AVANCES EN LA PATOGENIA,CLASIFICACIÓN
HISTOLÓGICA Y TRATAMIENTO DE LA GLOMERULOPATÍA POR
Ig A
Dr. Antonio Vilches, Dr. Antonio Vilches, FACP, FASNFACP, FASN
Doctor de la Universidad de Bs. As.Doctor de la Universidad de Bs. As.Profesor Titular de Medicina y Ex Jefe de laSección Profesor Titular de Medicina y Ex Jefe de laSección
Nefrología de CEMICNefrología de CEMIC
EL CASO RECONOCIDO MAS ANTIGUO DEL MUNDO
El príncipe heredero José de Habsburgo (1776-El príncipe heredero José de Habsburgo (1776-1847) tenía depósitos prominentes de IgA cuando 1847) tenía depósitos prominentes de IgA cuando
se examinaron sus riñones que habían sido se examinaron sus riñones que habían sido preservados junto con otros órganos en aceite de preservados junto con otros órganos en aceite de
RosemaryRosemary
Jozsca LG. Paleopathol NewsletterJozsca LG. Paleopathol NewsletterMarch 2008 p. 12-18March 2008 p. 12-18
La nefropatía por IgA primaria es también llamada Enfermedad de Berger. Jacque Berger-un patólogo- comunicó por primera
vez esta enfermedad -o fenotipo inmunohistoquímico- en el Tercer
Congreso Internacional de Nefrología en Washington en 1966 y publicó sus datos dos años después: Berger J, Hinglais H
Les depots intercapillaires d´IgA-IgG
J Urol 74:694-695,1968
GLOMERULOPATÍA POR IgA-ASPECTOS GENERALES-
• La Glomerulopatía por IgA es la enfermedad glomerular progresiva más frecuente del mundo
• Se caracteriza por una proliferación mesangial de grado variable acompañada de depósitos mesangiales dominantes o co-dominantes de IgA. El Lupus con depósitos dominantes o co-dominantes de IgA queda excluído de esta categoría diagnóstica
SUBGRUPOS DE IgA
• Enfermedad primaria• Como parte de la Púrpura de Henoch-
Schöenlein• Secundaria a hepatopatía en general alcohólica• Asociada a enfermedades inflamatorias varias
(E. anquilopoyética, psoriasis, Reiter, uveitis, enteritis a Yersinia, E. inflamatoria del intestino, E.celíaca, D. herpetiforme, HIV)
• Síndrome nefrótico idiopático, esteroideo sensible
• Síndrome nefrítico agudo post infeccioso
NEFROPATÍA POR IgA PRIMARIA-HISTORIA NATURAL
• Entre 15 y 40 % de los casos que son diagnosticados muestran “progresión” hacia estadíos avanzados. A los 20 años de evolución conocida 25% ingresan a diálisis.
• Con el correr de las décadas hasta un 50% de los casos desarrolla insuficiencia renal terminal (estadío V)
• Esta tasa de “progresión” impone un pronóstico incierto y justifica su interés desde el punto de vista de la salud pública
• Recurre en el trasplante renal
EPIDEMIOLOGÍA • 1% de la población general presenta depósitos
mesangiales de IgA en biopsias efectuadas por hematuria microscópica.
• En tejido renal obtenido de material de autopsias la frecuencia de depósitos mesangiales de IgA es mucho mayor (3% en Alemania y 16% en Japón).
• No sabemos si la IgA depositada es anormal• Por cada caso diagnosticado por biopsia hay
45 clínicamente inaparentes
INCIDENCIA EN ESTUDIOS PROSPECTIVOS
• La incidencia de casos nuevos por año fue evaluada en estudio australiano (NDT 16:364,2001) y la misma fue de 57 casos/millón/año en una región de 4.600.000 habitantes. Predomina en varones jóvenes. Los depósitos casi nunca desaparecen
DEPÓSITOS DE IgA EN POBLACIÓN SANA
• 4 al 16% de la población sana estudiada 4 al 16% de la población sana estudiada en forma sistemática (donantes de riñón) en forma sistemática (donantes de riñón) tiene depósitos de IgA ( habitualmente sin tiene depósitos de IgA ( habitualmente sin IgG ni C3) en el mesangio. ¿Se trata de IgG ni C3) en el mesangio. ¿Se trata de formas preclínicas?formas preclínicas?
• De éstos 1 de cada 80 tiene alguna expresión en el sedimento urinario
• ¿Medió un “¿Medió un “Second Hit”?Second Hit”?
GENÉTICA
• La glomerulopatía por IgA es un fenotipo no vinculado a la mutación de un solo locus y resulta de la interacción de múltiples genes
• Estos condicionan tanto la susceptibilidad como su progresión.
FACTORES GENÉTICOS DE PROGRESIÓN
Los factores de progresión mejor estudiados son los polimorfismos (pequeñas variantes genéticas que no modifican la secuencia aminoacídica de una proteína) de la enzima de conversión de la angiotensina, codificados en el intron 16 del gen específico
Los pacientes portadores de los polimorfismos DD e ID tienen mayor tendencia a progresar
Figure 3
Figure 3 Intermediate phenotypes
Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.
12
Contemporary approaches to genetic influences on hypertension
Fung, Maple M; Zhang, Kuixing; Zhang, Lian; Rao, Fangwen; O'Connor, Daniel T
Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(1):23-30, January 2011.
doi: 10.1097/MNH.0b013e3283406ecf
•
PATOGENIA I En la nefropatía por IgA hay expresión
predominante de IgA1 en los depósitos mesangiales, en el suero, en la orina y en el sobrenadante de cultivos de médula ósea
Células inmortalizadas de ptes segregan IgA subgalactosilada, dímérica o polimérica que puede autoagregarse y depositarse. Su actividad de ß 1,3 galactosil transferasa es deficiente. Suzuki H et al , JCI 2008
Figure 1
Figure 1 A simple schematic representation for the possible pathways involved in the generation of a circulating immune complex pathogenesis for IgA nephropathy
Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.
14
The pathogenesis of IgA nephropathy
Glassock, Richard J
Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(2):153-160, March 2011.
doi: 10.1097/MNH.0b013e3283436f5c
•
Figure 2
Figure 2 A simple schematic representation for the possible pathways involved in an in-situ pathogenesis for IgA nephropathy
Copyright © 2012 Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Published by Lippincott Williams & Wilkins.
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The pathogenesis of IgA nephropathy
Glassock, Richard J
Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 20(2):153-160, March 2011.
doi: 10.1097/MNH.0b013e3283436f5c
•
PATOGENIA II En todo caso hay 2 posibilidades:
1.La IgA circulante alterada circula y se deposita como antígeno “plantado” (Glassock, JCI, 2009), o el IC se forma en la circulación, o
2.La IgA segregada por las mucosas, y que es normalmente subgalactosilada, es traslocada a la médula ósea. Hay evidencias de hipersensibilidad al gluten y otras alergias alimentarias aún sin E.celíaca (Smerud et al, NDT, 2009)
PATOGENIA III Una hipótesis patogénica es que se trata de una
enfermedad en varios tiempos o “hits”:1. Frente a una inmunidad defectuosa de las mucosas
relacionada con las células dendríticas se genera una exagerada respuesta Th 2 dependiente de ciertas progenies de linfocitos B ante estímulos infecciosos o ambientales
2. Los linfocitos segregan una IgA1 cuya galactosilación es defectuosa por déficit de beta 1-3 galactosil transferasa , por lo que los glicanos-cadenas de azúcares ligados al O de región de la bisagra de las cadenas pesadas de IgA1- tienen déficit de galactosa. Este defecto caracteriza a todos los pacientes con GN por IgA pero en el caso de la Púrpura de Henoch Schöenlein solo a los que desarrollarn nefritis. Este es el “primer hit” .
PATOGENIA IV• Las moléculas de IgA en la circulación
deficientes en galactosa (IgA, DG) constituyen un neoantígeno e inducen una respuesta autoinmune humoral de anticuerpos IgG anti IgA o excepcionalmente IgA anti IgA (Suzuki H et al JCI, 2008),que reconocen epitopes en que contienen GalNAC (glicanos subgalactosilados que contienen N-acetilgalactosamina). (Tomana M, JCI,1999)
• Esta situación pone en marcha el “segundo hit” y se forman inmunocomplejos con la molécula de IgA1 alterada, “in situ” o circulantes
PATOGENIA V• Estos inmunocomplejos son pobremente
depurados por las células de Kupffer en el hígado y se acumulan en la circulación.
• Las moléculas de IgA anormal pueden además autoagregarse, y no son depuradas por los hepatocitos cuyo receptor de asialoglicoproteínas reconcoe a la Beta 1,3-galactosil Ig A (que es la IgA normal). Estas formas poliméricas de IgA (IgA p) se depositan en varios tejidos, entre ellos el mesangio (3er “Hit”) de aquellos individuos en los que existe una especial afinidad por la IgA1 subgalactosilada.
PATOGENIA VI• Los depósitos inmunes inducen daño mesangial y
podocitario que promueve hipertensión capilar, permselectividad alterada, glomeruloesclerosis y fibrosis del compartimiento túbulo-intersticial. (4° “Hit”)
• Este proceso está mediado por el complemento-es normal en el suero pero hay productos de degradación de C3 en los tejidos- ,diversas citoquinas y factores de crecimiento (RAS, C3, IL6, TNF alfa, PDGF y especialmente el factor de transformación beta (TGF B) que en conjunto crean un escenario proangiogénico, antiapoptótico y pro-proliferativo
Floege, Johnson, Feehaly- Elsevier, 4ª. Edición, 2010
3er “hit”3er “hit”
4° “hit”4° “hit”
Proposed pathways involved in the pathogenesis of IgAN: multi-hit mechanism.Proposed pathways involved in the pathogenesis of IgAN: multi-hit mechanism.
Suzuki H et al. JASN 2011;22:1795-1803Suzuki H et al. JASN 2011;22:1795-1803©2011 by American Society of Nephrology©2011 by American Society of Nephrology
En la Glomerulopatía por IgA hay activación del complemento, y en el la PHS los depósitos de C 3 se observan en la vasta mayoría de los pacientes con nefritis.
También se observan componentes de la vía alternativa, como el Factor B
La detección de C4d tiene claro valor pronóstico (Roos A et al, JASN, 2006)
Renal tissue from patients with IgAN was stained for the presence of C4d.
Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-891891
© The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights © The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected]. For Permissions, please e-mail: [email protected]
Kaplan–Meier renal survival according to C4d positive (+) and negative (−) staining..
Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-Espinosa M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:886-891891
© The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights © The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected]. For Permissions, please e-mail: [email protected]
Si bien es un fenotipo inmunohistoquímico
admite muchas expresiones o fenotipos
histopatológicos y sindrómicos
PRESENTACIONES MAS FRECUENTES
• Microhematuria aislada (“la mayoría silenciosa”)• Hematuria macroscópica recidivante• Hipertensión arterial con microhematuria• Microhematuria y proteinuria subnefrótica • Sindrome glomerular progresivo (HA,
microhematuria y proteinuria)• Insuficiencia renal crónica avanzada • Sindrome nefrótico• Insuficiencia renal aguda crescéntica u
obstructiva• Sindrome nefritico agudo post infeccioso• SUHa
Microhematuria glomerular aislada, con episodios intermitentes de hematuria macroscópica, indolora , sin coagulos en general sincrónica con cuadros infecciosos faringeos, respiratorios o intestinales
Esta es la presentación mas sugestiva de la Enfermedad de Berger
EL SÍNDROME NEFRÓTICO
• El síndrome nefrótico es infrecuente, no “explosivo”, y es la consecuencia de una larga evolución de una nefropatía proteinúrica. Ocurre en menos del 5% de los pacientes, que en general son jóvenes.
• Cuando la presentación es la de un síndrome nefrótico idiopático de comienzo brusco, función renal normal, buena respuesta al tratamiento corticoesteroideo con tendencia a recaídas, y la biopsia renal no muestra lesiones en la MO , hay depósitos de IgA mesangial típicos en la IF, y simplificación pedicilar difusa en la ME, se trata de una combinación de síndrome nefrótico a cambios mínimos clásico con una nefropatía por IgA
GLOMERULOPATÍA POST-ESTAFILOCÓCCICA CON
DEPÓSITOS DE Ig A
Se observa especialmente en diabéticos que se presentan con un típico síndrome nefrítico con depósitos mesangiales de IgA ante infecciones con Estafilococo aureus o albus. Hay depósitos inmunes en sitios múltiples, necrosis y semilunas
Está mediado por una enterotoxina estafilocóccica un superantígeno que se une a un receptor de celulas T, que conduce a la liberación masiva de citoquinas y activación policlonal de Ig G e IgA ( A. Koyama et al 1995)
PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN
Globalmente el 50% de los casos de Glomerulopatía por IgA tienen un curso
benigno a lo largo de décadas, menos del 10% hacen un episodio de
glomerulonefritis rápidamente evolutiva con proliferación extracapilar y 30 a 40%
desarrollan un lento y progresivo deterioro funcional que los conduce a la
insuficiencia renal crónica terminal.
LESIONES HISTOPATOLÓGICAS EN LA GLOMERULOPATÍA
POR IgA
GLOMÉRULO NORMAL
Las membranas basales son delgadas y solo hay 2 ó 3 núcleos por área mesangial
PATRÓN MESANGIOPROLIFERATIVO
Incremento segmentario de matriz y celularidad mesangial
PATRON MESANGIOPROLIFERATIVO INICIAL
Incremento mínimo de la celularidad mesangial
El incremento matricial y celular, si bien segmentario, puede ser más marcado
Necrosis con proliferación extracapilar asociada
La esclerosis es el estadío reparativo final del daño necrótico
Depósitos dominantes o co-dominantes de IgA típicamente arborescentes
Depósitos electron-densos (D)
Ig A-CLASIFICACIONES-• Kurt Lee et al
IgA nephropathy: morphologic predictors of progressive renal disease
Hum Pathol 13:314-322,1982
• Mark Hass
Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases
Am J Kidney Disease 29:829-842,1997
• Clasificación de Oxford
A PROPÓSITO DE LAS CLASIFICACIONES…..
• “Por el hecho de ponerle nombre a las cosas que conocemos, no necesariamente las conocemos por darles un nombre.”
Homer Smith
Nefrólogo y Chairman de Fisiología de NYU
durante 30 años, autor de “From Fish to Philosopher”, simplemente un “must”!!!
LA CLASIFICACIÓN DE OXFORD
1. Hipercelularidad mesangial ( M 0 vs M1)2. Esclerosis focal segmentaria (S 0 vs S1)3. Hipercelularidad endocapilar (E0 vs E1)4. Atrofia tubular, fibrosis T-I (T 0, T 1, T 2) La Arterioloesclerosis y las semilunas
también deben consignarse
Cattran et al KI 76:534, 2009 y Roberts et al KI 76: 546, 2009
EL OXFORE-MEST SCORE- EL OXFORE-MEST SCORE- ((MMesangial,esangial,EEndocapilar, endocapilar, eSSclerosis, fibrosis clerosis, fibrosis
TTubulo-intersticialubulo-intersticial
Predictive value of M.E.S.T.
Study (N)Lesion
Oxford265
China410
NA187
Korea197
France 1183
France 2128
US54
M ✓ ✓ - - - ✓ -
E ✓* - ✓* ✓ ✓ ✓ -
S ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ -
T ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
* Using interaction with immunosuppressive therapy* Using interaction with immunosuppressive therapyGray text indicates univariate predictive value (but not multivariate)Gray text indicates univariate predictive value (but not multivariate)
CLASIFICACIÓN DE OXFORD-EJEMPLOS DE CÓMO CLASIFICAR LAS LESIONES
EJEMPLOS DE LOS AUTORES DE LA CLASIFICACIÓN DE OXFORD
a=normal; b,c,d,e,f grados diversos de hiopercelularidad mesangial o endotelial o extracapilar –e y f- y de esclerosis-c y d-
EJEMPLOS DEL IMPACTO DE LAS LESIONES GLOMERULARES SOBRE LA FR
• M 0, S 0, E 0 0.7±2.5 mL/min/1.73/año
• M 1, S 1, E 0 -4.7±7.6
• M 1, S 1, E 1 -4.9±10
IMPACTO DE LAS LESIONES GLOMERULARES E INTERSTICIALES
% de FIAT MAS DE 26% CON M 1 E 0 T1-2
LA PENDIENTE DE DETERIORO SERÁ DE
-7.9±9.1 Ml/MIN/1.73m2/año
PRONÓSTICO, A QUIÉN TRATAR Y LOS “OMICS”
• La “revolución” vendrá con los patrones de expresión tisulares o urinarios
• Los cambios en transcripción y traducción genética
• Usando transcripts de RNA m en las biopsias va a resultar invalorable ( como ya lo es en ciertos tumores como mama y próstata y promete serlo pronto en trasplantes
LAS NUEVAS “ÓMICAS”• Genómica- (DNA) Se basa en GWAS (gene -
wide variation analysis study). Ütil para poblaciones pero el efecto es modesto
• Transcriptómica (RNA) Determina expresión génica con microarrays
• Proteómica Determina expresión de proteínas, péptidos y exosomas en muestras biológicas diversas (sangre, orina, tejidos)
• Metabolómica determina productos metabólicos varios
TRANSCRIPTÓMICA• Por ejemplo en algunas enfermedades
glomerulares inmunes se encuentra que en los transcriptomas hay sobreexpresión de genes regulados por el IFN. Haciendo curvas ROC la hepcidina, el MCP1, y el FABP son 90% Sensibles y 80% Específicos para Fibrosis Intersticial
PROTEINURIA Y PROGRESIÓN
• Donadio y sus colaboradores en la Clinica Mayo
(NDT, 17:1197,2002) demostraron que la incidencia de insuficiencia renal crónica terminal a los 7 años de efectuado el diagnóstico se correlaciona con la proteinuria.
• Una proteinuria inferior a 500 mg/día se asoció a una nula incidencia de insuficiencia renal crónica terminal, mientras que más de 3 g/día se correlacionó con un 60% de incidencia
• Entre 0.5 y 1.5 g/día con 10%, y entre 1.5 y 3 g/día la incidencia fue del 30%.
EL TRASPLANTE RENAL EN LA GLOMERULOPATÍA POR IG A
RECURRENCIA EN EL TRASPLANTE RENAL
• El concepto de recurrencia exige conocer la enfermedad original
• En la glomerulopatía por IgA los casos recurrentes parecen tener menos componente proliferativo pero más fibrosis túbulo intersticial, atrofia tubular, y glomerulomegalia
• Esto sugiere un papel para la toxicidad por fármacos o la isquemia y de los efectos hemodinámicos intraglomerulares
RECURRENCIA DE GLOMERULOPATÍAS EN EL TRASPLANTE RENAL
Briganti et , NEJM 2002
TRATAMIENTO
• El tratamiento ideal debiera basarse en la caracterización genética de los mecanismos de progresión, de la activación de citoquinas profibrogénicas y de los reguladores de la transcripción de matriz intercelular
• Como no contamos con esta perspectiva utlizamos métodos biológicamente rústicos e inespecíficos
Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the clinical setting.clinical setting.
Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794
©2011 by American Society of Nephrology©2011 by American Society of Nephrology
EL PUNTO DE “NO RETORNO”
• Es el punto más allá del cual no deben intentarse tratamientos específicos y hay que limitarse a controlar factores de progresión e instaurar medidas inespecíficas de nefroprotección
• En la nefropatía por IgA este punto es una TFGe de 30-35 ml/min/1.73m2 o menos (Komatsu et al J Nephrol 18:690,2005)
TRATAMIENTO DE SOPORTE EN IgA- Recomendaciones nivel 1
•Controlar la tensión sistólica (T.A. sentado <130 Controlar la tensión sistólica (T.A. sentado <130 mmHg)mmHg)
•Utilizar IECAs o BAT1 solos o combinados Utilizar IECAs o BAT1 solos o combinados titulando dosis hacia arriba según toleranciatitulando dosis hacia arriba según tolerancia
•Evitar bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos Evitar bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos salvo que sean necesarios para controlar la T.A.salvo que sean necesarios para controlar la T.A.
•Controlar ingesta proteicaControlar ingesta proteica
Recomendaciones Nivel 2•Restringir ingesta de sal y/o utilizar Restringir ingesta de sal y/o utilizar diuréticosdiuréticos•Controlar ingesta hídricaControlar ingesta hídrica•Usar bloqueantes cálcicos no Usar bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicosdihidropiridínicos•Controlar componentes individuales del Controlar componentes individuales del síndrome metabólicosíndrome metabólico•AntialdosterónicosAntialdosterónicos•Beta bloqueantesBeta bloqueantes•Dejar de fumarDejar de fumar•Hipouricemiantes (Allopurinol)Hipouricemiantes (Allopurinol)•Bicarbonato de sodio aún en ausencia de Bicarbonato de sodio aún en ausencia de acidosis metabólicaacidosis metabólica
OTRAS MEDIDAS DE VALOR NO DEMOSTRADO
•Evitar DAINEs o limitar su uso a 1 o 2 veces por Evitar DAINEs o limitar su uso a 1 o 2 veces por semanasemana
•Evitar hipokalemia prolongadaEvitar hipokalemia prolongada
•Evitar laxantes a base de fosfato de sodioEvitar laxantes a base de fosfato de sodio
•Corregir déficit de Vitamina DCorregir déficit de Vitamina D
•Controlar la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismoControlar la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismo
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS ESPECÍFICAS QUE HAN SIDO EXPLORADAS EXPERIMENTALMENTE
• Antibióticos
• Tonsilectomía
• Estatinas
• Acidos Grasos de la serie Omega 3
• Inhibidores o bloqueantes del Sistema Renina- Angiotensina- Aldosterona
• Corticoesteroides • Inmunosupresores
INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA –ANGIOTENSINA- ALDOSTERONA
• Preservan la función renal y reducen la proteinuria pero no resulta simple diferenciar su efecto sobre la TA sistémica de los cambios que inducen en la hemodinamia intraglomerular
• El efecto favorable sobre la proteinuria se observa en especial a lo largo del primer año de tratamiento no lográndose en general descensos ulteriores
• El efecto antiproteinúrico y nefroprotector se limita a individuos con fósforo normal y es mas marcado en obesos
IECAs y SARTANOS• Su capacidad para reducir la progresión ha sido
concluyentemente demostrada en ensayos clínicos y es consecuencia de su efecto antiproteinúrico y antihipertensivo.
• Ante una TA >140/90 el objetivo es el control de la TA por sobre cualquier consideración relativa a la clase terapéutica.
• Es razonable indicarlos en casos de prehipertensión (120-139/80-89 mmHg) en ausencia de proteinuria clínica y de una TFG < 60 ml/min/1.73 m2 cuando hay normo o microalbuminuria, con o sin una microhematuria persistente
IECAs Y SARTANOS
• SIEMPRE DEBEN INDICARSE en presencia de proteinuria clínica y/o TGF < 60ml/min/1.73 m2 aún en ausencia de hipertensión, junto con restricción salina y/o diuréticos, medidas que potencian su efecto antiproteinúrico
• Conviene asociar IECAs y bloqueantes AT1 a dosis submáximas de cada uno si no se logra una proteinuria <1g/día. Su asociación en pacientes con proteinuria inferior a 1 g/24hs y normotensión será explorada en un estudio prospectivo, randomizado y controlado de la Sociedad Italiana de Nefrología
CORTICOSTEROIDES
• Encuentran fuerte apoyo en la bibliografía y en la experiencia clínica en los casos con proteinuria de rango nefrótico, función renal bien preservada, y marcadores histopatológicos de mal pronóstico
• Hay datos con seguimiento a 10 años que confirman su utilidad
• Su efectividad se basa en la reducción de la proteinuria y contribuyen a preservar la función renal a largo plazo.
Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: Long term results of a
randomized controlled trial
Pozzi Claudio et al (Grupo de Milan del Dr. Claudio Ponticelli)
JASN 15:157,2004
EL SEGUIMIENTO SE PROLONGÓ A 10 AÑOS Y LOS RESULTADOS SE MANTIENEN
Copyright ©2004 American Society of Nephrology
Pozzi, C. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:157-163
Figure 1. Renal survival estimated on the basis of an increase in plasma creatinine concentrations to >100% above baseline values
INMUNOSUPRESORES
• Ballardie y Roberts en un estudio randomizado y controlado en pacientes en estadio 3 (Tasa de Filtración Gomerular –TFG- 30-59 ml/min/1.73) de la NKF y proteinuria de rango nefrótico utilizaron prednisona oral mas ciclofosfamida por vía oral durante tres meses seguidos durante dos años por Azatioprina con resultados favorables.
• Al menos dos estudios confirman la utilidad de esta secuencia terapéutica en pacientes con marcadores de mal pronóstico
• Un metaanálisis de Samuels et al sugiere que los corticoides e inmunosupresores utilizados en forma asociada mejoran el pronóstico pero la calidad metodológica en la mayor parte de los estudios es pobre.
CORTICOIDES MAS INMUNUPRESORES
• Grupo de mal pronóstico• Creat p entre 1.4 y 2.8 mg/dl (casi en el punto
de “no retorno”. Creatininas mayores se asociaron a esclerosis > 50% de la biopsia
• Proteinuria entre 4.4 y 4.8 g/día• Prednisona oral mas ciclofosfamida oral a dosis
de 1.5 mg/Kg/dia por 3 meses seguidos de Azatioprina durante 2 años o mas
• Seguimiento a 6 años
Controlled, Prospective Trial of Prednisolone and Cytotoxics in Progressive IgA Nephropathy- Ballardie F y Roberts I
JASN 13:142-148,2002
PAPEL DEL MICOFENOLATO MOFETIL
• Se han publicado varios trabajos en los que el Micofenolato Mofetil –MMF-ya sea como única droga o asociada a esteroides en pacientes con formas severas reduce la proteinuria y preserva la función renal
• No se han establecido con precisión las dosis y duración del tratamiento.
Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the Synopsis of suggested therapeutic approaches to patients with IgAN depending on the clinical setting.clinical setting.
Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794Floege J , Eitner F JASN 2011;22:1785-1794
©2011 by American Society of Nephrology©2011 by American Society of Nephrology
SÍNTESIS TERAPÉUTICA I
• Mantener una tensión arterial de no más de 125/75 mm Hg en controles de consultorio utilizando fármacos que interfieren con el SRAA
• Utilizar toda otra medida que disminuya el riesgo cardio y cerebro-vascular
• Cuando la velocidad de deterioro se anticipa como lenta, por ejemplo una elevación de la creatinina inferior al 7% por año, utilizar solamente IECAs y bloqueantes AT1 es apropiado pero la esteroideoterapia ha demostrado ser eficaz
SÍNTESIS TERAPÉUTICA II
En pacientes con nefropatía por IgA progresiva en los que se anticipa una evolución hacia el estadio 5 (TFG < 15 ml/min/1.73 m2) en menos de 10 años o en quienes la creatinina sérica se eleva entre un 8 y un 15% por año, se justifica una actitud terapéutica agresiva con el uso de corticosteroides asociados a inmunosupresores, en tanto la función renal esté razonablemente bien preservada (TFG mayor a 50 ml/min/1.73 m2) y la histología no ponga de manifiesto atrofia tubulointersticial extensa.