Anemia de Células Falciformes

Definición: La anemia drepanocítica o de células falciformes es un trastorno hereditario de la sangre caracterizado por la presencia de una hemoglobina anormal o HbS, llamada así por su nombre en ingles Sickle que significa hoz, esto es dado por la forma en media luna que adoptan los eritrocitos; este trastorno tendrá como consecuencia la reducción de la vida media del eritrocito.

Etimología:Drepanocito:

Drepano, significa hoz. Cito: célula

Epidemiología: Es el 83% de los casos de hemoglobinopatía a nivel mundial según la OMS. A nivel mundial, el 7% de las embarazadas son portadoras de algún tipo de

hemoglobinopatía dentro de estas la HbS. En USA afecta entre 70,000-100,000, corresponde al 0.3-1% de pacientes

afroamericanos. 1 de cada 500 afroamericanos nacidos padecen la enfermedad. En USA existen más de 2 millones de personas portadoras del gen. Afecta en especial la raza negra, viéndose evidenciada en grupos étnicos como

los hispanos.o Es más común en África ecuatorial, mediterráneo y Asia.

Etiología: Anemia hemolítica hereditaria autosomica recesiva:

o Al ser autosómica recesiva se necesita la presencia de dos padres con el

gen. Riesgo de que uno de los hijos padezca la enfermedad es de 25%. Riesgo de que un de los hijos sea portador es un 50%.

Fisiopatologia:Hemoglobina:

La Hb se forma por la unión de un grupo Hem y globina:

o Hem:

Acetil CoA + glicina= pirrol 4 pirroles= protoporfirina IX. Protoporfirina IX + Fe ferroso (Fe2) = hemo

o Globina: sintentizada por los ribosomas.

La Hb está formada por 4 cadenas de Hem + globina o cadenas de hemoglobina.o Cadena Hb: peso 16,000.

o Son cadenas: alfa, beta, gamma y delta.

o La Hb más común es la HbA: 2 a y 2 b.

En cada molécula de Hb hay 4 de Fe2, por tanto se unen por enlaces débiles 4 moléculas de O2 (8 átomos).

HbS:

Cambio en el codón 6 (son 146) de la cadena Beta de la globina, ocasionando un cambio de timina por adenina (GTG por GAG), lo que a su vez provoca que el ácido glutámico sea sustituido por valina. Como este cambio sucede en la superficie de la Hb la carga eléctrica es diferente, siendo la movilidad electroforética de la HbS menor que la de la Hb normal, pudiendo ser fácilmente separada.

Las moléculas de Hb con las subunidades B mutadas son capaces de realizar su función principal de unión al O2 en condiciones normales, pero en sangre desoxigenada solo es 1/5 parte de los soluble que es la Hb normal.

En condiciones de baja presión parcial de O2 los polímeros adquieren una forma de vara que distorsiona la forma de los eritrocitos la forma de los eritrocitos dándoles un aspecto de hoz.

Estos eritrocitos con HbS son menos deformables que los normales y son incapaces adecuadamente por los capilares, produciendo obstrucción del flujo sanguíneo y causando hipoxia local.

Variables que incrementan la deformación del eritrocito en la falcemia:o Cualquier variable que incremente la HbS en estado desoxigenado o que

reduce la afinidad de esta al O2: Altitudes. Viajar en aviones que no poseen cabina presurisada. Incremento de la concentración de CO2. Disminución del Ph. Incremento en la concentración de 2,3-BPG en el eritrocito.

2,3 – difosfoglicerato (DPG) el cual facilita la liberación de oxigeno a los tejidos. Este ciclo es parte de la vía Embden – Meyerhof y tiene por finalidad evitar la formación de 3 – fosfoglicerato y ATP. El DPG esta presente en el eritrocito en una concentración de un mol BPG/mol de hemoglobina y se une con fuerza a la desoxihemoglobina, manteniendo a la hemoglobina en estado desoxigenado facilitándose la liberación de oxigeno. El incremento en la concentración de difosfoglicerato facilita la liberación de

oxigeno a los tejidos mediante la disminución en la afinidad de la hemoglobina para el oxigeno. De esta manera el eritrocito cuenta con un mecanismo interno para la regulación del aporte de oxigeno a los tejidos.

HbS se polimeriza en sangre desoxigenada para formar una red gelatinosa de polímeros fibrosos que almidonan la membrana del eritroblasto, incrementando la viscosidad y causando deshidratación debido a un escape de K y a una entrada de Ca. Estos cambios también producen la forma de hoz.

Los eritrocitos poseen membranas engomadas o adhesivas (en especial los reituclocitos) que se adhiren anormalmente al endotelio de las pequeñas vénulas. Esta anromalidad provoca episodiones impredecible de vasooclusión microvascular y destrucción prematura de los eritrocitos (hemolísis).

La hemolisis ocurre porque el bazo destruye los eritrocitos anormales. Las células rígidas adherentes ocluyen los pequeños capilares y venas, causando

isquemia tisular, dolor agudo y daño gradual al órgano (este componente domina el curso clínico).

Kan y Dozy demostraron en 1978 que el gen de la globina está contenido en un fragmento de restricción de 7.6 kb de ADN en la mayoría de los individuos de origen africano (Kenia).

También descubrieron que el alelo de la globina falciforme se encuentra en ciertas partes de África como Ghana y en el 70% de los afroamericanos. Esta elevada frecuencia permite utilizar el alelo 13 de la globina como marcador de la anemia falciforme en esos grupos.

RELACIÓN HbS-Malaria…

Clasificación:

Las variedades más comunes del gen de la célula falciforme son:

Rasgo drepanocítico: Es portador del gen defectuoso, HbS, pero también tiene algo de hemoglobina normal, HbA. ésto se denomina HbAS. Las personas que tienen el rasgo drepanocítico normalmente no presentan ningún síntoma de la enfermedad. Puede producirse una anemia leve. En situaciones estresantes, intensas, de cansancio extremo, de hipoxia (bajo nivel de oxígeno) y, o de infección severa puede producirse el bloqueo de la hemoglobina defectuosa y esto puede provocar algunas complicaciones asociadas con la anemia drepanocítica.

Anemia drepanocítica: La mayoría o toda la hemoglobina normal (HbA) de la persona está cambiada por hemoglobina falciforme (HbS). ésto se denomina HbSS. Es la forma más común y más severa de las variedades de células falciformes. Estas personas padecen una serie de complicaciones por causa de la forma y el espesor de dichas células. La

anemia severa y crónica es también una característica común de los que tienen HbSS.

Anemia drepanocítica - de hemoglobina C: Tiene HbS y HbC. Esto se denomina HbSC. La hemoglobina C genera el desarrollo de glóbulos rojos, denominados dianocitos. Si la persona tiene un poco de hemoglobina C y de hemoglobina normal, no tendrá ningún síntoma de anemia. Sin embargo, si la hemoglobina falciforme S se combina con el dianocito, puede producirse alguna anemia de leve a moderada. Estos pacientes a menudo sufren algunas de las complicaciones asociadas con la HbSS, o anemia drepanocítica, pero en un grado más leve. Las crisis vasooclusivas (bloqueo del flujo sanguíneo porque las células falciformes se atascan en los vasos sanguíneos), el daño a órganos a causa de bloqueos repetidos y anemia, y un alto riesgo de infección son rasgos similares de la HbSS y la HbSC.

Anemia drepanocítica - de hemoglobina E: Esta variedad es similar a la anemia drepanocítica tipo C excepto en que se ha sustituido un elemento en la molécula de hemoglobina. Esta variedad se ve a menudo en las poblaciones del sudeste asiático. Algunos que tienen la enfermedad de hemoglobina E no presentan síntomas. Sin embargo, en determinadas condiciones, como cansancio extremo, hipoxia, infección grave y, o ferropenia (deficiencia de hierro) puede desarrollarse anemia de leve a moderada.

Hemoglobina S - beta talasemia: Consiste en la herencia de los dos genes, el de las células falciformes y el de la talasemia. El trastorno produce síntomas de anemia moderada y muchas de las mismas patologías asociadas con la anemia drepanocítica. Si bien este trastorno suele presentar síntomas más leves que la anemia drepanocítica, también puede producir exacerbaciones tan graves como las de esta última.

Manifestaciones ClínicasHbS (heterocigóticos):

Son asintomáticos, excepto en momentos de stress intenso; puediendose producir:o Crisis dolorosas aguda.

o Infarto esplénico.

o Complicaciones vasculares cerebrales.

o Rara vez se produce hematuria sin dolor:

Adolescentes varones. Debido a necrosis papilar que provoca isostenuria.

o Se relaciona con muerte súbita en acción extrema.

HbS (homocigóticos)

Se reconocen tres fases evolutivas de la anemia falciforme, cada una de ellas con una sintomatología característica:

La fase estacionaria corresponde a los 1 a 4 primeros años de vida y los síntomas son los de un síndrome hemolítico crónico moderado o intenso con una intensa retención esplénica de los eritrocitos y complicaciones vaso-oclusivas. Los niños muestran hiperesplenismo, anemia, palidez cutáneomucosa, ictericia subconjuntival y retraso en el crecimiento.

La fase de expresividad aguda se inicia a partir de los 4 años, con agravamiento del cuadro anémico y aparición de diversas manifestaciones clínicas de carácter vasooclusivo, así como infecciones recidivantes, que son las responsable de un elevado porcentaje de muertes. La más frecuente de estas infecciones es la osteomielitis, producidas casi siempre por Salmonellas. Además los pacientes experimentan crisis drepanocíticas muy dolorosas que obedecen a pequeños infartos de la microvasculatura en los miembros superiores e inferiores (dactilitis con síndrome mano-pie). Cuando ocurren accidentes vasooclusivos en vasos grandes, las consecuencias son más graves. Son de destacar los infartos mesentéricos, que cursan con dolores abdominales agudos, la afectación del sistema vascular pulmonar que pueden producir hipertensión pulmonar e insuficiencia respiratoria graves y trombosis de la arteria central de la retina que puede ser la causa de amaurosis.

La fase de expresividad crónica se observa solo en los pacientes que sobrevivido la infancia, siendo muy numerosas las complicaciones que ocasiona. En más del 50% de los pacientes aparecen úlceras maleolares favorecidas por traumatismos e infecciones. Otras complicaciones más o menos frecuentes son las necrosis óseas asépticas, las retinopatías proliferativas muy parecidas a las diabéticas, insuficiencia pulmonar crónica frecuentemente con hipertensión pulmonar, sobrecarga funcional cardíaca y complicaciones renales, en particular, incapacidad para concentrar la orina.

Los síntomas por lo general no ocurren hasta la edad de 4 meses.

Casi todos los pacientes con anemia drepanocítica tienen episodios dolorosos (crisis) que pueden durar de horas a días. Estas crisis pueden afectar los huesos de la espalda, los huesos largos y el tórax.

Algunos pacientes tienen un episodio con intervalos de unos cuantos años, mientras que otros tienen muchos episodios por año. Estas crisis pueden ser tan graves que requieren hospitalización.

Generales

Suele ser asintomática. Cefalea. Malestar general. Mareos. Fatiga muscular. Taquicardia con palpitaciones Epistaxis. Dolor en piernas y abdomen. Déficit de crecimiento. Esplenomegalia. Pacientes con anemia en los primeros 2 años de vida. Ictericia. Jadeo. Palidez. Úlceras cutáneas, es especial en la porción inferior de las piernas. Priapismo: debido a infarto de las venas del pene.

Específicos

Efectos de la vasooclusión: ( manifestaciones variables) Episodios intermitentes de vasooclusión en tejido conectivo y estructura musculoesqueletica produce:

o Dolor agudo y difuso:

Se desarrolla en cualquier parte del cuerpo. Frecuencia: 1-2 al año hasta 15 veces por año. Dura de horas hasta 2 semanas. Crisis repetitivas requieren hospitalización (mas de 3 por año) se

relacionan con la sobrevida menor en la vida adulta. Sugerido por el daño crónico acumulado en el órgano.

o Sensibilidad dolorosa aumentada.

o Taquicardia.

o Fiebre.

o Ansiedad.

Se conoce como crisis de dolor y son la manifestación más común. Su frecuencia y severidad son variables.Factores provocativos:

Infección. Fiebre. Ejercicio excesivo. Ansiedad. Cambios abruptos de temperatura.

Hipoxia. Tintes hipertónicos

o Se ha planteado que la presencia de un subtipo especial de falcemia

tiene efectos de alivio de los síntomas, esto porque posee otro tipo de Hb. Aunque presentan los mismos síntomas son menos intensos.

o HbSC: una de las más comunes:

Hemolisis de menor grado. Son propoensos a desarrollar retinopatía y necrosis aseptica el

hueso. Síndrome de la mano-pie:

o Dolor e hinchazón en las manos y/o pies que resulta de la oclusión de los

capilares en los pequeños huesos de las extremidades (tipo de crisis). Puede ser el 1º síntoma en bebes.

Infecciones a repetición: Los repetidos infartos pueden destruir los tejidos provocando un lecho vascular que promueve la deformación del eritrocito. Es por este mecanismo cíclico que el bazo se pierde en los priemros 18-36 meses de vida, causando suceptibilidad a la infección, en particular por pneumococcicos.

Sindroma de pecho agudo:o Dolor en el pecho.

o Taquipnea.

o Fiebre.

o Tos.

o Dessaturación del O2 arterial.

o Puede imitar la neumonía, embols pulmonares, infarto a la médula

ósea, isquemia miocardica, infarto en el pulmón.o Episodios repetitivos disminuyen las probabilidades de vida del

paciente.o La reducción aguda de la saturación del O2 arterial es ominosa, pues

promueve la deformación eritrocitaria en escala masiva. Accidente cerebrovascular: Si los glóbulos falciformes bloquean un vaso

sanguíneo en el cerebro, puede producirse un accidente cerebrovascular. Aproximadamente el 10 por ciento de los niños con anemia falciforme tiene un accidente cerebrovascular que puede llevar a incapacidades permanentes, incluyendo problemas de aprendizaje. En algunos casos, los médicos pueden identificar los niños con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular realizando un examen por ultrasonido especial. A veces el médico indica transfusiones de sangre periódicas para evitar el accidente cerebrovascular. Un estudio realizado en 1998 comprobó que las transfusiones periódicas reducían considerablemente el riesgo de un primer accidente cerebrovascular en los niños con anemia falciforme en alto riesgo.

HbSC: Los síndromes de la falcemia poseen heterogenicidad, pues mientras algunos pacientes permanecen virtualmente asintomáticos incluso hasta en la edad adulta, otros necesitan hospitalización repetitiva desde la niñez.

Diagnóstico:

General

Clínico:

Ante la sospecha de anemia hemolítica. Episodios de dolor intermitente. Debilidad general.

Laboratorio:

Hemograma: Mayoría de los pacientes presenta anemia hemolítica:o Hematocrito 15-30%.

o Abundantes reticulocitos.

Antes se pensaba que la anemia protegía de la vasooclusión al reducir la viscosidad sanguínea.

En la actualidad, se ha sugerido que un incremento del hematocrito y un mecanismo de retroalimentación negativa de los reticulocitos puede ser beneficioso, incluso a expensa del incremento de la viscosidad sanguínea.

o Granulocitosis (común): el conteo de blancos puede fluctuar substancial e

impredeciblemente durante una crisis de dolor, episodios de infección y otra enfermedad recurrente.

Extendido de sangre periférica, donde se pueden observar los drepanocitos. Bilirrubina: elevada a expensa de la bilirrubina incompleta. Oxígeno en la sangre: disminuido cuando se produce la crisis. Creatinina sérica. Potasio sérico elevado. Orina:

o Cilindros urinarios o sangre en la orina.

Imágenes:

Tomografía computarizada o resonancia magnética: se observa oclusión del vaso sanguíneo.

Específicos

Valores normales electroforesis de Hb

En los adultos, estas moléculas de hemoglobina conforman los siguientes porcentajes de la hemoglobina total:

Hgb A1: 95% a 98% Hgb A2: 2% a 3% Hgb F: 0.8% a 2% Hgb S: 0% Hgb C: 0%

En los bebés y los niños, estas moléculas de hemoglobina conforman los siguientes porcentajes de la hemoglobina total:

Hgb F (recién nacido): 50% a 80% Hgb F (6 meses): 8% Hgb F (después de 6 meses): 1% a 2%

Portador:

Clínico:o Asintomatico.

o Rara vez hay hematuria sin dolor.

Laboratorioo Hemoglobina:

Normal.o MCV:

Normalo Electroforesis de hemoglobina:

HbS/A: 40/60.

HbSS:

Clínico:o Crisis vasooclusivas con infarto del bazo, cerebro, MO, riñón, pulmón.

o Necrosis aséptica del hueso.

o Cálculos renales.

o Priapismo.

o Ulceras en los tobillos.

Laboratorioo Hemoglobina:

7-10 g/dLo MCV:

80-100 fLo Electroforesis de hemoglobina:

HbS/A: 100/0

HbF: 2-25%

HbS/Bº talasemia (mayor):

Clínico:o Crisis vasooclusivas.

o Necrosis aséptica del hueso.

Laboratorioo Hemoglobina:

7-10 g/dLo MCV:

60-80 fLo Electroforesis de hemoglobina:

HbS/A: 100/0 HbF: 1-10%

HbS/B+ talasemia (menor):

Clínico:o Crisis dolorosas raras.

o Necrosis aséptica del hueso.

Laboratorioo Hemoglobina:

10-14 g/dLo MCV:

70-80 fLo Electroforesis de hemoglobina:

HbS/A: 60/40

HbSC:

Clínico:o Crisis raras.

o Necrosis aséptica.

o Hematuria indolora.

Laboratorioo Hemoglobina:

10-140 g/dLo MCV:

80-100 fLo Electroforesis de hemoglobina:

HbS/A: 50/0 HbC: 50%

Crisis falcémicas:

Crisis hemolítica: Que ocurre cuando los glóbulos rojos dañados se descomponen:

o Los pacientes con falcemia tienen una anemia hemolítica crónica con un nivel basal de Hb entre los 6-9 g/dL; y con una cuenta de reticuloscitos entre un 5-15%.

o Se agrava con las infecciones, disminuyendo la Hb y ascendiendo los reticulocitos, como respuesta compensadora.

o El px refirere aumento de la fatiga, disnea e ictericia. Crisis de secuestro esplénico: Cuando el bazo se agranda y atrapa

células sanguíneas:o Es más frecuente en niños, siendo una posible causa de muerte.o Se manifiesta como:

Esplenomegalia súbita. Descendo agudo de Hb. Taquicardia.hipoptensión. Palidez. Letargo. Sensación de plenitud abdominal. Puede acompañarse de trombocitopenia.

Crisis aplásica: Resulta cuando una infección hace que la médula ósea deje de producir glóbulos rojos.

o Descenso del a Hb con reticulocitopenia.o Por lo general causada por infecciones, en especial por el

parvovirus.o Concomitantemente se produce déficit de folato y necrosis de la MO.o Cantidades normales de leucocitos y plaquetas.o Es un síndrome autolimitado que suele durar 1 semana, aunque

puede ser necesaria la transfusión.

Complicaciones: Dolor óseo:

o Común durante las crisis.

o Tipo difuso.

o Si se acompaña de enrojecimiento se piensa en infección: celulitis u

osteomielitis.o Si hay queja de dolor localizado en la cadera, pensar en necrosis aséptica

de la cabeza del fémur. Dactilitis:

o Síndrome mano-pie.

Síndrome torácico:

o Se usa para describir una crisis con síntomas pulmonares y infiltrado

pulmonar en la radiografía. Dolor abdominal:

o Constante y generalizado durante las crisis.

Sistema genitourinario:o Infarto en la médula renal, provoca dolor en el flanco, cólico renal e

hipersensibilidad en el ángulo costovertebralo Necrosis papilar: hematuria indolora.

o Priapismo en 30% de los hombres.

Infarto esplénico:o Provocado por microinfartos durante la niñez.

o Produce riesgo de infecciones.

Complicaciones neurológicas:o ACV.

o Hemorragia subaracnoidea.

Infecciones:o Dada por la asplenia funcional.

o Provocada por microorganismo encapsulados:

H. influenzae y S. pneumoniae. Así como osteomielitis y meningitis causada por salmonella

typhimurium, stafhylococcus aureus y E. coli. Complicaciones cardiacas:

o Cardiomegalia relacionada con el grado de anemia crónica.

o Disfunción cardiaca por micro infartos.

o Deposito de hemosiderina por hemolisis.

Complicaciones dermatológicas:o Úlceras crónicas con cicatrización deficiente en los maléolos.

Tratamiento:Farmacológico:

Profilaxis antimicrobiana:o Penicilina VK: 125mg PO hasta los 3 años. Luego 250 mg PO hasta los 5

años.o Eritromicina (para los alérgicos a la penicilina): 10 mg/Kg PO.

Opioides: para controlar el dolor de moderado a severo.o Morfina:

Infusiónes: 2 mg/hr rasgo basal con bolos de 2-10 mg cada 6-10

minutos. IV:

0.1-0.2 mg/kg c/2-3h Acido fólico: 1 mg PO diario.

Terapia especial:

Suplemento de Oxigeno: si hay hipoxia. Para paceintes con crisis de dolor recurrentes:

o Transfusión de paquete globular:

Indicado en: ACV. Ataques isquémicos significativos. Síndrome de tórax agudo. Crisis de aplasia. Priapismo que no responde al tratamiento de soporte. En caso de que se necesite cirugía en un paciente falcémico

para incrementar la Hb hasta 10 g/dL.o Hidroxyurea:

Incrementa la HbF y disminuye la vasooclusion dolorosa en el 50%, sindorme de torax aguso en 70%

Coagulación:

La hemostasia o coagulación puede ser primaria y secundaria. Durante la hemostasia primaria, las plaquetas interactúan con ellas mismas y con los vasos lesionados formando un conjunto de plaquetas y en este punto el tapón hemostático primario, el cual detiene temporalmente la hemorragia, es frágil y se desprende fácilmente de la pared vascular, por lo que se deposita fibrina sobre el tapon de plaquetas, constituyendo el tapón hemostático secundario.

Función de los vasos sanguíneos en la coagulación:Después de la lesión, los vasos dañados inician la hemostasia. La primera respuesta del vaso es la constricción o estrechamiento de la luz de las arteriolas para disminuir al mínimo el flujo de sangre al área lesionada y el escape de esta al sitio de la herida.

Las células endoteliales que recubren la luz de los vasos son los elementos reguladores principales de muchas funciones vasculares. Las funciones hemostáticas que inhiben la formación de coágulos incluyen la provisión de un ambiente no reactivo para los componentes del sistema hemostático.

Estos componentes son inertes en presencia de un endotelio normal. Fisiológicamente las células endoteliales están cargadas negativamente y repelan a las proteínas y a las plaquetas circulantes, las cuales también tiene carga negativa.

Plaquetas y hemostasia:Las plaquetas son el segundo componente en el sistema hemostático. En el extendido las podemos observar como estructuras granulosas, azulosas, pequeñas, que circulan como células anucleadas de forma discoidea con un tamaño de 2-3 micras y con una concentración que va de 150-450x109/lit.

El tapón hemostático primario resulta de la transformación de las plaquetas, de su forma inactiva a su forma activa. Se forma una secuencia de pasos:

1. Adhesión plaquetaria: es el primer paso en la formación del tapón. Las plaquetas cuando se lesiona el vaso o el endotelio escapan de los vasos sanguíneos y fluyen al interior de los tejidos endoteliales, de los cuales las fibras colágenos son el elemento más importante. La adhesión de las plaquetas al colágeno se produce con la ayuda del factor de von Willebrand y la glucoproteina Ib de la membrana plaquetaria. Cuando se produce la adhesión de las plaquetas el FvW se enlasa tanto a la colagena como a la glicoproteína Ib en la superficie de la plaqueta y se convierte en un puente que conecta la plaqueta a la fibra colagena expandiéndose sobre la superficie de colagena hasta que una capa simple de plaquetas cubre la superficie de colagena.

2. Activación plaquetaria por agonistas: causando una serie de reacciones en el interior de las plaquetas, como son el movimiento rápido de iones de calcio intracelular desde los sitios de almacenamiento en el sistema tubular, así como el transporte al exterior a través de la membrana y en el interior del citoplasma los cambios en la forma plaquetaria desde una forma de disco a esfera con pseudópodos. A partir de la superficie aparece el receptor IIb/IIIa, el cual enlaza fibrinógeno.

3. Agregación plaquetaria: es la adhesión de las plaquetas entre sí. Esta se produce en dos fases: Durante la agregación primaria las plaquetas se adhieren ampliamente entre si y si el estimulo por agonistas es débil la agregación es reversible. La agregación secundaria tarda más tiempo y empieza cuando las plaquetas comienzan a liberar su propio ADP y otros contenidos de los gránulos y a sintetizar tromboxano A2; si las plaquetas son incapaces de sintetizar ADP o de sintetizar tromboxano A2 no se produce la agregación secundaria y se desagregaran. Se necesitan fibrinógeno y calcio extracelular para que se produzca la agregación.

Factores de coagulación:Son proteínas plasmáticas solubles que interactúan en una serie de reacciones enzimáticas complejas para convertir a la proteína soluble, fibrinógeno, en fibrina insoluble. Los factores de coagulación inactivos y circulantes se llaman zimogenos y se transforman en enzimas activas mediante un proceso de activación secuencial. Los factores de la coagulación son sintetizados en el hígado al igual que el plasminogeno del sistema fibrinolitico y los inhibidores de proteasas.

Nombre de los factores de coagulación:Se escriben en números romanos:

I. Fibrinógeno.II. Protrombina o tromboplastina.III. Factor tisular o factor lábil.IV. Calcio o factor estable.V. Proacelerina.VI. No hay VI.VII. Proconvertina.VIII. Factor antihemofilico A.IX. Componente tromboplastico del plasma o factor Christmas o factor

antihemofilico B.X. Factor de Stewart.XI. Antecedente tromboplastico del plasma, factor antihemofilico C.XII. Factor Hageman.XIII. Factor estabilizador de fibrina.

Factores sin número:

Precalcreina o Factor de Fletcher. Zimogeno de alto peso molecular o factor de Fitzgerald.

Factores de coagulación dependientes de vitamina K:Los factores de coagulación dependiente de vitamina K o grupo de protrombina son:

II. VII. IX. X.

Estos tienen una masa molecular que se extiende de 50 a 100mil Daltons. Se necesita ion calcio para su activación. La vitamina K es necesaria para la adhesión del grupo carboxilo extra al carbono en el extremo N terminal de la cadena polipeptidica. Esta modificación post-ribosomica proporciona el receptor de calcio cítrico, el cual es esencial para el enlace del factor a la superficie fosfolipida. Por tanto en ausencia de vitamina K, los factores se siguen sintetizando en el hígado, podemos encontrarlos en el plasma pero no son funcionales, debido a que carecen de los grupos carboxilos necesarios para el enlace a la superficie de fosfolipidos.

Grupo del fibrinógeno:También se conocen como en grupo consumible. Estos incluyen el: I, V, VIII, XIII.

Se les llaman consumibles porque se consumen durante la formación de fibrina por lo tanto están ausentes en el suero.

Grupo de contacto:Incluyen los factores XII, XI, precalcreina y factor de Fitzgerald. Están implicados en la activación inicial de la vía intrínseca de la coagulación y requieren del contacto con una superficie cargada negativamente para su actividad. A excepción del factor XI, los factores de contacto no parecen desempeñar una función esencial en la hemostasia.

Cascada de la coagulación:La coagulación de la sangre se produce sobre la membrana fosfolipida de la superficie celular del tejido subendotelial expuesto cuando el endotelio vascular se lesiona y por las plaquetas activadas.

Las dos vías para iniciar la coagulación son la exposición a una superficie cargada negativamente, como el colágeno o factor tisular, proteínas de membrana integrantes de las membranas plasmática extravascular.

Para que se produzca la coagulación de formarse 3 complejos enzimáticos en la membrana de la célula:

1. El complejo factor VIIIa/factor tisular (FT).2. Factor IX/VIIIa, calcio, fosfolipido de plaqueta 3 (FP3).3. El complejo del factor Xa/Va, calcio, FP3.

La hemostasia se inicia en el sitio de la herida a través de la vía extrínseca por exposición de la sangre al FT del tejido subendotelial. El FT se vincula estrechamente con el fosfolipido de membrana. El factor VII se enlaza al factor tisular generando el complejo factor VII/FT que luego activa al factor X; este complejo también activa al factor IX de la vía intrínseca. El factor IXa forma un complejo con el factor VIII y FP3 y calcio, para activar al factor X de manera adicional. Tanto el factor IXa como Xa activan al factor VII en reacciones de retroalimentación positiva. La activación inicial del factor X se realiza a través de la vía extrínseca pero la coagulación a través del sistema intrínseco es más sostenida y amplificada.

Vía intrínseca:Los factores de la vía intrínseca incluyen a los factores XII, XI, IX, VIII, precalcreina, CAPM, zimogeno de alto peso molecular.

El factor X puede activarse por la vía intrínseca y extrínseca.

La vía intrínseca se inicia con la exposición de los factores de contacto a las estructuras vasculares por debajo del endotelio, al exponerse las superficies tisulares subendoteliales con carga negativa los factores de contacto se enlazan a ellas, no requieren iones de calcio para este enlace. Los factores de contacto también pueden ser absorbidos. Esta absorción a la subestructura del vaso inicia la interacción y la activación del sistema de contacto.

Vía extrínseca:Esta vía toma su nombre por el hecho que toma un factor que no circula en la sangre, como es el factor tisular, que es una proteína integral de la membrana celular que se encuentra en el tejido subendotelial. Cuando se expone el subendotelio de un vaso a la superficie del factor VIIa forma un complejo con el factor tisular y el complejo se enlaza con puentes de calcio a la superficie fosfolipida subendotelial; este complejo sirve para activar el factor X enlazado en la superficie, este complejo también tiene la capacidad de activar al factor IX de la vía intrínseca.

Vía común:Incluye 3 reacciones:

1. Activación del factor X por los productos de la vía intrínseca y de la vía extrínseca.2. Conversión de la protrombina a trombina por el factor Xa.3. Escisión del fibrinógeno a fibrina por la trombina.

Enfermedad de Hodking.Es un linfoma maligno, descrito por Sir Thomas Hodking en 1832, quien propuso que este tumor se originaba del sistema linfático.

Esta enfermedad es menos frecuente que el linfoma no-hodking. Se presenta en varones mas frecuentemente que en mujeres .

Etiología: Factores virales: virus de Epstein Barr, quizás el VIH. Factores genéticos. Factores ocupacionales. Antecedentes médicos.

Clasificación histológica de la EH: La EH con predominio linfocitico.

o Habitualmente se caracteriza por una enfermedad limitada (estadios I o II) en el cuello.

La EH con esclerosis nodular.o Esta frecuentemente asociada con una masa mediastinica y linfadenopatias

hiliares, además de la enfermedad en el cuello.o Este es el mas frecuente.

La EH con celularidad mixta.o Corresponde a enfermedad avanzada y a síntomas constitucionales al igual que la

EH con depleción linfocitica.o Es el mas frecuente en personas con VIH.

La EH con depleción linfocitica.

Sintomatología: Síntomas B o síntomas constitucionales: (indican enfermedad avanzada)

o Fiebre (>38º).o Sudores nocturnos profusos.o Pérdida de peso de más del 10% del peso habitual.o Prurito.o Dolor en el ganglio afectado inducido por la ingesta de alcohol (infrecuente).

Adenopatías. Los ganglios habitualmente son indoloros y firmes o elásticos con tamaño variable.

Astenia.

Diagnostico:El Dx de la EH depende del hallazgo de las células multinucleadas de Reed-Sternberg (RS). Estas habitualmente son células grandes con dos o más núcleos, cada uno con un nucléolo prominente que algunas veces le da el aspecto de ‘‘ojos de búho’’.

El diagnostico es histopatologico, solo la biopsia lo confirma y nos da indicio del estadio en que se encuentra la enfermedad.

Pruebas de laboratorio:

Hemograma.

o Anemia.o Neutrofilia.o Eosinofiliao Monocitosis.o Linfopenia.o Trombocitosis o

trombopenia.

Bioquímica sanguínea:o Pruebas de función hepática.o LDH.o Proteínas totales.o Albumina.o Urea y creatinina.o VSE (velocidad de sedimentación eritrocitaria)o Aminotransferasas

Pruebas de imagen:

Rx de torax. TAC.

Otros:

Laparotomía exploratoria.

Estadiaje:El estadiaje es el proceso para definir la extensión de la enfermedad.

El estadiaje clínico incluye la historia clínica, exploración física, datos de laboratorio y técnicas de imagen.

El estadiaje patológico se refiere a la extensión de la enfermedad tras una laparotomía exploratoria y esplenectomía.

Clasificacion del estadiaje de la EH:

Estadio I:o Afectación de una región ganglionar aislada o de un órgano o lugar extra linfático

aislado. Estadio II:

o Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma o afectación localizada de un órgano extra linfático y sus ganglios regionales.

Estadio III:o Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma con o sin

afectación localizada de un órgano extra linfático o por la afectación del bazo. Estadio IV:

o Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extra linfáticos con o sin afectación ganglionar asociada.

Tratamiento:Procedimientos recomendados antes del tratamiento:

Ooforopexia (fijación de los ovarios a la pared pélvica) en mujeres pre menopáusicas si se va administrar radioterapia pélvica.

Criopreservación de semen en los varones si se va a administrar quimioterapia o radioterapia inguinopélvica.

Vacunación contra bacterias encapsuladas como neumococo, haemofilus y meningococo en los casos de esplenectomía o radioterapia sobre el bazo.

Manejo:

Pxs en estadio precoz son tratados con radioterapia. Pxs con enfermedad avanzada son tratados con poliquimioterapia. Pxs con síntomas constitucionales o estadios intermedios se usa quimioterapia,

radioterapia o una combinación de ambas.

Medicamentos:

ABVD: Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina y Dacarbacina. o Estadio precoz.

BEACOPP: Bleomicina, Etopoxido, Adriamicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbacina y Prednisona.

MOPP/ABVD: Mecloretamina, Vincristina, Procarbacina, Prednisona/Adriamicina, Bleomicina, Viblastina y Dacarbacina.

o Quimioterapia de mantenimiento. MOPP: Mecloretamina, Vincristina, Procarbacina y Prednisona.

o Enfermedad avanzada. Stanford V: Adriamicina, Vinblastina, Mecloretamina, etopóxido, vincristina, bleomicina

y Prednisona.

Enzimopatías:

El eritrocito no contiene mitocondrias por lo que obtiene su energía a través de glucolisis.

Existen 2 vías para la glucolisis:

Vía de Embden-Meyerhof o anaerobia (90%): por la cual una molécula de glucosa se convierte en 2 moléculas de piruvato o lactato. Esto procura energía en forma de :

o ATP: proporciona energía para el funcionamiento de la bomba de cationes y para mantener intacta la membrana del eritrocito.

o DPNH o NADH (dipiridin-nucleotido reducido): reduce la metahemoglobina a hemoglobina reducida.

Vía Hexosa-monofosfato o aerobia (10%): una derivación o corto circuito que elude los primeros pasos de la vía en Embden-Meyerhof. Este atajo genera:

o Tripiridin- nucleótido reducido (TPNH-NADPH): necesario para reducir el glutatión.

o El glutatión reducido (GSH): reserva de energía reductora para proteger la hemoglobina contra la desnaturalización oxidativa por el peróxido de hidrógeno.

Derivación de Rapaport-Luebering: 2do corto circuito. o Permite que el 1,3 difosfoglicerato (1, 3 DPG) se convierta en 2,3

difosfoglicerato (2, 3 DPG) en lugar de serlo directamente 3 fosfoglicerato (3-PG). Cuando una molécula de glucosa experimenta glucolisis, se consume energía al convertirse 2 moléculas de ATP en ADP en los pasos iníciales de la vía de Embden-Meyerhof. Posteriormente se recupera energía en 2 de los pasos:

Dos moléculas de 1,3 DPG se convierten en 2 moléculas de 3-PG, con la formación de 2 moléculas de ATP.

2 moléculas de fosfoenolpituvato (PEP) se transforman en piruvato con la formación de otras 2 moléculas de ATP.

Alteraciones de la vía de Embden-Meyerhof:

Los hematíes tienen un déficit de ATP. Los pacientes presentan una anemia congénita no esferocítica. El déficit de ATP altera la función de la membrana del eritrocito haciéndolo más

rígidos y secuestrables y eliminables por el bazo. Son heredadas como trastornos recesivos (heredan de ambos padres). No hay cambios morfológicos característicos en la extensión de sangre periférica.

Se han descrito trastornos hemolíticos asociados a defectos de 8 de las enzimas de la vía de Embden-Meyerhof:

1. Hemoxinasa.2. Glucosa fosfato-isomerasa.

3. Fosfofructosa-kinasa.4. Triosafosfato-isomerasa.5. Gliceraldehido-3-fosfato-deshidrogenasa.6. Fosfoglicerato-kinasa.7. 2,3 difosfoglicerato-mutasa.8. Piruvato-kinasa (es la más frecuente).

La deficiencia de piruvato-kinasa es la enzimopatía más frecuente de esta vía.

Los pacientes con esta deficiencia de son normalmente heterocigotos (portadores) mixtos, heredando genes mutantes de la PK diferentes de cada progenitor.

Más común en europeos y chinos.

Manifestaciones clínicas:

La severidad clínica es muy variable, va desde una anemia hemolítica dependiente de transfusión, presente en el nacimiento, hasta un proceso hemolítico compensado sin anemia.

Los pacientes con hemolisis severa suelen presentar: anemia normocítica y normocrómica con reticulocitosis (porque hay una aceleración en la eritropoyesis como mecanismo compensador), ictericia, esplenomegalia desde la niñez.

Las complicaciones clínicas de los estados hemolíticos incluyen: colelitiasis, crisis aplásticas (por infección de parvovirus), deficiencia de folatos y ulceras en las piernas.

Diagnóstico:

Ensayos enzimáticos que demuestran anormalidad kinéticas en las enzimas.

Tratamiento:

En pacientes con hemolisis significativa consiste:

Esplenectomía:o para evitar atrapamiento por el bazo; pero no es tan eficaz porque puede

existir destrucción extraesplénica significativa. Transfusiones de eritrocitos.

Alteraciones de la derivación hexosa-monofosfato o pentosafosfato:

Esta vía es la responsable de la generación de NADPH (nicotinamida-adenina dinucleotido fosfato), coenzima necesaria para la reducción de GSSG (glutatión oxidado) a GSH (glutatión reducido), por lo que cualquier alteración aumenta el riesgo de daño oxidativo de los eritrocitos.

El daño oxidativo a las células rojas inicia una serie de sucesos:

La hemoglobina se oxida a metahemoglobina (reversible) y después de forma irreversible a sulfahemoglobina y cuerpos de Heinz.

o Metahemoglobina: Hb con hierro en estado férrico F+++ (oxidado), este tipo de Hb no se une al O2.

o Sulfahemoglobina: sustancia verdosa que se produce por acción del Ac. Sulfhídrico sobre la Hb, después de la administración de fenacetina (fármaco para el dolor muscular) o acetanilida (amina derivada del Ac. Acético).

o Cuerpos de Heinz: pequeños e irregulares gránulos en los glóbulos rojos ocasionados por defectos en las moléculas de hemoglobina.

Los cuerpos de Heinz son “deshuesados” de las células rojas por el bazo, provocando una morfología en “bocado de galleta”.

Se forman agregados de proteína de membrana unida a disulfuro. Resultan membranas rígidas, predisponiendo a la hemolisis.

La deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD) constituye el defecto metabólico del eritrocito más común.

Se ven en personas judíos kurdos, afroamericanos, chinos, asiáticos del sureste y mediterráneos.

El gen de la deficiencia de G6PD (deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato) está contenido dentro del cromosoma X; y por esto su expresión clínica está ligada al sexo: se afectan varones que heredan el gen anormal de sus madres portadoras, por lo general asintomáticas.

Características clínicas y hematológicas:

Anemia hemolítica adquirida aguda:

o Ocurre después de la exposición a agentes oxidantes, con la destrucción súbita de los eritrocitos más viejos.

Fármacos: acetanilida, nitrato de amilo, niridazol, sullfapiridina, pentaquina.

2-4 días después de la ingestión, aparece cuadro de hemolisis aguda con:

Ictericia. Palidez. Hemoglobinuria.

Hemolisis inducida por infección: o Se desconoce el mecanismo. o Entre los microorganismos se encuentran:

Salmonella. E. coli. Estreptococo hemolítico beta. Rickettsias.

Anemia hemolítica no esferocítica congénita: o En estas deficiencias ocurre hemolisis de por vida sin que haya infección o

exposición a medicamentoso En el periodo neonatal aparecen: anemia e ictericia e hiperbilirrubinemia.

Fabismo:o En algunos pacientes el consumo de habas es toxico y potencialmente

mortal.o Los síntomas se presentan de las 5-24 horas después de la ingestión:

Cefalea. Nauseas. Dolor de espalda. Escalofríos. Fiebre.

Diagnóstico:

Pruebas de búsqueda de deficiencia de G6PD:o Prueba de mancha fluorescente (se basa en al fluorescencia del NADPH

cuando este se pone a la luz ultravioleta indica que hay actividad de la enzima.

Prueba de reducción de la metahemoglobina:o Detecta la generación de NADPH por la G6PD de manera indirecta.

Prueba de cianuro ascorbato:

o En ausencia de la G6PD el peróxido generado por el ascorbato con la Hb ataca la Hb formándose un pigmento de color café.

Tratamiento:

Evitar la exposición a fármacos que precipitan la hemolisis. Si la anemia es severa y sintomática puede ser necesaria la transfusión de

eritrocitos. La esplenectomía se hace en formas crónicas muy graves.

Leucemia linfoide crónica.Incidencia:

La enfermedad es rara en asiáticos. Es el tipo más frecuente de leucemia en los países occidentales, suponiendo el 0.8% de todos los canceres y el 30% de las leucemias. El 90% son mayores de 50 años de edad. Es más frecuente en hombres que en mujeres con una relación 2:1.

Etiología:

Factores genéticos. Factores inmunológicos. Mutaciones cromosómicas.

Factores ambientales Radiación.

Patogenia:

Es una enfermedad clonal de linfocitos de larga vida inmunológicamente incompetentes que expresan niveles elevados de proteínas antiapoptoticas y niveles disminuidos de proteínas proapoptoticas. Todos los casos afectan a los linfocitos B CD5, que representan alrededor del 10% de los linfocitos B normales y parecen jugar un papel principal en la autoinmunidad.

Síntomas y signos:

Generalmente los Px con LLC están asintomáticos y la enfermedad se descubre por casualidad en biométrica hematica rutinaria.

Cuando empiezan a aparecer los síntomas:

Fatiga crónica. Tolerancia reducida a los ejercicios. Anemia, normocitica normocromica.

Fiebre. Sangrado. Pérdida de peso.

Linfadenopaticas. Esplenomegalia. Hepatomegalia.

Sudoración excesiva. Hematomas involuntarios.

Estudios de laboratorio:

Hemograma:o Anemia, causada por infiltración linfocitica de la medula ósea, hiperesplenismo,

hemolisis autoinmune, etc.o Linfocitosis, con un recuento absoluto de linfocitos entre 10-200 mil por

microlitro, puede exceder los 500 mil por microlitro. Morfológicamente estos linfocitos tendrán aspecto maduro, escaso citoplasma y cromatina nuclear conglomerada.

o Granulocios: los recuentos absolutos son normales o aumentados hasta tarde en la evolución de la enfermedad.

o Trombocitipenia. Otros estudios:

o Pruebas de función hepática y renal.

o Prueba de Coombs.

o Electroforesis de proteínas en suero.

o Rx de torax.o TAC.

Sistema de estadiaje:

Los sistemas Raí (mediante números)se utilizan para clasificar la enfermedad en relación con evolución y gravedad.

Clasificación de Raí:

Estadio Extensión de la enfermedad Riesgo Supervivencia mediana (años)0 Lifocitosis de MO ≥40% y SP

>5,000/microlitro.Bajo 0

I Estadio 0+linfadenopatias Intermedio 7II Estadio 0 o I mas esplenomegalia

y/o hematomegaliaIntermedio 7

III Estadio 0, I o II mas anemia (Hb <11g/dL)

Alto 2

IV Estadio 0, I o II mas trombocitopenia (Plaquetas < 100 mil por microlitro).

Alto 2

Tratamiento:

La LLC es generalmente indolente. No se requiere Tx si la enfermedad esta estable y asintomática. Las indicaciones para instaurar tratamiento en LLC son las siguientes:

Síntomas sistémicos persistentes o progresivos (fiebre, sudoracio, perida de peso).

Adenopatías que causan obstruccion mecánica o deformidades estéticas. Aumento progresivo de ganglios linfacitos, hígado o bazo. Enfermedad en estadios III o IV que proviene del reemplazo de MO por linfocitos. Hemolisis inmune o trombocitopenia inmune. Tiempo de duplicación linfocitario rápido.

El tratamiento consiste en:

Quimioterapia:

o Agentes alquilantes.o Nucleosidos.o Rituximab.o CAMPATH-1Ho Lym-1

Leucemia mieloide crónica.

Es una enfermedad clasificada dentro del síndrome mieloproliferativos crónico caracterizado por una proliferación de los glóbulos blancos de la serie granulocítica hasta las últimas fases madurativas de su diferenciación. Cursa, por tanto, con granulocitosis a nivel de la sangre periférica. Representa un 9% del total de casos nuevos de leucemia.

Etiología:

La causa de la LMC es desconocida. No hay evidencia de que tenga relación con fármacos o infecciones; los estudios de los efectos de las bombas atómicas y de los supervivientes del accidente nuclear de Chernobil demuestran que sólo grandes dosis de radiación pueden inducir la aparición de una LMC.

Lo que sí se conoce es que aparece una translocación genética de tipo t(9;22)2 que produce un reordenamiento de los genes BCR/ABL, produciendo el denominado cromosoma Filadelfia 3 descubierta en 1960 por Newell y Hungerford.4 La proteína que resulta es una tirosin quinasa cuya alteración transforma el ATP en ADP, fosforilando un sustrato que altera la médula ósea y su funcionamiento.

Clínica:

Tiene tres fases:

Fase crónica o mielocitaria.o Dura unos 4 ó 5 años, aunque puede precederse de una fase previa asintomática,

caracterizada sólo por la alteración genética.o Puede ser asintomática y detectarse en pruebas analíticas rutinarias, o presentar

los siguientes síntomas: Síntomas de hipoxia tisular (astenia, decaimiento, palidez, pérdida de

peso...) resultantes de la hiperviscosidad producida por el aumento de la masa celular total de la sangre.

Síntomas derivados de la esplenomegalia: pesadez postprandrial, la saciedad precoz o fenómenos compresivos abdominales (típicamente en el hipocondrio izquierdo). Está en relación con las cifras leucocitarias, pero suele detectarse de forma más precoz.

Síntomas de hipercatabolismo celular (generalmente sólo en casos más avanzados): hiperuricemia, hiperkalemia, insuficiencia renal.

No suele haber adenomegalias (no existen granulocitos en los ganglios linfáticos).

o El 80 - 85% de los pacientes son diagnosticados en esta fase. Fase acelerada.

o Dura unos 6 u 8 meses.o El enfermo presenta fiebre, aumento de la anemia y sus consecuencias, dolores

óseos…o En las pruebas analíticas aparece aumento de los basófilos (por aumento

de blastos), hipereosinofilia, anemia y trombocitopenia. Como consecuencia, aparecen infecciones, trombosis y/o hemorragias.

Fase de transformación a leucemia aguda (crisis blástica).o Por alteración genética de la célula madre en estadios madurativos más precoces,

la leucemia mieloide crónica da crisis clínicas similares a la leucemia aguda. El 80% de los casos evolucionan a leucemia mieloblástica aguda (LMA), y el 20% a leucemia linfoblástica aguda (LLA), con mejor pronóstico.

o La clínica es de curso tormentoso, con anemia severa, infecciones de repetición, hemorragias y trombos, alteraciones multiorgánicas por infiltración linfocítica, signos de leucostasia...

Diagnostico:

Historia clínica: Anamnesis y exploración. Datos de leucocitosis, anemia, trombocitopenia, esplenomegalia.

Pruebas analíticas: o Hemograma con leucocitosis (basofilia y eosinofilia), anemia y trombocitopenia

variables según la gravedad, eritroblastos y algún blasto.o Bioquímica con aumento de los niveles de LDH, hiperuricemia y disminución de los

niveles de fosfatasa alcalina granulocítica (FAG).

Biopsia de médula ósea: hipercelular con marcada proliferación de todos los elementos granulociticos. Megacariocitos prominentes. Eosinofilia y basofilia.

Citogenética que presenta cromosoma Filadelfia = t(9;22); y trisomías 8 y 9 a partir de la fase acelerada.

Técnicas de biología molecular que muestra el reordenamiento de los genes BCR/ABL.

Tratamiento:

Busalfan, reduce el recuento de leucocitos. Hidroxiurea, reduce el recuento de leucocitos. Interferon α Leucoaferesis, radioterapia, esplenectomia

Leucemias agudas.

Las leucemias agudas son un grupo heterogéneo de trastornos de la celula madre pluripotente que se expresan como trastornos del sistema hematopoyético (LMA) o del sistema linfoide (LLA).

Son enfermedades malignas clonales de la médula ósea, caracterizadas por predominio de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoyético normal, ocasionando un descenso progresivo de las células normales de las tres series hematopoyéticas.

Esta panmielopatía se caracteriza por una mutación de la célula germinal pluripotencial, que se expresa como incapacidad de las células precursoras para madurar, con la consiguiente persistencia de estadios en forma de blastos.

Dentro de las leucemias agudas tenemos:

Leucemia mieloide aguda. Leucemia linfoide aguda.

Etiología:

La causa es desconocida pero se asocian factores de riesgo:

1. Radiación ionizante.2. Retrovirus: HTLV-I, causante de la leucemia T del adulto (endémica en Japón y Caribe).3. Factores genéticos: gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo).

Inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi, ataxia telangiectasia. Síndrome de Down: incrementa el riesgo de leucemias agudas 10 a 20 veces respecto a la población normal.

4. Factores químicos: benceno, cloranfenicol, alquilantes.

Incidencia:

La incidencia de leucemia aguda es aproximadamente de 2,4 casos por cada 100 mil personas por año. El riesgo se incrementa con la edad.

La leucemia aguda supone aproximadamente el 10% de todos los canceres humanos y es la primera causa de muerte por cáncer en adultos jóvenes menores de 35 años.

En adultos la incidencia de LMA es mucho mayor que la de LLA, lo cual es inverso al patrón de incidencia de la infancia.

La LLA predomina en personas menores de 15 años, con una pico máximo entre 2-4 años.

Clasificación de la FAB de las leucemias agudas.

Clasificación de las LMA:

M1: Leucemia mieloblastica sin maduración. M2: Leucemia mieloblastica con maduración. M3: Leucemia promielocitica hipergranular. M4: Leucemia mielomonocitica. M5: Leucemia monocitica:

o M5a: Leucemia monocitica pobremente diferenciada.o M5b: Leucemia monocitica diferenciada.

M6: Eritroleucemia. M7: Leucemia Megacariocitica.

Clasificacion de la OMS de las LMA:

LMA con anomalías genéticas carateristicas. LMA con displasia multilineal. LMA y síndrome mielodisplasico relacionado con tratamientos. LMA no categorizable.

Clasificación de las LLA:

L1: Leucemia aguda de blastos pequeños. L2: Leucemia aguda de blastos grandes. L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado.

Dentro de las leucemias agudas mieloblásticas, las más frecuentes son la M1, M2, M4 y la M5 con frecuencias similares y dentro de las linfoblásticas la L1 en niños y la L2 en adultos, y la menos frecuente la L3.

Leucemia mieloide aguda:Es una enfermedad de la célula mieloide hematopoyética o madre. Como resultado, todas las líneas celulares es probable que sean defectuosas cualitativamente con independencia del recuento celular real.

Aspectos clínicos: Fatiga progresiva. Infección o diátesis hemorrágica. Recuento leucocitario generalmente esta elevado. Anemia. Trombocitopenia, que puede presentarse con petequias, equimosis, hematuria o SGI. CID, que se presenta con petequias, sangrado gingival o sangrado que amenaza a la vida.

Esta se ve mas frecuente en pacientes con M3. Afectación extramedular: hipertrofia gingival, infiltración cutánea o leucemia meníngea;

estas pueden observarse en la variante M4 y M5.

Aspectos de laboratorio:Hay que tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se objetivan blastos en sangre periférica (leucemia aleucémica).

Lo habitual es que encontremos un número progresivamente mayor de blastos en sangre periférica y médula ósea.

El diagnóstico se basa en la punción medular, objetivando la infiltración por blastos superior al 20% de la celularidad medular.

Factores pronósticos: Cariotipo desfavorable. Edad superior a 60 años. Mal estado general. LMA secundaria. Resistencia a múltiples fármacos. Alto recuento leucocitario al Dx.

Tratamiento: De inducción: Antraciclina + Arabinosido de citocina.

o En la M3 el tratamiento de inducción es Antraciclina + acido holo-transretinoico (ATRA).

Transplante alogenico de medula osea. Transfusión, porque después del Tx quimioterapico se produce una pancitopenia que solo

se corrige con transfusiones de plaquetas y eritrocitos.

Complicaciones: CID, es más probable a desarrollarse en la leucemia promielocitica. El tratamiento con

ATRA disminuye de forma sustancial la CID. Leucemias hiperleucocitosicas. Leucemia meníngea. Más frecuente en las leucemias linfoblasticas en la variente M5.

o Tx: metotrexato o arabinosido de citosina administrado mediante puncion lumbar o via reservorio O maya.

Leucemia linfoblastica aguda.La leucemia linfoide aguda, leucemia linfática aguda o leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende un grupo de neoplasias malignos afectando los precursores de los linfocitos en la médula ósea. La LLA ocurre con gran frecuencia en la primera década de vida, volviendo el riesgo a aumentar en la edad madura.

Según la existencia de determinados marcadores inmunológicos, las leucemias agudas linfoblásticas se subdividen en los siguientes grupos:

Inmunofenotipo B:o Leucemia aguda linfoblástica de precursor B precoz. Antiguamente denominada

nula. Presenta reordenamiento de genes de inmunoglobulinas y marcador CD19 como todas las variedades de inmunofenotipo B, además de ser TdT positiva. Se corresponde con las variedades morfológica L1 y L2.

o Leucemia aguda linfoblástica común. Tiene además el marcador CALLA o CD10, y corresponde a las variedades L1 y L2.

o Leucemia aguda linfoblástica pre-B. Sus células presentan cadenas μ intracitoplasmáticas y tienen también los marcadores CD19, TdT y CALLA. Se corresponde con la variedad morfológica L1.

o Leucemia aguda linfoblástica B. Los blastos tienen inmunoglobulina superficial, carecen de TdT a diferencia del resto de variantes de inmunofenotipo B y se corresponde con la forma L3.

Inmunofenotipo T: Son TdT positivas y se corresponden con las formas L1 y L2.

Aspectos clínicos: Hepatoesplenomegalia. Adenopatías. Dolor óseo. Infiltración del sistema nervioso central. Masa mediastínica por crecimiento del timo. Infiltración testicular.

Tratamiento: Prednisona.

Vincristina. Antracilina. L-asparaginasa.

Reaccion leucemoide.Los recuentos muy elevados de células blancas se conocen como reacciones leucemoides. Las reacciones leucemoides están asociadas a neutrofilos maduros, que consisten fundamentalmente en leucocitos PMN. Los niveles de fosfatasa alcalina leucocitaria son normales o altos, pero no disminuyen, como ocurre en la leucemia granulocitica crónica. En el frotis no se presenta basofilia o eosinofilia sugerente de un trastorno mieloproliferativo. Las plaquetas son pequeñas y pueden estar aumentadas, pero menos de 600 mil por mililitro. El examen de medula osea revela hiperplasia mieloide sin ninguna otra alteración definitiva. En un examen de cariotipo de MO podemos diferenciar la reaccion leucemoide de una leucemia granulocitica crónica por la presencia del cromosoma philadelphia, que esta presenta en el 90% de las LGC y otros trastornos mieloproliferativos.

Mieloma MúltipleEl mieloma multiple es una neoplasia maligna que afecta la última etapa de maduración de los linfocitos b o células plasmáticas, estas células proliferan desenfrandamente en la medula osea. En esta neoplasia las células plasmáticas producen, de forma mas rápida de lo normal una proteina monoclonal o proteína M (paraproteina), que puede ser completa o parcial. El 99% de los pacientes tienen una proteína M en el suero u orina y aproximadamente el 55% de los pacientes el componente M es IgG.

El mieloma múltiple forma parte de las gammapatias monoclonales (discracias de células plasmáticas), que son un grupo de trastornos caracterizados por la existencia de una clona (células genéticamente idénticas) de linfocitos o células plasmáticas que tienen capacidad de producir una inmunoglobulina o un fragmento de la misma, que puede detectarse en sangre y/u orina en forma de una banda o componente monoclonal.

Todos los trastornos de células plasmáticas comparten características morfológicas, y la mayoría están asociados con la producción de moléculas de Ig.

En este grupo se encuentran:

1. Gammapatia monoclonal de significado incierto: 57%.a. Benigna.b. El 25% de la GMSI evoluciona a mieloma multiple.

2. Mieloma multiple: 19%.3. Amiloidosis: 13%.

a. Maligna.4. Enfermedad linfoproliferativa: 2%.5. Plasmocitoma solitario: 2%.

a. Maligna.6. Macroglobulinemia de aldestrom: 3%.

a. Maligna.7. Otros: 3%.

a. Enfermedad de las cadenas pesadas.b. Enfermedad de castleman.

Epidemiologia e incidencia.El mieloma múltiple representa aproximadamente el 1% de todas las neoplasias malignas y el 10% de los tumores hematológicos, es la segunda neoplasia maligna hematológica más frecuente en los Estados Unidos. En cualquier momento, 50.000 personas padecen mieloma, y aproximadamente 15.000 son diagnosticadas cada año. 10,000 mueren por año. 3 a 4 casos por cada 100,000 habitantes.

La edad media es de aproximadamente 65 años, aunque en ocasiones se produce el mieloma en la segunda década de la vida.

Etiología.Desconocida.

Aunque la enfermedad sea algo mas frecuente en familiares cercanos, pero la incidencia es muy baja para postular una predisposición genética.

o Translocacion del cromosoma 11 al 14 50% de los casos.o Anomalías en el cromosoma 1 en un 50 al 70% de los casos.o Delecciones en el cromosoma 22.o Trisomías de los cromosomas 6, 9, y 17 tienden a tener una supervivencia

prolongada.o Monosomía 13 (pérdida de Rb) se han acortado supervivencia.

Defecto en la inmunorregulacion.o Exceso de interleuquina 6.o Nutación en proteínas pro apoptosicas.

Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1.

Factores de riesgo. Raza negra. Sexo.

o Hombres. Tener un familiar cercano que haya padecido de mieloma múltiple. Ocupación.

o Agricultores.o Exposición a derivados del petróleo.o Debido a exposición a sustancias químicas.

Haber estado expuesto a radiación.o Se ha encontrado mayor incidencia de mielomas múltiples en los

sobrevivientes de la bomba atómica Infección por el virus del herpes humano 8.

o Se relaciona con la enfermedad de castleman.

Morfología normal de las células plasmáticas.

Miden de 10 a 20 um de diámetro. Tiene forma es ovalada. Poseen un citoplasma muy basófilo.

o Su citoplasma se caracteriza por un gran desarrollo del retículo endoplásmico rugoso, responsable de la basofilia de su citoplasma.

o El aparato de Golgi muy desarrollado, que se ve como una zona palida en el citoplasma.

o Los anticuerpos que está sintetizando se pueden localizar inmunocitoquímicas ubicados tanto en el espacio perinuclear, como en las cisternas del retículo endoplásmico rugoso del aparato de Golgi. Normalmente no se observan gránulos de secreción almacenados en el citoplasma de estas células.

El núcleo redondo y excéntrico, se caracteriza porque la heterocromatina se dispone como ruedas de carreta.

Morfología de células plasmáticas en Mieloma Múltiple.En sangre periférica se ven hasta un 40% células plasmáticas, algunas de las cuales binucleadas de tamaño grande.

Fisiopatología.En el mieloma múltiple la célula plasmática pierde la regulación y comienza a proliferar desenfrenadamente, esta célula se ancla al estroma estimulándolo y produciendo interleuqina 6 que estimula la proliferación de más células plasmáticas, estas se mantiene en estadios inmaduros. Además de estimular la producción de IL6 también se producen TNF a Y IL1 a que estimulan la proliferación de osteoclastos. Esto va a resultar en una degeneración osea.

Las igmunoglbulinas están formada por 4 cadenas: 2 cadenas pesadas y dos livianas, en el mieloma múltiple, las células plasmáticas producen una proteínas que carecen de la cadena pesada. IgA, IgM, IgG, IgE e IgD, El 99% de los pacientes tienen una proteína M en el suero u orina y aproximadamente el 55% de los pacientes el componente M es IgG y solo el 1.5% de los pacientes poseen un componente IgM.

Manifestaciones Clínicas. Es de evolución lenta y de inicio la enfermedad puede ser sintomática y solo ser

descubierta por casualidad por anormalidades en los resultados de análisis e laboratorio.

Dolor óseo.o Se da mas frecuentemente en vertebras, costillas, huesos del cráneo, pelvis y

esternón.o Este se da debido al crecimiento del dolor hacia la medula espinal y a las raíces

nerviosas. También se da debido al aumento en el numero de células plasmáticas en la medula osea.

o Osteolisis. Ocurre por activación excesiva de los osteoclastos y inhibición de la

acción compensatoria de los osteoblastos. También por el aumento de las células plasmáticas en medula ósea.

Esta osteolisis se manifiesta como Lesiones osteoliticas y Fracturas patológicas.

Debido al aumento del numero de células plasmáticas en medula osea la producción de GR, GB y Trombocitos es inhibido.

o Anemia. Es multifactorial: se puede deber a una disminución de respuesta a la

eritropoyetina, ocupación medular e incluso destruccio por anticuerpos.

Trombocitopenia. Hemorragias. Sangrado fácil de encías y nariz. Rápida formación de hematomas.

Infecciones a repetición.o Se deben a hipogammaglobulinemia, por que aunque hay un aumento de

células plasmáticas estas son inmaduras y producen ig deficientes.o También a la leucopenia.

Ocupación en la medula osea.o Las neumonías son frecuentes por:

Estafilococo aureus. Estreptococo pneumoniae. Klebsiella pneumoniae.

Hipercalcemia.o Se debe a un aumento de la disolución del tejido oseo, incremento de los

niceles de calcio serico. Alteraciones del ritmo cardiaco, cansancio, desorientación, sed,

estreñimiento, confusión. Insuficiencia renal crónica.

o Se debe hipercalcemia ya que al aumentar la cantidad de calcio que se debe excretar, se pueden crear depósitos de calcio.

o Hiperproteinemia, debido a la gran cantidad de proteínas en sangre se obstruyen los tubulos renales.

Hiperviscosisdad.o También se debe al aumento de proteínas en sangre, ya que hay un gran

número de proteínas circulando.o Se relaciona asangrado.

Síndrome de POEMS.o P

POLINEUROPATIAS.o O

ORGANOMEGALIA.o E

ENDOCRINOPATIAS.o M

PROTEINA M.o S

SKIN.

El mieloma múltiple tiene varias presentaciones clínicas:

Mieloma múltiple quiescente Mieloma múltiple asintomático sin lesiones osteolíticas. En algunos pacientes el mieloma sintomático no se desarrolla hasta después de muchos años. No se trata.

Mieloma indolente Esencialmente igual al quiescente excepto que presenta tres o menos lesiones líticas. Tampoco se trata.

Leucemia de células plasmáticas Representa el 2% de los MM. Células plasmáticas circulantes >20% de los leucocitos de la sangre. Pueden ser casos primarios o complicación terminal del MM. En el inmunofenotipo no expresan CD56.

Mieloma osteosclerótico (Síndrome de POEMS) Síndrome constituido por Polineuropatía, Organomegalia (hepatoesplenomegalia), Endocrinopatía, gammapatía Monoclonal y lesiones en la piel ("Skin"). El síntoma predominante es una polineuropatía desmielinizante crónica y presentan única o múltiples lesiones osteoscleróticas.

Mieloma no secretor Representa el 1% de los MM. Sintetiza pero no secreta Ig (ausencia de Ig monoclonal en suero u orina). Clínica idéntica a la del MM.

Criterios para el diagnostico de Mieloma Múltiple.

A. Criterios mayores:a. Plasmocitoma tisular por biopsia.b. Plasmocitosis medular mayor del 30% de células plamaticas.c. Componente M en suero de IgG mayor de 3,5 g/dl, de IgA mayor de 2 g/dl, o

en orina (proteinuria Bence-Jones) mayor de 1 g/dl en 24 horas.B. Criterios menores:

a. Plasmocitosis medular del 10-30%.b. Componente M menor que en el criterio mayor.c. Lesiones osteolíticas en la serie ósea.d. Disminución de las inmunoglobulinas normales: IgG menor de 600mg/dl, IgA

menor de 100 mg/dl, IgM menor de 50 mg/dl.

Para establecer el diagnóstico definitivo del mieloma múltiple debe haber al menos un criterio mayor y un criterio menor, o al menos tres criterios menores.

Diagnostico. Historia clínica y examen físico.

o En busca de factores de riesgo y sintomatología de patologías acompañantes. Pruebas de laboratorio.

o Hemograma. Anemia: normocitica-normocromica. Hemoglobina disminuida. Leucopenia. Trombocitopenia.

o Tiempo de tropombina alargado.o Aumento de TPT.o Aumento de proteínas totales.o Aspirado de medula ósea.

Presencia de células plasmáticas en una proporción del 50% de la celularidad total, de tamaño heterogéneo predominando elementos de talla intermedia. Frecuentes células binucleadas y trinucleadas.

Aumento de plasmoblastos. Aumento de los osteoclastos y disminución del número de osteoblastos.

o Citogenética. Aunque el mieloma múltiple no está ligado a anormalidades

cromosómicas, los pacientes que presenten anormalidades tendrán un peor pronóstico.

o Electroforesis de proteína en suero. Para cuantificar los niveles de proteína M. Cuantificación de inmunoglobulinas.

o Orina en 24 horas: Proteinuria de Bence jones. Por encima de 1g/día.

o Citometria de flujo. Estudios de imagen.

o Se pueden ver las lesiones osteoliticas características. Radiografía. Resonancia Magnética.

Estadiage.El estadio del mieloma múltiple se basa en la concentración de microglobulina beta-2 y albúmina en la sangre.

La microglobulina beta-2 y la albúmina se encuentran en la sangre. La microglobulina beta-2 es una proteína de la superficie de las células plasmáticas. La albúmina constituye la mayor parte del plasma de la sangre. La albúmina impide que los líquidos escapen de los vasos sanguíneos, lleva nutrientes a los tejidos y lleva hormonas, vitaminas, medicamentos y otras sustancias, como el calcio, a todo el cuerpo. En los pacientes de mieloma múltiple, la cantidad de microglobulina beta-2 aumenta y la cantidad de albúmina disminuye.

Para clasificar el mieloma múltiple, se utilizan los siguientes estadios:

A. Mieloma múltiple en estadio Ia. La concentración de microglobulina beta-2 es inferior a 3,5 g/ml; yb. La concentración de albúmina es de 3,5 g/dl o más alta.

B. Mieloma múltiple en estadio IIa. La concentración de microglobulina beta-2 es inferior a 3,5 g/ml y la

concentración de albúmina es inferior a 3,5 g/dl; ob. La concentración de microglobulina beta-2 llega 3,5 g/ml, pero es inferior a 5,5

g/ml.C. Mieloma múltiple en estadio III

a. En el mieloma múltiple en estadio III, la concentración de microglobulina beta-2 en la sangre es de 5,5 g/ml o más alta.