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“Ayudas CIBERER para el inicio de tesis doctorales en Enfermedades Raras”

LISTADO DE PROYECTOS. Convocatoria 2014 Los interesados en la convocatoria de Ayudas CIBERER para el inicio de tesis doctorales en Enfermedades Raras 2014 podrán asociar su expresión de interés a cualquiera de los proyectos que figuran a continuación. Sólo a uno de ellos. La documentación requerida en la convocatoria deberá hacerse llegar vía correo electrónico [email protected] al responsable de Formación de CIBERER; siendo esta también la dirección para plantear cualquier duda en relación a la convocatoria. Plazo: Del 4 de junio al 9 de julio de 2014

Referencia: 1

Institución: Hospital Virgen del Rocío, Sevilla

Grupo: Unidad de Genética y Reproducción (Grupo CIBERER 702)

Título del Proyecto: Identificación de nuevos genes responsables de la enfermedad de Hirschsprung y del cáncer de tiroides, y determinación de los mecanismos patogénicos asociados

Resumen del proyecto:

La enfermedad de Hirschsprung o megacolon agangliónico (HSCR) es paradigma de enfermedad de base genética compleja, en la que la manifestación del fenotipo depende, en muchos casos, de la confluencia de diversos eventos genéticos. Proponemos el estudio de los genes asociados/candidatos a HSCR mediante NGS (Next Generation Sequencing) para descubrir nuevos genes implicados en la enfermedad. Las nuevas mutaciones identificadas se validarán y estudiarán funcionalmente. Por otra parte, analizaremos mediante NGS de exoma los casos de cáncer medular de tiroides (MTC) y no medular de tiroides (NMTC) sin una causa molecular definida, para identificar genes responsables de estos cuadros. Posteriormente se testarán funcionalmente dichos genes. Estos abordajes contribuirán a esclarecer la etiopatogenia de HSCR y del cáncer de tiroides. La identificación de nuevos genes/loci para HSCR y MTC/NMTC nos permitirá profundizar en los mecanismos etiopatogénicos de estas enfermedades y abrirá nuevas vías que conducirán al desarrollo de nuevos métodos diagnósticos y en consecuencia, a una mejora en el manejo clínico y el consejo genético de las familias

afectas. La identificación de nuevos genes relacionados con HSCR y MTC/NMTC podría utilizarse para la generación de kits de diagnóstico molecular de ambas enfermedades. Asimismo, con la colaboración del grupo 715, esperamos desarrollar nuevas herramientas bioinformáticas de análisis masivo de datos, susceptibles de ser comercializadas para aplicación diagnóstica.

Referencia: 2

Institución: Fundación Jiménez Díaz, Madrid

Grupo: (Grupo CIBERER 704)

Título del Proyecto: Identificación de nuevos mecanismos moleculares en Distrofias de Retina, traslación al diagnóstico y al desarrollo de nuevas terapias génicas y celulares


Identificar las bases etiopatogénicas de las Distrofias de Retina (nuevos genes y mecanismos moleculares), desarrollar y validar algoritmos diagnósticos coste-efectivos, eventualmente transferibles (innovación), para la caracterización genética de las familias afectadas de DR y establecer grupos “genotipo-fenotipo” homogéneos para ensayos clínicos. Abordará el estudio de las formas no sindrómica y sindrómica (excepto Sd. de Usher), seleccionando casos aún no caracterizados entre más de 3000 familias. Se realizarán diseños de paneles de genes conocidos e implicados en DR para posterior análisis mediante Secuenciación de Última Generación. Los casos sindrómicos se analizarán mediante array-CGH. Se usarán las técnicas de WES y WGS para la identificación de nuevos genes. Se realizarán análisis bioinformáticos, predicciones "in silico", segregación familiar de las variantes obtenidas, estudios funcionales y finalmente correlaciones genotipo-fenotipo.

La identificación precoz del defecto molecular facilitará el diagnóstico clínico, el pronóstico de evolución clínica y el adecuado consejo genético suponiento un reto por su impacto en la salud de las personas/familias afectadas siendo prioritario para el SNS y facilitando la inclusión en EECC de terapia génica u otras aproximaciones terapéuticas.

Referencia: 3

Institución: Hospital Sant Pau, Barcelona

Grupo: Servicio de Genétiuca (Grupo CIBERER 705)

Título del Proyecto: Modulating SMN2 splicing with dual inhibitors of Sam68 and hnRNP A1: A novel therapeutic approach for Spinal Muscular Atrophy


La Atrofia Muscular Espinal es una enfermedad neuromuscular caracterizada por la pérdida de las neuronas motoras de la médula espinal. Con patrón de herencia

autosómico recesivo, está causada por mutaciones del gen SMN1. El gen homólogo SMN2 está presente en los pacientes pero produce una proteína SMN incompleta (por exclusión del exón 7 en su RNA mensajero) que no es capaz de evitar la enfermedad. Se propone utilizar el gen SMN2 como terapéutica en los pacientes para 1) Identificar fármacos capaces de bloquear la interacción de las proteínas que inducen a la exclusion del exón 7 en el pre-mRNA del gen SMN2, (Sam68 y hnRNP A1); 2) Verificar estas interacciones por distintas técnicas moleculares y biofísicas y 3) analizar el impacto de los posibles compuestos en modelos celulares apropiados ya disponibles en nuestro laboratorio (Fibroblastos, linfoblastos y neuronas derivadas de iPSC).

Se propone una experimentación novedosa para estudiar la interacción mRNA-proteínas de splicing para identificar compuestos que permitan la producción de mRNA completo y proteína completa a fin de conseguir el tratamiento específico molecular de esta enfermedad

Referencia: 4

Institución: Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC-UAM, Madrid

Grupo: Morfogénesis y Diferenciación del Sistema Nervioso de Vertebrados (grupo CIBERER 709)

Título del Proyecto: Linajes y competición celular en el desarrollo y la enfermedad (CEL-DD)


Anoftalmia, microftalmia y coloboma (MAC) son anomalías oculares que tienen su origen en defectos del desarrollo embrionario. En algunos casos, los genes responsables de estas malformaciones se han identificado: por ejemplo la perdida de función en heterozigosis del gen OTX2 causa anoftalmia. Curiosamente, durante la formación de la placa neural, Otx2 se expresa tanto en las células precursoras de la retina como en las del telencéfalo, poniendo la cuestión de porque su aploinsuficiencia afecta principalmente al desarrollo del ojo. El proyecto que ofrecemos trata de abordar esta cuestión. Utilizando el pez-zebra como modelo, el candidato/a analizará la contribución de Otx2 a la especificación/separación de las células precursoras de la retina y del telencéfalo. Este estudio podría contribuir a identificar nuevos genes candidatos para MAC.

De identificar posible genes candidatos para MAC, se trasladará la información obtenida a muestras humanas.

La identificación de los mecanismos genéticos involucrados en el desarrollo de los ojos es un paso esencial en la caracterización de mutaciones potencialmente involucradas en malformaciones congénitas del sistema visual. Nuestro colaboración con grupos de investigación clínica participantes en el CIBERER permitirá trasladar nuestros resultados a la investigación clínica.

La identificación de nuevos genes candidatos responsables de MAC podría permitir establecer test de diagnostico prenatal.

Referencia: 5

Institución: Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT). Madrid

Grupo: (grupo CIBERER 710)

Título del Proyecto: EUROFANCOLEN: Gene therapy trial of Fanconi anemia patients with a new Orphan Drug consisting of a lentiviral vector carrying the FANCA gene; a coordinated international action


El proyecto pretende desarrollar el primer ensayo de terapia génica lentiviral de pacientes con anemia de Fanconi. El proyecto agrupa 11 grupos Europeos, entre los cuales se incluye el Grupo del Dr Surrallés del CIBERER. El proyecto se coordina desde el CIEMAT y supone la consecución de 15 años de investigación preclínica sobre nuevos vectores para el tratamiento de esta enfermedad rara. Partiendo de la investigación ya realizada, el investigador predoctoral desarrollará, en colaboración con nuestros colegas Zoltan Ivics y Adrian Thrasher, nuevos transposones que por su simplicidad y reducido coste facilitarían la aplicación de la terapia génica a un elevado número de pacientes. De ser exitoso, este trabajo nos permitiría crear nuevos consorcios europeos con grupos CIBERER para el tratamiento de diferentes enfermedades raras.

Al tratarse de vectores no virales, la terapia génica con transposones facilitaría el tratamiento de pacientes con enfermedades raras a costes muy por debajo de los actuales. Se trataría de un proyecto dirigido a la investigación traslacional para el tratamiento génico de un elevado colectivo de pacientes con enfermedades raras.

Tal como realizamos con el vector lentiviral protegido mediante designación de Medicamento Huérfano por la C.E., los vectores a desarrollar se protegerían mediante esta aproximación u otra similar, en virtud de las oportunidades del momento y del desarrollo realizado. Como segundo paso se procedería a su transferencia al sector biotecnológico/farmacéutico.

Referencia: 6

Institución: Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela, A Coruña

Grupo: Grupo de Medicina Xenómica (Grupo CIBERER 711)

Título del Proyecto: Construcción de un array de variación funcional en exomas de población española


La hipótesis de partida es que gran parte de la variación genética que explica la enfermedad común es variación infrecuente con efectos moderados que ha sido insuficientemente explorada y que depende de la población de estudio, es decir, la variación funcional rara es bastante específica de cada población y en realidad una parte de la enfermedad común es variación rara de penetrancia incompleta. Como

quiera que es poco efectivo secuenciar genomas de modo masivo para encontrarlos se pretende utilizar datos de secuenciación de exomas de población española para construir un array de variación funcional en exomas que incluya variación rara y explorarla en cáncer colorrectal.

El array se aplicará como prueba de concepto, a la búsqueda de genes implicados en cáncer colorrectal familiar y biomarcadores de respuesta a quimioterapia (FOLFOX y FOLFIRI) en un estudio de asociación GWAS que se combinará con un análisis de interacciones de variantes en rutas candidatas. En caso de tener éxito y lograr validar biomarcadores predictores de eficacia y efectos adversos a los quimioterápicos, los resultados serían directamente trasladables a la práctica clínica.

La subclasificación molecular del CCR permitirá un enfoque terapéutico más individualizado y es posible que se identifiquen nuevas dianas para desarrollo de fármacos, particularmente en subgrupos de pacientes con lo que se contribuirá a la mejora, eficiencia y sostenibilidad del SNS.

Referencia: 7

Institución: Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela, A Coruña

Grupo: Grupo de Medicina Xenómica (Grupo CIBERER 711)

Título del Proyecto: Estudio Clínico y Genético Molecular de las Ictiosis Congénitas Autosómicas Recesivas en España


Las ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR) son trastornos de la queratinización infrecuentes que se engloban dentro de las ictiosis hereditarias no sindrómicas que incluye ictiosis laminar (IL), eritrodermia ictiosiforme congénita (EIC), ictiosis arlequín, bebé colodión autorresolutivo, bebé colodión autorresolutivo acral e ictiosis en traje de baño. Clínicamente las ICAR producen una profunda alteración de la piel que conlleva un fuerte impacto en la calidad de vida de las personas que la padecen. Las ICAR son genéticamente heterogéneas, donde hay al menos ocho loci identificados: TGM1, ALOX12B, ALOXE3, NIPAL4, CYP4F22, ABCA12, PNPLA1 y CERS3. Aunque muchos estudios han descrito mutaciones en estos genes en pacientes o familias con ICAR, pocos trabajos han analizado el espectro de mutaciones en poblaciones específicas, como la nuestra. Mediante este proyecto se pretende mejorar la asistencia a los pacientes con ICAR de nuestro país, donde existen grandes carencias con respecto al diagnóstico y manejo de este grupo de enfermedades. Según un estudio reciente, hasta el 92% de los pacientes no tenían un diagnóstico genético y se estima que además de las 144 familias identificadas en España, existen aún otros 150 pacientes aún por identificar. Conocer los mecanismos implicados en la patogenicidad, a través de la identificación de genes y mutaciones responsables de la enfermedad en cada familia podrá utilizarse a la hora de diseñar terapias para estos pacientes.

Referencia: 8

Institución: Biología Molecular, Facultad de Ciencas. CBM Severo Ochoa, UAM-CSIC, Madrid


Título del Proyecto: La mitocondria y su disfunción en patología: Papel de IF1


La mitocondria es responsable de la función metabólica, bioenergética, ejecutora de muerte y de señalización por calcio y por especies reactivas de oxígeno (ROS) de la de la célula y su disfunción está implicada en la génesis y/o progresión de muchas patologías humanas. Un complejo proteico clave en la generación de energía por fosforilación oxidativa (OXPHOS) es la H+-ATP sintasa. Recientemente, hemos descrito que el Factor Inhibidor 1 de la ATPasa (IF1) es un regulador clave del metabolismo y la homeostasis celular. En este proyecto, se desarrollará y caracterizará un modelo animal doble-transgénico que exprese de manera regulada por doxiciclina IF1 o su forma mutante H49K en músculo esquelético. Además, se realizará la búsqueda de pequeñas moléculas que regulen la expresión y/o actividad de IF1.

Este proyecto aportará un modelo experimental de inhibición de la fosforilación oxidativa de enorme utilidad para el estudio y eventual tratamiento de enfermedades raras de afectación muscular.

El proyecto contemplará la solicitud de patentes en el campo de las Enfermedades Raras mediante la protección de pequeñas moléculas que estén implicadas en la regulación de la expresión y/o actividad de IF1. Asimismo, se considerará explotar su aplicación clínica y, eventualmente, desarrollar kits de diagnóstico pre-clínico.

Referencia: 9

Institución: Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT). Madrid


Título del Proyecto: FIBRODRESS Desarrollo de un apósito bioactivo basado en fibrina y bioingredientes activos


Las heridas crónicas, definidas como, aquellas heridas cuyo proceso de cicatrización se ve retrasado en el tiempo, constituyen un importante problema de salud desde un punto de vista tanto económico como social. En particular, las heridas crónicas asociados a la Epidermolisis Bullosa (EB) son complejas y heterogéneas y en su etiología intervienen gran variedad de factores además del genético. Las heridas crónicas en EB representan, además, un importante factor riesgo para el desarrollo de carcinomas epidermoides extremadamente agresivos.

El número de pacientes con heridas crónicas asociadas a EB crece con rapidez en toda la Unión Europea, esto es debido principalmente al aumento, en los últimos años, de la supervivencia ligada al mejor manejo de la nutrición y a las estrategias de detección precoz de carcinomas.

Nuestro objetivo es desarrollar un tratamiento efectivo basado en la ingeniería tisular que permita reducir los tiempos de curación y estancia hospitalaria de estos enfermos que conllevaría, además, un importante ahorro para la administración y las familias así como probablemente a una disminución de la aparición de carcinomas agresivos.

Los pacientes que sufren este tipo de heridas padecen dolor, limitación de la movilidad, molestias como exudado abundante, mal olor, infecciones, aislamiento, depresión y un importante incremento del riesgo de padecer carcinoma epidermoide. Por tanto, desarrollar un tratamiento eficaz para tratar este tipo de heridas que retrasen las recidivas y prevengan el desarrollo tumoral mejorará enormemente la calidad de vida de estos pacientes.

Referencia: 10

Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Corporació Sanitària Clínic, Barcelona

Grupo: Laboratori de Teràpia Gènica (Grupo CIBERER 716)

Título del Proyecto: Deciphering how triplication of DYRK1A impacts in early brain neurogenesis


La proteína quinasa DYRK1A regula diversas funciones celulares que son clave para el desarrollo y crecimiento del cerebro. Mutaciones en heterozigosis en el gen DYRK1A causan un síndrome de discapacidad intelectual (MRD7: OMIM #614014) que presenta microcefalia, retraso en el desarrollo y actividad epiléptica. Mutaciones en este gen se han identificado también en casos de autismo con microcefalia asociada. Disponemos de un modelo para estudiar el efecto de la haploinsuficiencia de DYRK1A, el ratón Dyrk1a+/-.

El objetivo del proyecto es caracterizar el fenotipo epiléptico y autista de los ratones Dyrk1a+/- e identificar los mecanismos patológicos subyacentes a las alteraciones neurológicas causadas por mutaciones en DYRK1A. Para ello, analizaremos a nivel morfológico y funcional la circuitería de la neocorteza y del hipocampo de estos ratones.

Los estudios funcionales se realizarán en colaboración con investigadores del Laboratorio de Neurología, IIS-Fundación Jiménez Díaz, Madrid.

Esperamos que los resultados del proyecto validen al ratón Dyrk1a+/- como un modelo de MRD7 (Mental Retardation Autosomal Dominant 7) de utilidad en estudios preclínicos encaminados a modular la actividad neuronal en pacientes con discapacidad intelectual y/o trastornos del espectro autista causada por mutaciones en el gen DYRK1A.

Referencia: 11

Institución: Universitat de Barcelona


Título del Proyecto: Analisis Cruzados de Trastornos Psiquiátricos: Contribución de Variantes Genéticas Raras y Comunes al Autismo, el TDHA y la Dependencia de las Drogas


En el marco de un proyecto SAF, se solicita una beca lanzadera para trabajar en las bases genéticas del autismo. Se secuenciarán y analizarán los exomas de 20 familias con individuos autistas. El análisis se centrará en variantes de novo y variantes heredadas, y se compararán los resultados obtenidos según ambos modelos. Se explorará la contribución al trastorno de genes específicos portadores de mutaciones y también de vías funcionales. En todos los casos se tendrá en cuenta la existencia de heterogeneidad genética. Si surgen genes potencialmente interesantes se realizarán estudios funcionales, ya sea en nuestro laboratorio o en colaboración. Los nuevos genes implicados en el autismo identificados por nuestro grupo se sumarán a los genes ya identificados para contribuir a la definición del paisaje genético completo de la enfermedad, que será previsiblemente heterogéneo.

Referencia: 12

Institución: Universitat de Barcelona


Título del Proyecto: Análisis genéticos en trastornos que afectan a células óseas y neuronas: análisis de exoma, modelos celulares de la enfermedad y aproximaciones terapéuticas


En el marco del proyecto mencionado, el tema a desarrollar en la tesis para la que se solicita la beca lanzadera consiste en abordar la base genética del síndrome C de Opitz (o trigonocefalia) mediante análisis de exomas de pacientes y de sus padres. Se trata de una enfermedad rara con malformaciones y retraso mental cuya base genética no está aún definida. Se aplicarán modelos de herencia recesiva o dominante con mutaciones de novo y se considerará la posibilidad de heterogeneidad genética.

El análisis bioinformático se hará en colaboración con la plataforma BIER de CIBERER.

La identificación del gen (o genes) causal(es) abriría la puerta al diagnóstico molecular y a definir estrategias terapéuticas

Según los resultados, en un futuro se podrá transferir el conocimiento obtenido al sector productivo con el fin de desarrollar herramientas de diagnóstico y terapia.

Referencia: 13

Institución: Hospital Clínic, Barcelona

Grupo: Bioquímica y Genética Molecular. (Grupo CIBERER 726)

Título del Proyecto: Estudio de la vía del estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en pacientes FXTAS. Búsqueda de un marcador específico para el diagnóstico presintomático y pronóstico de la enfermedad


El síndrome de Temblor-Ataxia asociado a X frágil (FXTAS) es una enfermedad neurodegenerativa rara que presenta una penetrancia reducida. Sabemos que la mitocondria ejerce un papel fundamental en enfermedades neurodegenerativas de aparición tardía. Mutaciones somáticas en el mtDNA adquiridas a lo largo de la vida pueden contribuir al declive fisiológico conduciendo a una neurodegeneración que se incrementaría con la edad. El objetivo principal es el estudio de la disfunción mitocondrial y el estrés oxdativo en 25 pacientes FXTAS y en 25 individuos control y su correlación con los parámetros clínicos y moleculares. Se evaluará la actividad mitocondrial y el grado de estrés oxidativo, la acumulación de mutaciones somáticas en el mtDNA mediante secuenciación masiva, el número de copias del mtDNA y el contenido de mitocondrias.

Los resultados esperados se encaminan a la obtención de un marcador biológico para el diagnóstico presintomático de FXTAS, lo cual supondría un gran avance en el consejo genético, tratamiento precoz y un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad. Si se identifica un marcador presintomático o de pronóstico, será incorporado a los protocolos diagnósticos.

Dada la poca información publicada sobre este tema, los resultados podrán ser publicados en revistas indexadas de genética y neurología ya que cualquier dato al respecto puede significar un avance para cualquiera de los grupos que están trabajando en el mismo tema. Asimismo, los resultados obtenidos serán presentados en congresos nacionales e internacionales.

Referencia: 14

Institución: Hospital Universitario Ramón y Cajal, Servicio Madrileño de Salud, Madrid

Grupo: Unidad de Genética Molecular (Grupo CIBERER 728)

Título del Proyecto: Hipoacusias Neurosensoriales autosómicas dominantes: Expansión del Diagnóstico Molecular Aplicando Nuevas Tecnologías, Realización de Análisis Funcionales y de Modelos Murinos.


Búsqueda de las bases genético-moleculares de los trastornos auditivos mediante la aplicación de tecnologías de última generación (NGS, microarrays) y exploración de los mecanismos de patogénesis subyacentes mediante el desarrollo de pruebas

funcionales (ensayos de biología molecular y celular, microRNA profiling, expresión de proteínas recombinantes en distintos sistemas biológicos, etc) y la generación de ratones transgénicos. Investigación biomédica con un alto componente de innovación, traslación a la práctica clínica y transferencia al sector productivo. Entre los logros recientes destacamos, la identificación de genes de hipoacusia (CCD50, miR96), estudio de los mecanismos de patogénesis en los genes EYA4, ACTG1 y KCNQ4, el diseño y explotación comercial de herramientas diagnosticas de última generación OTO-NGS-panel y OTO-Array-CGH (paneles customizados de genes para NGS y arrays CGH, respectivamente) para el diagnóstico integral de las hipoacusias hereditarias y la realización de ratones transgenicos para mutaciones en el gen TECTA que afectan la estructura y función de la membrana tectoria del oído interno.

Referencia: 15

Institución: Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, Universidad Pablo Olavide. CSIC, Sevilla


Título del Proyecto: Terapia del síndrome de deficiencia de CoQ10


Se propone la búsqueda masiva de algún(os) compuesto(s) natural(es) que aumente(n) la eficacia respiratoria y biosíntesis de CoQ en levaduras complementadas con los genes G483C COQ4 o C1522T ADCK2 y en fibroblastos procedentes de los enfermos que portan estas mutaciones.

Proponemos un ensayo preclínico tratando los modelos de ratón que expresan estos alelos y que presentan un fenotipo de deficiencia. CoQ10 exógeno como control positivo. Este proyecto representa el esfuerzo coordinado de los grupos U729 y U703, el hospital Clínico de Dresde (Dr. S. Jackson) y la Fundación Medina. Se pretende caracterizar un posible fármaco huérfano alternativo a la suplementación con CoQ10 lo que le confiere un evidente componente transversal en el ámbito de la biomedicina.

El esfuerzo en este proyecto trata de coordinar la experiencia clínica de la Dra. Jackson y el grupo del Dr. Artuch, la experiencia en investigación básica de nuestro laboratorio y la colección de compuestos naturales de la Fundación Medina para buscar una nueva terapia para el conjunto de estos enfermos.

Los enfermos en los que se basa este proyecto se encuentran ubicados en hospitales españoles y alemanes que se beneficiarán inmediatamente si se obtienen resultados positivos. Esta estrategia, si es positiva, se ampliará a otros enfermos que se encuentran en fase de diagnóstico en Sevilla y Barcelona.

Referencia: 16

Institución: Fundació IDIBELL; Hospital de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat


Título del Proyecto: Implicación de la L-ergotioneina en la litiasis renal de cistina: Posible aplicación terapeútica en cistinuria


Queremos demostrar que la L-ergotioneina (ERG) podría actuar como protectora en la formación de cálculos de cistina en pacientes con cistinuria. Para ello caracterizaremos la reabsorción de ERG en riñón en el modelo animal Slc7a9-/-, determinando su concentración en sangre y en orina y la expresión del transportador responsable, OCTN1, en riñón e intestino mediante western blot para a continuación tratarlo con este compuesto, determinando la capacidad de ERG de modificar la evolución de los cálculos de cistina. En paralelo, generaremos un modelo animal con una expresión reducida del transportador de ERG que hiperexcrete cistina, cruzando ratones Slc7a9-/- y Slc22a4-/-, validando así la hipótesis planteada. Simultáneamente, analizaremos las diferencias en ERG que pudieran asociarse con las diferencias en la litiasis en pacientes cistinúricos.

Demostrar que ÉRG es una molécula con papel protector en la litiasis renal de cistina supondrá poder utilizar esta molécula como posible fármaco para cistinuria. El proyecto propuesto aborda objetivos y prioridades enmarcadas dentro del reto en Salud de la Estrategia Española de Ciencia y Tecnología y de Innovación.

Utlizar la ERG para el tratamiento de la cistinuria. Sin duda alguna sería una nueva estrategia aplicable al SNS, fomentando, una vez más, las posibles sinergias.

Referencia: 17

Institución: Centro de Investigación Principe Felipe. Valencia


Título del Proyecto: Translational Research, Experimental Medicine And Therapeutics on Charcot-Marie-Tooth Disease – TREAT-CMT


El proyecto se centra en la investigación fundamental y traslacional de la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (CMT) de causa mitocondrial causada por mutaciones en los genes GDAP1 y MFN2. Las investigaciones se enmarcan en el contexto del paquete de trabajo 3 del TREAT-CMT que versa sobre ‘Rutas celulares, fisiopatología y terapéutica de la neuropatía CMT asociada a las mitocondrias’. El objetivo del proyecto es definir el proceso fisiopatológico, celular y molecular, que afecta a las neuronas motoras del asta anterior y de las neuronas sensitivas del ganglio de la raíz dorsal de la médula espinal, trabajando con el ratón knock-out Gdap1-/- y el ratón transgénico de Mfn2R94Q. Nos interesa conocer la homeostasis del calcio en relación con la interacción mitocondria-retículo endoplásmico y los procesos de autofagia y

apoptosis. El segundo objetivo versa sobre el cribado de fármacos en modelos celulares y ensayos preclínicos en los modelos murinos.

La aplicación traslacional se orienta hacia la realización de ensayos preclínicos en los dos modelos murinos de los compuestos y fármacos que muestren una respuesta en el cribado de drogas, empleando las plataformas de cribado de Innopharma (proyecto en fase de constitución) y del CIPF.

El descubrimiento de compuestos que pudieran ser de interés clínico es la puerta para la trasferencia de resultados a la industria biofarmacéutica y el desarrollo de proyectos de investigación clínica de interés para la neuropatía CMT y de otras neuropatías axonales comunes.

Referencia: 18

Institución: Universitat de Valencia (UV).


Título del Proyecto: Estudio de miRNAs en pacientes de ataxia de Friedreich. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas.


La ataxia de Friedreich (FRDA) (ORPHA95) es una de las ataxias más comunes en Europa. Se caracteriza por un déficit de la proteína mitocondrial frataxina que se postula como origen de las características clínicas de la enfermedad (neuropatía, cardiomiopatía hipertrófica, diabetes, intolerancia a carbohidratos, estrés oxidativo, etc.). Para el seguimiento de la evolución de los pacientes, así como para evaluar el efecto de los tratamientos, se utilizan actualmente escalas clínicas (ICARS y SARA) que son costosas y subjetivas en su aplicación clínica. Los microRNAs (miRNAs) han supuesto toda una revolución en su aplicación como biomarcadores de diagnóstico, pronóstico, subclasificación de enfermedades y monitorización de tratamientos. El estudio del perfil de expresión de miRNAs en modelos celulares, así como en una serie clínica de pacientes de FRDA, nos permitirá identificar biomarcadores de pronóstico y de valoración de respuesta a los tratamientos en esta ER.

Se está colaborando con el grupo del Dr. Francesc Palau (U732); fruto de esta colaboración se publicó el trabajo: García-Gimenez JL et al. Differential expression of PGC-1ª and metabolic sensors suggest age-dependent induction of mitocondrial biogénesis in Friedreich ataxia fibroblasts. PLoS One. 2011; 6(6):e20666.

La aplicación de los miRNAs como biomarcadores está siendo validada clínicamente. Por lo tanto la identificación de los miRNAs como biomarcadores de pronóstico en FRDA puede ser muy valiosa en el estudio de esta ER. La capacidad de nuestro grupo para la traslación de nuestra investigación queda plasmada en otros logros como la patente para la técnica 2D-TAU Oxy-Western blot (PCT/ES2012/070406).

Nuestro grupo ha sido galardonado con el Premio Nacional de Jóvenes Emprendedores del INJUVE (Ministerio Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad) para constituir la Empresa EPIDISEASE S.L, empresa que desarrollará estudios de diagnóstico epigenético y caracterización de fármacos epigenéticos. Es por ello que, si

se identifican biomarcadores de pronóstico en el perfil de miRNAS, Epidisease (como Spin Off del CIBERER y a través de la firma de los convenios requeridos) se encargará del desarrollo de un kit para la evaluación de la evolución clínica de los pacientes de FRDA.

Referencia: 19

Institución: Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC. Madrid


Título del Proyecto: Validación de un modelo murino carente de podocalicina (Podxl) en el endotelio vascular para el estudio de las vasculitis humanas.


En un estudio preliminar hemos observado que los ratones carentes de podocalicina (Podxl) en el endotelio vascular manifiestan un fenotipo que se asemeja a las alteraciones que presentan los enfermos con determinados tipos de vasculitis sistémicas, enfermedades raras con graves manifestaciones clínicas para las que el tratamiento actual sólo es efectivo en un reducido porcentaje de casos.

El objetivo del proyecto es dilucidar el mecanismo que conduce al desarrollo de la vasculitis en estos ratones y correlacionar las variables histológicas, bioquímicas e inmunológicas que detectemos con las descritas en pacientes afectados de los distintos tipos de vasculitis, con el fin de validar la utilización de estos animales como modelo experimental para abordar la identificación de posibles dianas terapéuticas y el ensayo de fármacos.

Estos ratones podrían ser de gran utilidad para el ensayo de drogas para el tratamiento de las vasculitis secundarias asociadas a enfermedades como la hipersensibilidad a fármacos o la respuesta a infecciones.

Referencia: 20

Institución: Universitat Pompeu fFabra, Barcelona


Título del Proyecto: Modulación de la expresión de Gtf2i: Correlación entre fenotipo cognitivo, morfología neural y alteración molecular


Se trata de un proyecto que presenta unos objetivos novedosos en un tema de relevancia biomédica cuyo objetivo final es identificación de nuevas terapias para transferir al tratamiento de los pacientes. La IP tiene amplia experiencia en la temática, así como capacidad de liderazgo. El proyecto de investigación se centra en el estudio de un trastorno genético poco común, el síndrome de Williams-Buren (SWB), y concretamente, en el papel que juega la dosis génica de GTF2I en el fenotipo que presentan los pacientes de SWB. La propuesta presenta una hipótesis novedosa y plantea un plan de trabajo adecuado para abordarla. El trabajo propuesto es relevante en el campo de la genética médica y puede contribuir a aumentar su

conocimiento. En conjunto, es un proyecto viable que puede rendir resultados relevantes para comprender la enfermedad de SWB. El equipo investigador está capacitado para formar al becado en objetivos propuestos. Durante el desarrollo del proyecto podrán surgir colaboraciones con U740, U753.

Referencia: 21

Institución: Institut de Bioquímica Clínica, Hospital Clínic. Barcelona


Título del Proyecto: Identificación de pacientes con mutaciones en genes implicados en la biosíntesis y transporte de cofactores del metabolismo energético mitocondrial


La finalidad de este trabajo consiste en identificar y caracterizar nuevos defectos de cofactor en pacientes con trastornos mitocondriales de causa genética desconocida. Para ello utilizaremos una combinación de métodos de cribado de proteínas lipoiladas, ensayos enzimáticos, análisis de la concentración de cofactores en fluidos biológicos y en fibroblastos, investigación de genes candidatos y secuenciación del exoma celular cuando sea necesario.

En 2011 nuestro grupo identificó el gen NFU1 cuyas mutaciones causan una encefalopatía mitocondrial fatal (American Journal of Human Genetics. 2011;89:656-667). Primer gen asociado a la a biosíntesis del ácido lipoico en humanos. Utilizando modelos celulares, demostramos que, la proteína NFU1 es necesaria como dadora de sulfuros para la biosíntesis de ácido lipoico. Mediante estudios del gen homólogo en levaduras pusimos de manifiesto como las mutaciones encontradas podían afectar a la función de la proteína. A partir de este momento se abrió una importante vía de investigación, encontrándose otros genes implicados en esta vía en humanos: BOLA3, LIAS, IBA57, LYRM4, GRX5, NFS1 y FDX1L. Recientemente nuestro grupo ha identificado otro gen en esta vía metabólica, LIPT1, codificante para una proteína implicada en la transferencia especifica de acido lipoico a las proteínas diana (Human Molecular Genetics, 2014 ;23:1907-15). Mutaciones en cualquiera de estos genes provocan una deficiencia severa de varios complejos multienzimáticos mitocondriales con deficiencia del cofactor ácido lipoico o deficiencia de clusters de Fe-S. Por lo tanto, es muy posible que entre los pacientes con deficiencias del metabolismo energético mitocondrial, sin causa genética conocida, la deficiencia primaria se encuentre en una proteína implicada en la biosíntesis, absorción o transporte de un cofactor.

Teniendo en cuenta que las deficiencias de cofactor son enfermedades tratables mediante la administración de dicho cofactor ó de moléculas análogas, la identificación de nuevos pacientes, que hasta ahora no habían sido diagnosticados, permitirá iniciar tratamientos específicos que mejoraran su calidad de vida. Por otro lado, la identificación de las causas genéticas de la enfermedad permitirá no sólo un mejor conocimiento de la misma, sino también la práctica de un consejo genético a las familias afectadas

Referencia: 22

Institución: Centro de Biología Molecular Severo Ochoa UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid

Grupo: Departamento de Biología Molecular (Grupo CIBERER 743)

Título del Proyecto: Análisis de deficiencias funcionales de transportadores mitocondriales dependientes de calcio en enfermedades raras


GDAP1 es una proteína mitocondrial cuyas mutaciones causan CMT. El silenciamiento de GDAP1 en neuroblastoma humano genera disfunción del SOCE (Store-Operated-Calcium-Entry) y una falta de entrada de calcio en mitocondrias. Algunas señales de calcio neuronales no necesitan la entrada de calcio en la mitocondria para activar la respiración, al utilizar preferentemente la vía Aralar-lanzadera Malato-aspartato, que se activa por calcio extramitocondrial, lo que hace a esta vía una diana prometedora de activación mitocondrial. No se conoce el mecanismo de señalización del SOCE a la mitocondrial neuronal y se pretende estudiarlo utilizando neuronas procedentes de animales controles, deficientes en SCaMC-3 y Aralar, o expresando mutantes de Aralar bloqueados en su unión a calcio. Estos resultados se trasladarán al estudio del SOCE en ratones GDAP1-KO Aralar (+/-) o SCaMC3 (-/-)

Referencia: 23

Institución: IIS-Fundación Jiménez Díaz, Madrid

Grupo: Laboratorio de Neurología (Grupo CIBERER 744)

Título del Proyecto: Búsqueda de nuevas terapias en modelos animales de enfermedades neurológicas raras que cursan con epilepsia


Durante los últimos años hemos establecido un sistema basado en estudios de comportamiento que nos permite analizar las respuestas a fármacos en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas y del neurodesarrollo que cursan con epilepsia. Los modelos animales que estamos estudiando en la actualidad son dos ratones knockouts, (ratones Epm2a-/- y Epm2b-/-) modelos de la epilepsia mioclónica progresiva tipo Lafora (proyecto ACCI3-742/172.08); una línea de ratones transgénicos que sobreexpresan una forma mutada de la quinasa B-RAF constitutivamente activa (ratones B-Raf+/LSLV600E, modelo del síndrome cardio-facio-cutáneo) (proyecto en colaboración con el grupo del Dr. Mariano Barbacid, CNIO); y un modelo de ratón del síndrome asociado al locus MRD7 (Mental Retardation Autosomal Dominant 7), con haploinsuficiencia del gen Dyrk1a (proyecto en colaboración con la Dra. Mariona Arbonés, U716 del CIBERER)

Nuestro objetivo prioritario es aumentar el conocimiento sobre las bases moleculares de ciertas enfermedades que cursan con epilepsia, ayudándonos a identificar posibles dianas para sus tratamientos. Posteriormente, ensayaremos diversos reactivos para

intentar corregir los procesos que se hayan identificado como alterados en modelos animales (por ejemplo, la autofagia en LD).

Con estos ensayos intentaremos diseñar nuevas terapias que puedan mejorar el curso de estas enfermedades, previniendo o retardando la aparición de crisis epilépticas y del deterioro neurológico.

Referencia: 24

Institución: Universitat Autònoma de Barcelona

Grupo: Grup d’inestabilitat Genòmica y Reparació del AND, Departament de Genètica i Microbiologia (Grupo CIBERER 745)

Título del Proyecto: Fanconi anemia: genetic research and therapeutic applications


EL proyecto está enfocado a mejorar nuestra comprensión de la genética y la biología molecular del síndrome de predisposición tumoral anemia de Fanconi para poder así desarrollar dianas terapéuticas para cribado de fármacos y nuevas estrategias terapéuticas no sólo para la anemia de Fanconi sinó contra el cáncer en población general El proyecto contempla el diagnóstico y la caracterización genética de pacientes con anemia de Fanconi usando técnicas avanzadas como el whole exome seqüencing o SNP arrays. Esto permite la inclusión de pacientes españoles en programas de DGP y en un ensayo clínico de terapia génica en que participamos. El proyecto incluye el desarrollo de un sistema celular de cribado de fármacos y un sistema celular para el análisis de patogenicidad de variantes de significado incierto. Ambos sistemas están en estudio de patentabilidad. El grupo da servicio facturable a hospitales y empresas de diagnóstico a través del Servicio de Fragilidad Cromosómica de la UAB (www.safcro.uab.es) El proyecto contempla el diagnóstico y la caracterización genética de pacientes con anemia de Fanconi usando técnicas avanzadas como el whole exome seqüencing o SNP arrays. Esto permite la inclusión de pacientes españoles en programas de DGP y en un ensayo clínico de terapia génica en que participamos.

Referencia: 25

Institución: Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Madrid


Título del Proyecto: Aciduria metilmalónica: identificación de nuevos genes, generación de modelos celulares de enfermedad e investigación en terapias


El proyecto pretende por una parte, mejorar y racionalizar el diagnóstico de las acidurias metilmalónicas (MMA) mediante secuenciación masiva de exomas para identificar genes y mutaciones nuevos causantes de enfermedad, en pacientes

diagnosticados bioquímicamente de aciduria metilmalónica aislada (MMA) y combinada con homocistinuria (MMAHC). Por otra parte, pretendemos diferenciar a neuronas y células hepáticas iPS reprogramadas a partir de fibroblastos de pacientes con MMA de varios grupos de complementación (mut, cblB y cblC) con el propósito de profundizar en los estudios de disfunción mitocondrial, en tejidos más relevantes para la enfermedad y como modelos para descubrir y desarrollar nuevos fármacos aplicables al tratamiento de la MMA. Se pretende avanzar en el desarrollo de chaperonas farmacológicas aplicables a mutaciones desestabilizantes identificadas en los genes que codifican para la proteína adenosilcobalamina transferasa (ATR) y metilmalonilCoA Mutasa (MUT) y estudiar su efecto sinérgico con la vitamina B12. El proyecto se complementará con el reposicionamiento de fármacos que permite la identificación de nuevos usos para fármacos ya existentes en el mercado.

Referencia: 26

Institución: Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, Universidad Autónoma de Madrid, CSIC, Madrid


Título del Proyecto: Estudio de la neurotransmisión mediada por glicina en tallo cerebral y médula espinal. Alteraciones del sistema neuromuscular relacionados con el sistema glicinérgico:hiperekplexia.


La hiperplexia es un desorden neurológico humano caracterizado por sobresaltos

enérgicos y generalizados en respuesta a estímulos triviales asociado con una deficiente neurotransmisión glicinérgica inhibidora. El transportador neuronal de glicina GlyT2, encargado del reciclado de la glicina y suministro para el rellenado de las vesículas sinápticas, es el principal gen implicado en el defecto presináptico causante de hiperplexia humana. El objetivo del presente trabajo es iniciar una caracterización sistemática para descubrir las alteraciones en la arquitectura molecular, actividad de transporte, estructura, estabilidad, tráfico intracelular, interactoma y regulación de los mutantes de hiperplexia conocidos hasta la fecha o de nueva identificación (proyecto vigente en nuestro laboratorio), respecto a GlyT2 silvestre con objeto de establecer posibles abordajes terapéuticos. Para ello, disponemos de una batería de mutantes de GlyT2 humano asociadas a hiperplexia que son generados en nuestro grupo o suministrados mediante colaboración con los grupos del Profesor Harvey (University College, Londres) y del Dr. Lapunzina (Hospital La Paz, grupo U753). Utilizaremos técnicas bioquímicas y de biología celular y molecular además de herramientas bioinformáticas generadas y validadas recientemente por nuestro grupo (modelos moleculares 3D de GlyT2), simulaciones dinámicas del transporte, predicción de efectos in silico y análisis de mutantes en sistemas heterólogos y neuronas infectadas con lentivirus. Los resultados podrán orientar hacia abordajes terapéuticos.

Referencia: 27

Institución: Hospital Universitario "Miguel Servet", Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza

Grupo: Grupo de estudio de enfermedad de Gaucher y neoplasias hematológicas (Grupo CIBERER 752)

Título del Proyecto: Estudio preclínico con nuevas chaperonas farmacológicas aplicables al tratamiento de pacientes con mutaciones de riesgo para la afectación neurológica de la enfermedad de Gaucher.(ESPEG)


Evaluar mediante estudio preclínico, la eficacia de los iminoazúcares sp2: MFP13, DW43, DW45 como chaperonas farmacológicas para las mutaciones de la glucocerebrosidasa ácida y determinar si son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al SNC y actuar en las células del sistema nervioso. Para ello partimos de la experiencia previa realizada en cultivos celulares de células COS transfectadas y en fibroblastos de pacientes afectos de formas neurológicas de la enfermedad de Gaucher. En la actualidad estamos evaluando en peces Zebra- si las moléculas en estudio son capaces de atravesar la barrera hemato-encefálica y llegar al tejido nervioso. Simultáneamente pretendemos evaluar las modificaciones que se producen en el perfil de expresión de citoquinas en los fibroblastos en cultivo tras la adición de las moléculas chaperonas y valorar modificaciones en el perfil de inflamación mediante RT-PCR de las moléculas citoquinas del monocito-macrófago.

Actualmente no se dispone de un tratamiento eficaz para los pacientes con afectación neurológica por enfermedad de Gaucher. Inexorablemente a pesar de iniciar tratamiento enzimático sustitutivo precozmente, los niños con variantes neurológicas (tipos 2 y3) desarrollan síntomas neurológicos progresivos por depósito en SNC (santuario donde no llega la enzima por no atravesar barrera hematoencefálica) e inducen un deterioro irreversible que les condiciona mala calidad de vida y condena a una muerte prematura. La obtención de un tratamiento eficaz que detenga el deterioro neurológico en la infancia es prioritario. Ademas la EMA-FDA han marcado este objetivo como de interés prioritario ya que no existe actualmente en el mercado ningún fármaco con eficacia probada en pacientes con daño neurológico en enfermedades de depósito lisosomal.

Referencia: 28

Institución: Hospital Universitario La Paz. Madrid

Grupo: Genética Médica (Grupo CIBERER 753)

Título del Proyecto: Identificación y caracterización de genes implicados en las displasias esqueléticas


De los 456 tipos de displasias esqueléticas (DES) conocidas actualmente, 316 se han asociado con >250 genes diferentes, desconociéndose el gen causante en el resto.

El objetivo principal del proyecto es la identificación de nuevos genes/regiones

implicadas en las DES y su caracterización funcional. Los objetivos específicos son: 1) Identificar el defecto molecular en pacientes con DES mediante secuenciación masiva usando: a) un panel de 273 genes/regiones (“BONE-SEQ”) o; b) Exomas para descubrir nuevos genes potencialmente implicados en la etiología molecular de dichas enfermedades; 2) Análisis funcional de las variantes detectadas. Cohorte: 100 pacientes con diferentes DES sin defecto molecular conocido. Métodos: Secuenciación masiva (panel y exomas); análisis funcional de las variantes

El objetivo del panel “BONE-SEQ” es mejorar el diagnóstico molecular de pacientes con DES mediante la introducción de dicho ensayo al sistema sanitario.

El plan es registrar el panel “BONE-SEQ” como “trademark” para una futura explotación comercial.

Referencia: 29

Institución: Hospital Universitario La Paz de Madrid


Título del Proyecto: Diagnóstico, caracterización y relevancia clínica de defectos en la familia factor H/CFHRs del Complemento en patología renal


Queremos determinar si deficiencias cuantitativas o funcionales en las proteínas CFHRs, evolutiva y estructuralmente relacionadas con el regulador del Complemento factor H (FH), favorecen la aparición o el desarrollo de patologías renales como el Síndrome Hemolítico-Urémico (SHUa) o la Enfermedad por Depósitos Densos (DDD). Recientemente hemos identificado una variante de CFHR3 (c.721T; p.241Ser) que se asocia con SHUa pero no con DDD, y que se presenta junto a sendas variantes de riesgo en FH y CFHR1. En colaboración con el grupo CIBERER U738, nos proponemos caracterizar funcionalmente estas variantes de riesgo en FH, CFHR3 y CFHR1, así como determinar sus niveles en plasma desarrollando una estrategia de proteómica cuantitativa SRM-MS (Selected Reaction Monitoring-Mass Spectrometry) que posteriormente validaremos con muestras seleccionadas de pacientes y controles.

El proyecto generará herramientas diagnósticas potencialmente trasladables a la práctica clínica que permitirán la identificación de pacientes portadores de variantes FH/CFHRs potencialmente patogénicas. Esta información es fundamental para que esos pacientes puedan beneficiarse de los tratamientos para la inhibición del complemento actualmente disponibles.

Referencia: 30

Institución: Hospital Universitario La Fe, Valencia

Grupo: Unidad de Genética (Grupo CIBERER 755)

Título del Proyecto: Identificación de nuevos genes y mecanismos moleculares en el síndrome de Usher y su traslación al diagnóstico


El síndrome de Usher es la causa más frecuente de sordoceguera hereditaria. El objetivo del proyecto es profundizar en el conocimiento de las bases etiopatogénicas de este síndrome mediante el establecimiento de un algoritmo de diagnóstico molecular, la identificción de nuevos genes responsables, la creación de una base de datos integral para su uso en futuros ensayos clínicos y el desarrollo de modelos que permitan la caracterización funcional del/los nuevos genes identificados.

Se utilizará la tecnología NGS para el cribado mutacional de exones de los genes USH para conseguir un diagnóstico coste/eficiente y preciso de la enfermedad y la secuenciación de exomas completos para la identificación de nuevos genes USH. Los transcritos de los genes USH procedentes de células ciliadas nasales se analizarán para la presencia de mutaciones intrónicas.

La implementación de un panel de NGS para el Síndrome de Usher supondrá un avance considerable en términos de coste-eficiencia para el diagnóstico de esta enfermedad genéticamente heterogénea. Por otra parte, la identificación de nuevos genes permitirá el diagnóstico de aquellos pacientes (10-20%) que no presentan mutaciones en los genes conocidos.

Durante el proyecto se utilizará la técnica CRISPR/Cas9 para la edición de mutaciones responsables de la enfermedad. La empresa Valentia Biopharma S. L. interesada en productos terapéuticos para enfermedades raras ya ha mostrado interés en esta técnica. El diseño del panel diagnóstico tiene interés para las empresas de diagnóstico genético.

Referencia: 31

Institución: Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (ISCIII).


Título del Proyecto: RD-CONNECT: An integrated platform connecting registries, biobanks and clinical bioinformatics for RD research


RD- Connect es un proyecto del programa FP7 de la Unión Europea ligado al IRDiRC en el que participan investigadores de todo el mundo. Su objetivo es desarrollar una infraestructura global en la que se integren registros, biobancos y datos bioinformáticos de ER. Se combinarán perfiles clínicos completos (fenotipos) con datos de - ómicas y se dispondrá de muestras para la investigación de ER.

CIBERER es partner asociado del proyecto. El Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) participa en este proyecto como socio y es responsable de las tareas relacionadas con registro e intercambio de muestras biológicas: datos elementales comunes, sistemas estandarizados de codificación, clasificaciones, ontologías e interoperabilidad entre biobancos australianos, americanos y europeos. Se trabaja en la interoperabilidad junto con el “National Institute of Health” de EEUU.

RD-Connect incluye entre sus objetivos garantizar el acceso a los resultados del proyecto y su impacto en el diagnóstico y la investigación traslacional

Apoyo a la identificación de las ER e interoperabilidad entre sistemas de información, para mejorar la planificación sanitaria en ER.

Referencia: 32

Institución: Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (ISCIII).


Título del Proyecto: Implicación del Sistema Inmunitario en la Respuesta Antitumoral. Papel de los microRNAs como biomarcadores.


En el proyecto se pretende abordar el papel de los microRNAs en la regulación de procesos relacionados con la respuesta inmune en el desarrollo de enfermedades raras. Sabemos que los miRNAs llevan a cabo un papel crítico en la inmunidad tanto adaptativa como innata y que están desregulados tanto en enfermedades autoinmunes como en ciertos tumores raros y en su respuesta a agentes antitumorales. De esta forma se puede identificar un patrón de expresión de miRNA característico de estos procesos por lo que son buenos biomarcadores de enfermedad. Utilizando tanto de modelos animales, como celulares y muestras de pacientes se analizarán perfiles de expresión de miRNAs (miRSeq, QT-PCR), así como estudios de regulación por miRNAs de genes seleccionados (ensayos luciferasa) se identificarán miRNAs relevantes. Poder identificar miRNAs asociados a diferentes alteraciones inmunitarias relacionadas con enfermedades raras, permitiría que pudieran ser utilizados como biomarcadores de diagnóstico o de evolución de la enfermedad. Además podría abrir puertas a nuevas alternativas terapéuticas.

Referencia: 33

Institución: Fundació IDIBELL: Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat


Título del Proyecto: Impacto del estrés oxidativo en biogénesis mitocondrial, homeostasis energética y proteólisis y su regulación: implicaciones terapéuticas en adrenoleucodistrofia


La Adrenoleucodistrofia (X-ALD) es una enfermedad rara, letal e incurable caracterizada por desmielinización central y/o degeneración axonal en médula espinal. El análisis del modelo murino revela que el estrés oxidativo precoz compromete el metabolismo energético y es concomitante con depleción mitocondrial e inhibición de la autofagia. Esta depleción se acompaña de represión de activadores de biogénesis mitocondrial y disregulación de sirtuinas, deacetilasas moduladoras de metabolismo energético y de la respuesta a estrés oxidativo. Los objetivos del proyecto incluyen diseccionar el rol de RIP140, PGC-1, y varias sirtuinas en los procesos mencionados y evaluar su impacto en degeneración axonal in vivo, utilizando modelos murinos transgénicos. Los resultados definirán nuevas dianas terapéuticas, de utilidad en ésta y otras patologías más frecuentes donde la degeneración axonal se relacione con daño oxidativo y compromiso metabólico.

Referencia: 34

Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas (CSIC-UAM) Madrid


Título del Proyecto: Nuevas Perspectivas sobre las Bases Moleculares y los Mecanismos Fisiopatológicos de los Sïndromes CCP y Osteogénesis Imperfecta


Este proyecto propone avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a dos tipos de displasias esqueléticas: los síndromes de costilla-corta polidactilia (CCP) y osteogénesis imperfecta (OI). Resultados de nuestro laboratorio y la literatura existente indican que existen pacientes CCP y OI para los que el gen responsable todavía no ha sido descrito. Este proyecto está dirigido a buscar nuevos genes mutados en ambas enfermedades mediante mapeo de homocigosidad y "Whole Exome Sequencing", así como a esclarecer los mecanismos fisiopatológicos asociados a las nuevas causas de OI y CCP a través de ensayos funcionales en cultivo celular y el estudio de modelos animales. El conocimiento adquirido mediante el desarrollo de este proyecto será útil para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas.

La identificación de nuevos genes mutados en pacientes OI o CCP tendrá una

aplicación inmediata en el diagnóstico molecular de dichos síndromes y proveerá a pacientes, familiares y especialistas con un mayor conocimiento sobre las causas de estas patologías mejorando el consejo genético y la estimación del riesgo de recurrencia.

Referencia: 35

Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, UAM.CSIC, Madrid


Título del Proyecto: Bases moleculares e impacto en el envejecimiento de la deficiencia en el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I. Estudio de nuevas terapias


La deficiencia congénita en IGF-I produce alteraciones severas del crecimiento y sordera neurosensorial. Entre los mecanismos implicados se ha descrito la activación

de p38MAPK. Durante el envejecimiento, disminuyen los niveles de IGF-I, lo que se ha relacionado con neurodegeneración y presbiacusia. Datos preliminares indican que ratones deficientes en Igf1-/- y en Dusp1-/- presentan una pérdida auditiva acelerada con la edad. Nuestro objetivo es estudiar el envejecimiento auditivo en situaciones de deficiencia total o parcial en IGF-I e identificar las bases celulares y moleculares implicadas. Se estudiará la función auditiva y se caracterizarán los procesos de apoptosis, senescencia y autofagia en ratones deficientes en IGF-I y DUSP1, que presentan activación constitutiva de quinasas de estrés. Se realizará un ensayo in vivo con la dendrogenina neuroprotectora AF243 (Affichem). La dendrogenina AF243 (Affichem) se está estudiando como neuroprotector ótico en ensayos preclínicos (proyectos FP7 AFHELO y TARGEAR). Este proyecto se inscribe dentro de los ensayos preclínicos en curso.

Referencia: 36

Institución: Centro de Biología Molecular (CBM) Severo Ochoa, Universidad Autónoma de París, Madrid


Título del Proyecto: Integración de estrategias genómicas en un mapa de alteraciones genéticas y epigenéticas que gobiernan el desarrollo de los linfomas linfoblásticos T.


El desarrollo del cáncer supone la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas en genes codificantes y no-codificantes. En un proyecto anterior identificamos y caracterizamos estas alteraciones en linfomas linfoblásticos T (T-LBLs) murinos generados mediante tratamiento con radiación gamma. Los análisis genómicos evidenciaron la desregulación de una serie de genes clave cuya participación en la linfomagénesis T fue demostrada mediante ensayos funcionales específicos. Curiosamente una parte de las alteraciones se detectó exclusivamente en

las células estromáticas acompañantes del tumor. Varios de los genes inactivados fueron microRNAs capaces de actuar coordinadamente para controlar la sobre-expresión de oncogenes como Abl1 y c-Myc. Basándonos en estos antecedentes nuestro proyecto actual supone la extensión de aquellos estudios para: (i) comprobar si la sobre-expresión de dos genes críticos (Smo y Notch1) podría explicarse mediante la inactivación de microRNAs específicos. (ii) demostrar el posible papel oncogénico de la sobre-expresión de los alelos salvajes de estos genes, (iii) clarificar los mecanismos por los que la des-regulación del sistema Fas/FasL puede contribuir al desarrollo de los T-LBLs, (iv) identificar los genes clave contenidos en una deleción del cromosoma 4 de ratón que corresponde a la deleción 6q, muy frecuente en los linfomas humanos, (v) la realización de diferentes tipos de análisis genómicos y epigenómicos en muestras de T-LBLs humanos (perfiles de expresión de genes codificantes y microRNAs, metiloma, e hibridación genómica comparativa) para comparar los resultados obtenidos con los ya realizados en los linfomas de ratón. Los resultados serán integrados en un mapa de alteraciones genéticas y epigenéticas esesnciales que permitiría mejorar el diagnóstico de los linfomas linfoblásticos T, y proponer nuevas estrategias terapeúticas. Se va contar con la colaboración de otros grupos CIBERER: U717 y U713.

Referencia: 37

Institución: Hospital Universitario La Paz. Madrid


Título del Proyecto: Análisis genómico en Síndromes de Sobrecrecimiento: evaluación de la dosis genómica con microarrays personalizados de oligos/SNPs y estudio de genes candidatos mediante NGS.


El objetivo principal de este PI es abordar los reordenamientos genómicos complejos aplicando tecnologías pangenómicas (microarrays de 400,000 oligos y un formato de captura genómica de genes en solución para secuenciación masiva (next generation sequencing: NGS) mediante SureSelect®, ambos diseñados por nosotros, para detectar ganancias y pérdidas cromosómicas en los genes conocidos y loci implicados en SSC y para el abordaje masivo de alteraciones genéticas (aproximadamente unos 190 genes) en una serie de pacientes con SSC previamente seleccionados en los que ya hemos descartado mutaciones y alteraciones epigenéticas en los genes conocidos. El diseño de un array específico (llamado OverGrowthArray®) combinando una cobertura genómica completa y alta densidad de sondas en los genes/loci implicados en SSC permitirá la detección de alteraciones crípticas en estos pacientes e identificar nuevas regiones, genes o loci candidatos, a la vez que la aplicación de NGS a genes candidatos de las vías biológicas de SSC (190 genes) contribuirá a la búsqueda de anomalías genéticas (mutaciones puntuales, pequeñas in/del, etc.) en este grupo de patologías. Se analizarán y correlacionarán los datos clínicos de los pacientes estudiados y su diagnóstico presuntivo o principal con los hallazgos clínicos, citogenéticos y moleculares de los mismos. Se definirá el espectro clínico que cubren las distintas

anomalías genómicas identificadas. Se elaborarán listas de criterios consensuados que detallen la caracterización fenotípica en grupos de pacientes con reordenamientos previamente no identificados y que permitan más adelante el reconocimiento de pacientes candidatos a sufrir reordenamientos similares.

Referencia: 38

Institución: Universitat de Brcelona. Barcelona


Título del Proyecto: Identificación de nuevas dianas terapéuticas en distrofias hereditarias de retina: Análisis funcional in vivo e in vitro de genes causantes de ceguera


La disfunción y muerte de los fotoreceptores constituye la causa principal de ceguera en distrofias hereditarias de retina (RDD). Aunque se han identificado 200 genes RDD (lo cual dificulta el diseño terapéutico), sólo se diagnostican molecularmente el 60% de los casos. En este contexto, un reto relevante es la caracterización funcional de estos genes y su contribución a las vías metabólicas y de señalización para el desarrollo y mantenimiento de la retina en la salud y enfermedad. Nuestro proyecto propone abordar este reto mediante estudios funcionales detallados de varios genes RDD (CERKL y CRX/NR2E3), combinando técnicas precisas e innovadoras: cultivos primarios de fotoreceptores y explantes de retina murina, ensayos de activación/represión transcripcional usando genes reporteros, caracterización precisa de interactomas mediante análisis bioinformáticos complementados con ensayos in vitro e in vivo, y análisis morfológicos e inmunodetecciones por microscopia confocal. Esperamos que nuestros resultados permitan identificar moléculas y pathways clave (nodos) de las redes moleculares relevantes en retina.

Referencia: 39

Institución: Hospital Universitario 12 de Octubre, Servicio Madrileño de Salud, Madrid


Título del Proyecto: Tasa de consumo de oxígeno en enfermedades mitocondriales: del cultivo celular a la práctica clínica


El proyecto es determinar si el consumo de oxígeno (VO2) es un biomarcador de enfermedades mitocondriales (EM) en enfermos pediátricos. Analizar a nivel molecular la tasa de consumo de oxígeno (OCR) y los procesos que afectan al contenido mitocondrial, con el objetivo de modular este parámetro para potenciar el OCR y la disponibilidad de ATP. Los objetivos específicos son: 1. Medir el VO2 con un calorímetro en enfermos pediátricos de EM para determinar el posible valor diagnóstico y pronóstico de este parámetro. 2. Analizar la correlación entre el OCR y el contenido mitocondrial en fibroblastos de

pacientes con EM. 3. Estudiar la biogénesis mitocondrial y la mitofagia y compuestos capaces de modular el equilibrio entre ambos procesos. El candidato se ocupará principalmente del objetivo 1.

“Ayudas CIBERER para el inicio de tesis doctorales en Enfermedades Raras”

Convocatoria 2014 1- Objeto

Convocatoria de 14 ayudas de hasta un año de duración para titulados superiores universitarios que deseen participar en proyectos de investigación en enfermedades raras en grupos del Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

Estas ayudas pretenden tener una función lanzadera. Como tal entendemos aquella cuyo objeto es cubrir el periodo que media entre la incorporación del investigador a este programa y la obtención de cualquier otra ayuda subsiguiente, beca o fuente de financiación de más larga duración, que permita completar una tesis doctoral en el campo de las enfermedades raras.

2- Publicación y difusión de la convocatoria

La convocatoria se hará pública mediante su inclusión en la página web del CIBERER (www.ciberer.es).

3- Características de las ayudas

3.1 Número de ayudas: 14.

3.2 Las ayudas tendrán una duración de un año improrrogable, con una dotación de 12.400 € brutos anuales.

4- Requisitos de los Solicitantes

Podrá optar a estas ayudas cualquier candidato que haya superado los créditos de licenciatura o de grado en los últimos tres años, o cualquier estudiante que acredite haberse examinado de todos los créditos necesarios para obtener la licenciatura o grado en la convocatoria inmediatamente anterior a la fecha de solicitud y esté pendiente de calificación. La superación de todos los créditos será en todo caso necesaria para poder hacer efectiva la ayuda.

Se considerará mérito adicional tener un Máster completado o en curso (de un mínimo de 60 créditos), acreditando para ello el expediente correspondiente.

En el caso de licenciados en Medicina, Farmacia, Biología, Química o Psicología que en el momento de solicitar la ayuda hayan completado la Formación Sanitaria especializada (FSE), de Especialidad Médica (MIR) o Farmacéutica (FIR), Especialidad en Biología (BIR), Química (QUIR) o Psicología (PIR), el plazo se amplía hasta licenciados en los últimos siete años. Considerándose además como mérito el haber superado la FSE:

Dada la naturaleza de las presentes ayudas, los solicitantes deberán estar en condiciones de pasar a competir con altas probabilidades de éxito dentro de

http://www.ciberer.es/

cualquiera de las convocatorias de becas oficiales (Ministerio de Economía y Competitividad, Fondo de Investigaciones Sanitarias, Comunidades Autónomas, etc.). Se primará, por tanto, la excelencia académica. Será necesaria una nota media del expediente de al menos 2,2 en la escala de calificación normalizada del 1 al 4.

En ningún caso, será posible presentar solicitudes por parte de personas que en algún momento hayan sido contratados o hayan disfrutado de ayudas predoctorales por el CIBERER.

5- Procedimiento para las solicitudes

5.1. Publicación del listado de proyectos.

El CIBERER publicará el listado de proyectos de investigación en enfermedades raras, que ofrecen sus grupos para la posible incorporación de los beneficiarios de las presentes ayudas.

Procedimiento: Publicación en la página web del CIBERER (www.ciberer.es)

Fecha: 4 de junio

5.2. Expresión de interés por parte de los interesados.

Los candidatos deberán dirigir sus expresiones de interés al CIBERER. Estas deberán incluir los siguientes documentos:

a) En el caso de solicitantes que, en la fecha de finalización del plazo de presentación de solicitudes, estén en posesión del título o hayan superado los requisitos para acceder a las enseñanzas de tercer ciclo o a los estudios Oficiales de Posgrado, copia compulsada del certificado de estudios, en el que deberá constar la fecha en la que se han finalizado los estudios y que las materias relacionadas constituyen el programa completo de la titulación correspondiente, así como las calificaciones obtenidas y fechas de obtención de las mismas, y, en los casos que corresponda, copia del titulo académico. Con cálculo de nota media.

b) En el caso de solicitantes que, en la fecha de finalización del plazo de presentación de solicitudes, no estén en posesión del título o no hayan superado los requisitos para acceder a las enseñanzas de tercer ciclo o a los estudios Oficiales de Postgrado, copia compulsada del certificado de notas, en el que consten las calificaciones obtenidas y fechas de obtención de las mismas, con acreditación de haberse examinado de los créditos pendientes de calificar. Con cálculo de nota media.

De tratarse de una titulación extranjera deberá presentarse la credencial de su homologación o de su reconocimiento a efectos profesionales, incluyendo calificación media en la escala de 1 a 4. En el caso de que no se encuentre homologada o reconocida en la fecha de finalización del plazo de presentación de solicitudes se podrá sustituir este requisito, siempre y cuando la titulación se presuma por parte del órgano convocante equivalente a la exigida en la convocatoria, por el de acreditar haber iniciado la tramitación para la


homologación o reconocimiento, rescindiéndose la ayuda si la autoridad competente resuelve su denegación, entendiendo que existe denegación cuando la misma se condiciona al cumplimiento de determinados requisitos. Por otra parte, cuando se trate de certificados expedidos por centros extranjeros se hará constar además cuales son las calificaciones máximas y mínimas dentro del sistema de evaluación correspondiente y cuál es la calificación mínima para aprobar. Igualmente, los solicitantes que hayan cursado los estudios en el extranjero y posean certificación académica extendida en un idioma distinto al español, deberán acompañarla de la correspondiente traducción oficial al español.

c) Carta de expresión de interés donde se indique el proyecto de investigación al que desee incorporarse el interesado

d) Curriculum Vitae

e) Copia del documento nacional de identidad ó Copia del pasaporte en vigor para ciudadanos extranjeros.

Cada interesado sólo podrá expresar su interés en uno de los proyectos susceptibles. Del mismo modo, deberá indicar si ha cursado solicitudes de beca vinculadas a otros grupos de investigación externos al CIBERER.

La presentación de una solicitud de ayuda conlleva el consentimiento para la comunicación a terceros de los datos recogidos en la misma, con objeto del tratamiento posterior de los datos con fines históricos, estadísticos o científicos, en el marco de la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal.

La presentación de una solicitud de ayuda conlleva el consentimiento para la utilización, por parte del órgano instructor o del órgano concedente, de medios electrónicos para la práctica de las notificaciones que se realicen a lo largo del procedimiento.

Procedimiento: La documentación requerida deberá hacerse llegar vía correo electrónico [email protected] al responsable de Formación de CIBERER.

Se podrán ejercer los derechos de acceso, rectificación, cancelación y oposición de sus datos personales, en los términos legales marcados por la Ley 15/1999, mediante correo a la misma dirección.

Plazo: Del 4 de junio al 9 de julio

mailto:[email protected]

5.3 Comunicación a los Investigadores Principales.

Una vez finalizada la revisión administrativa de las solicitudes, se comunicará a los Investigadores Principales de los proyectos de I+D+i susceptibles de asignación de las ayudas, las instrucciones de acceso a la base de datos donde se encuentra la información de todos aquellos candidatos que han solicitado la adscripción a sus respectivos proyectos.

Fecha: 10 de julio

5.4. Priorización por parte de los Investigadores Principales.

Cada uno de los grupos de investigación, en función de las expresiones de interés recibidas, priorizarán las mismas, pudiendo para ello citar a los interesados con el objeto de realizar las entrevistas correspondientes.

Los Investigadores Principales de los proyectos de I+D deberán remitir, una relación priorizada de las solicitudes vinculadas a sus respectivos proyectos justificada mediante un breve informe. La elaboración de la relación priorizada deberá basarse en los siguientes criterios:

a) Expediente académico del candidato (hasta un máximo de 5 puntos).

b) Adecuación del candidato al proyecto de I+D y otros méritos (hasta un máximo de 5 puntos).

Si alguno o todos los solicitantes se considerara inadecuado, se hará constar en el informe.

Junto con la relación priorizada, el Investigador Principal incluirá la memoria del trabajo de investigación a desarrollar por el candidato o candidatos propuestos, firmada por él mismo y por el responsable legal del centro al que pertenece el grupo CIBERER.

Todo ello por correo electrónico con documentos adjuntos a [email protected]

Fecha: límite 16 de julio.

6. Evaluación de las solicitudes y publicación de la propuesta de resolución.

6.1. Órgano de Selección

El órgano de selección estará presidido por el Director Científico del CIBERER, asistido por el Coordinador del Programa de Formación, que actuará como Secretario y tres miembros del Comité de Dirección.

6.2. Baremación de las solicitudes

Las solicitudes recibirán una puntuación según los siguientes criterios y baremación, basados tanto en el expediente académico del candidato como en las características del proyecto de investigación al cual se incorpora el candidato:

Nota media del expediente académico de interesado, normalizada en la escala del 1 al 4 (8 puntos)


Haber superado o estar matriculado en un programa de Máster acreditado de

un mínimo de 60 créditos y/o tener completado el programa de formación sanitaria especializada (FSE). (0,5 puntos)

Proyecto de investigación colaborativo entre más de un grupo de investigación CIBERER. (1 punto)

Interés traslativo del proyecto de investigación (con objetivo último aplicable a la transferencia al Sistema Nacional de Salud de una herramienta diagnóstica o terapéutica para una enfermedad rara) (0,25 puntos)

Interés para transferencia del proyecto de investigación (con objetivo último aplicable a la transferencia al sector productivo de una técnica o producto para diagnóstico o terapia de una enfermedad rara) (0,25 puntos)

7. Relación de Seleccionados y Publicación de la Resolución

7.1. Tras la baremación, el órgano de selección establecerá una relación de solicitudes, ordenadas de menor a mayor por las puntuaciones alcanzadas. Realizará una propuesta de un máximo de 14 candidatos priorizados y 3 solicitudes de reserva.

En caso de existir renuncia de candidatos priorizados previa a su incorporación, se podrá dar lugar a su sustitución por alguno de los candidatos de la lista de reserva.

7.2. En caso de empate en la puntuación total de dos o más aspirantes, precederán en la lista aquellos que hayan obtenido una mayor puntuación consecuencia de su expediente académico.

7.3 Las ayudas podrán no adjudicarse o declararse desiertas en caso de renuncias y la no existencia de lista de espera. El órgano de selección podrá, en función de la calidad de los proyectos presentados, dejar alguna o algunas de las ayudas sin otorgar.

7.4. Publicación de la Resolución. Concluido el proceso selectivo y con fecha anterior al 23 de julio se procederá a la publicación de la relación de un máximo de 14 candidatos seleccionados como beneficiarios de las ayudas y de 3 candidatos reserva en la página web del CIBERER (www.ciberer.es).

La convocatoria y sus bases, así como cuantos actos administrativos se deriven de aquella y de las actuaciones del órgano de selección, podrán ser impugnadas en el plazo y forma establecidos en la ley 30/1992 de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y Procedimiento Administrativo Común.

9. Presentación de documentos e Incorporación de los beneficiarios.

La incorporación de los beneficiarios será, preferiblemente el 1 de septiembre. La vigencia máxima de la ayuda será hasta el 31 de agosto de 2015, por lo que la incorporación más allá del 1 de septiembre de 2014 implicará reducción equivalente en el tiempo total de disfrute de la ayuda.


10. Presentación informe final.

A la finalización del disfrute de la ayuda, por agotar el año o por haber conseguido vías de financiación alternativas, el beneficiario y su responsable dentro del grupo investigador de acogida, se comprometen a elaborar y entregar un informe donde se detalle la investigación desarrollada.

Este informe deberá remitirse al responsable de formación ([email protected]), dentro del mes siguiente a la finalización del disfrute de la ayuda. En dicho informe final se hará constar:

- Evaluación por parte del responsable en el grupo de acogida.

-Resumen de la tarea realizada. Continuidad (nuevas fuentes de financiación…).

En la página web del CIBERER, dentro de la sección de Formación se facilita un modelo de informe final.

11. Derechos de los beneficiarios de las ayudas sobre propiedad industrial.

El beneficiario de estas ayudas cede sus derechos de propiedad industrial, así como sobre explotación y cesión de invenciones realizadas a los entes públicos de investigación en los que ha desarrollado su labor investigadora.

En Madrid, a 4 de junio de 2014


“ayudas ierer para el inicio de tesis doctorales en enfermedades … · 2015-07-16 · resumen...

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