución hacia el estadio 5 (TFG < 15 ml/min/1.73 m2) en menos de 10 años o en quienes la creatinina sérica se eleva entre un 8 y un 15% por año, se justifica una actitud terapéutica agresiva con el uso de corticosteroides asociados a inmunosupresores, en tanto la función renal esté razonablemente bien preservada (TFG mayor a 50 ml/min/1.73 m2) y la histología no ponga de manifiesto atrofia tubulointersticial extensa.