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ANEMIA

MEGALOBLASTICA

DRA FUENTES MARIELA

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INTRODUCCION

Las complicaciones de la deficiencia de cobalamina, particularmente las

causas neuropsiquitricas y hematolgicas son potencialmente serias.

Es por ello que la literatura mundial acepta que el tratamiento exgeno espreferible.

En los ltimos 10 aos se ha generado nuevas definiciones para la

deficiencia de cobalamina, dependiendo de la poblacin estudiada y los reactivosusados para este estudio.

ANEMIA MEGALOBLASTICA

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Vas metablicas de cido flico y vitamina B 12

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Anemia Megaloblstica: etiologas

Dficit de folatos

* Ingesta baja: vejez, OH, nutricin

parenteral

* Malabsorcin:sprue,embarazos,

linfoma, reseccin intestinal,enf. Crohn, anticonvulsivantes

* Prdida:hemodilisis

* Aumento requerimiento:

hemlisis, dermatitis

exfoliativa, psoriasis,embarazo

* Inhibicin metablica: inhibicin

dihidrofolatoreductasa, dficit

vitamina C, OH

Dficit vitamina B 12

* Defectos congnitos: factor

intrnseco, anemia perniciosa

juvenil

* Dficit de ingesta: vegetarianos* Malabsorcin: dficit factor

intrnseco, autoinmune,

ciruga gstrica, insuficiencia

pancretica, alt. absorcin

intestino delgado, enf. Crohn,

sprue, linfoma, divertculos o

asa ciega, reseccin intestinal,

diphillobotriasis, S. Zollinger-

Ellison, SIDA

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Definicin:Se define como el valor de cobalamina srica inferior a 13mmol/l o el valor de cido

metilmalnico srico mayor a >0.4mmol/l. (nivel de evidencia Ia)

Interpretacin:

Es importante conocer que solo el cido metilmalnico es especfico de la

deficiencia de cobalamina.

El incremento de homocistena puede ser causado por deficiencia de folatos y de

vitamina B6.

Deficiencia de cobalamina

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Existen estudios epidemiolgicos que muestran que en la

poblacin general de pases industrializados que la

deficiencia de cobalamina tiene una prevalencia del 20%, con

un rango de 5% a 60%, y dependiendo de la definicin dedeficiencia de cobalamina usada.

El estudio Framingham demostr 12% entre la poblacin

mayor que viva en la comunidad. (10). (nivel de evidencia

Ia)


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Otros estudios consignan 30% a 40%entre poblacin adulta mayor internada eninstituciones o pacientes enfermos y

malnutridos. (11, 12)Utilizando criterios definidos, se encontrque la deficiencia de cobalamina tiene unaprevalencia de 5% en un grupo depacientes ambulatorios y hospitalizadosen un hospital de tercer nivel.

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Etiologa.

Una variedad de desrdenes gastroenterolgicospueden estar asociados a malabsorcin de la vitaminaB12; los que incluyen desrdenes de la funcinpancretica exocrina, como es la pancreatitis crnica

(usualmente alcholica), linfomas o tuberculosisintestinal, enfermedad celaca, enfermedad de Crohn,enfermedad de Whipple. (4,8,11,22)

La malabsorcin es la causa ms frecuente en lapoblacin adulta mayor. En un estudio de ms de 300

pacientes se report que la deficiencia de cobalaminapor malabsorcin corresponda del 60 a 70% de lapoblacin adulta mayor observada, mientras que laanemia perniciosa entre 1525%. (14,23)

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Etiologa.

La entidad llamada Malabsorcin de

Cobalamina fue descripta por primera vez

por Carmel en 1995 (22). Se trata de un

sndrome caracterizado por la incapacidaddel organismo de liberar la sustancia

cobalamina de las comidas, o de las

proteinas transportadoras intestinales;particularmente por la presencia de

hipoclorhidria.

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Etiologa.

La ingesta en cantidades suficientes de

cobalamina en las comidas, y un test de

Schilling normal excluyen malabsorcin de

cobalamina y anemia perniciosa.Debemos recordar que la cobalamina libre

puede ser absorbida mediante el factor

intrnseco o por mecanismos de difusin pasiva;

sta es una caracterstica importante de estesndrome de malabsorcin, y por ello conviene

realizar las pruebas de Schilling derivadas.

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Etiologa.

La malabsorcin de cobalamina de las

comidas tiene como entidad primaria a la

gastritis atrfica. Mas del 40% de

pacientes por encima de los 80 aostienen gastritis atrfica que puede o no

estar relacionada a infeccin por

Helicobacter pilori (11,24). Otros factoresson estado de portador de Helicobacter

pilori, sobrepoblacin bacteriana, los que

pueden corregirse con tratamiento

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Etiologa.

El tiempo prolongado de ingesta de

anticidos tales como los antagonistas de

receptor H2 y los inhibidores de bomba de

protones, particularmente en pacientescon Sndrome de ZollingerEllison (28,29)

y los medicamentos biguanidas:

metformina (30

32); contribuyen tambincon el sndrome de malabsorcin.

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Criterios de malaborcin

cobalamina-comidaCondiciones asociadas o

agentes

I. Cobalamina o vitamina B12

con niveles sricos bajos.

II. Resultados normales de test

de Schilling usandocianocobalamina libre

marcado con cobalto-58.

o

o Resultados anormales de untest de Schilling derivado.

o Ausencia de anticuerpos

contra el Factor Intrnseco

o No deficiencia de origen de

diettico de cobalamina

Enfermedad gstrica: gastritis

atrfica, enfermedad gstrica

asociada a infeccin por

Helicobacter pilori, gastrectomaparcial, by-pass gstrico,

vagotoma.

Insuficiencia pancretica: abuso

de alcohol.Sobrepoblacin bacteriana

gstrica o intestinal: aclorhidria,

sprue tropical, sndrome de

Ogylvie, Infeccin por VIH.

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Metabolismo de cobalamina yfuncin

La absorcin depende principalmente del factorintrnseco (FI) el cual es secretado por la mucosagstrica. El FI se une a la cobalamina formando un

complejo que es absorbido en el ileo terminal. Estemecanismo es el responsable de la absorcin de por lomenos el 60% de cobalamina oral.

Una vez metabolizada, la cobalamina funciona comocofactor y coenzima en una variedad de reacciones

bioqumicas, incluyendo reacciones bioqumicas delADN, incluyendo la sntesis del ADN, la sntesis demetionina desde la homocistena y la conversin dehomocistena a propionil-succinil coenzima A (4, 8, 9).

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ANEMIA

Es interesante sealar que 1 a 5% de

cobalamina libre ( o cobalamina cristalina)

es absorbido a travs de todo el recorrido

del intestine mediante difusin pasiva.Este tipo de absorcin justifica el uso de la

va oral para el tratamiento de esta

deficiencia. (17, 18)

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Estadios y procesos del metabolismo de

cobalamina

Causas de la deficiencia de cobalamina

1. Consumo solo mediante la dieta

2. La digestin trae consigo los

siguientes procesos

o haptocorrina

o secreciones gstricas (acido

clorhdrico y pepsina)

o factor intrnseco

o secreciones pancreticas y biliares

o ciclo entero-hepatico

1. Absorcin

2. factor intrnseco

3. cubilina, disminucin de aniones4. calcio y energia

5. trasporte de transcobalaminas

6. metabolismo intracelular mediantes

variedad de enzimas intracelulares

- vegetarismo estricto en enfermos de

cualquier hospital incluyen a los

pacientes neuropsiquiatricos.

- Gastrectomas

- Anemia perniciosa- Malabsorcin de cobalamina de los

alimentos

- Resecciones ileales y malabsorcin

- Anemia perniciosa

- Malabsorcion de cobalamina de los

alimentos

- Deficiencia congnita detranscobalamina II

- Deficiencia congnita de varias

enzimas intracelulares


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FACTORES DE RIESGO ASOCIADOSMedio ambiente. Estilos de vida.

La deficiencia de vitamina B12 es inusual en

jvenes excepto en vegetarianos estrictos de largoplazo.

Una dieta tpica de Occidente contribuye con 3 a 30mg de cobalamina por dia basado en lasrecomendaciones dietticas permitidas por la Asociacinde Nutricin y Alimentos del Instituto de Medicina

Americano.El requerimiento del adulto promedio esde 2.4 mg por da y de 2.6 a 2.8 durante la gestacin. Factores Hereditarios (consejo gentico).

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ANEMIA

Sntomas y signos.La presentacin clnica es polimrfica y varasegn la severidad; desde fatiga hasta

neuropata sensorial, glositis atrfica (glositisde Hunter) o macrocitosis aislada y/ohipersegmentacin de neutrfilos hastadesrdenes severos como esclerosis delcordn espinal, anemia hemoltica ypancitopenia.

Frecuentemente los signos neurolgicospreceden la anormalidad hematolgica ocontinan aislados.

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ANEMIA

En una serie de 92 pacientes con deficiencia decobalamina por malabsorcin, se hall al menos unacaracterstica clnica, o hematolgica en el 70% y 76%de pacientes, respectivamente.

Exhibiendo una variedad de condiciones neurolgicastales como demencia, enfermedad de Alzheimer, stroke,Enfermedad de Parkinson y depresin; algunosestudios no encuentran resultados satisfactorios cuandoadministran en forma exgena cobalamina a los

pacientes con demenciab. Correlacin Cronolgica y caractersticasasociadas.Usualmente la clnica del paciente con deficiencia de

cobalamina se inician tardamente.

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ANEMIA

CRITERIOS LABORATORIALESMacrocitosis

Anemia inexplicableCitopenias

Medicin de valores directos o indirectos

de cobalamina.

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ANEMIA

Definicin de deficiencia decobalamina(vitamina B 12) (7,8)Nivelessricos de cobalamina 0.4mmol/l

(en ausencia de falla renal

y deficiencias de folato y vitamina B6)

1. Niveles sricos holotranscobalamina inferiores a

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Nivel srico de Vitamina B12 (pmol/L) Probabilidad de deficiencia sintomtica

< 75 Alta

75-150 Moderado

150-220 Baja

>220 Raro

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No existe un gold standard en la actualidad.

Todos los test tienen desventajas, incluyendo a los candidatos con patologa ms

pura, anormalidades clnicas o niveles elevados de cido metilmalnico que soncorregidos con terapia de cobalamina.

El dosaje de cobalamina srica es ms comnmente usado en screening de

casos. A pesar de la practicidad de la prueba ha probado ser sensible para los

casos de deficiencia sintomtica y es menos confiable en casos subclnicos.

ANEMIA

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Un solo algoritmo diagnostico no logra cubrir con las diversas

metas bajo los distintos contextos de cada paciente. Por lo tanto

se plantean estrategias a considerar en forma inicial,

especialmente cuando el cuadro clnico no est totalmente

esclarecido.Una de la estrategias: requiere dos resultados anormales como

mnimo en el orden de probar el diagnstico de la deficiencia,

especialmente en el paciente en el que el diagnstico de

deficiencia de cobalamina es dudoso..


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Los dos test no deben compartir causas

de falsos positives. Por ejemplo el tHcy y

los niveles de MMA son un par

insatisfactorio, porque ambos incrementanen presencia de insuficiencia renal. La

cobalamina y la holo-transcobalamina II,

no son un buen par porque reflejanfacetas de la cobalamina circulante. Un

par aceptable, en cambio, es la

cobalamina y el cido metilmalnico

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ANEMIA

El cido metilmalnico, la tHcy, y la

cobalamina se requieren para el screening

de estos pacientes.

Una segunda estrategia o modificacin de

la primera estrategia pero dirigida al

contexto del paciente

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(anemia megaloblstica, mieloneuropata tpica por deficienicia decobalamina).

La meta diagnstica en este caso es confirmar el diagnstico.

Para lo cual la obtencin de una sola prueba es suficiente. La

cobalamina srica es el test ms barato y confiable, con un 2.9%de falsos positivos en pacientes que tienen una obvia

deficiencia. Los niveles de cobalamina pueden estar bajos

falsamente bajo ciertas circunstancias: por deficiencia de folatos,

disfuncin neurolgica como esclerosis mltiple o infeccin por

VIH.

El paciente con signos ysntomas tpicos

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Diagnosticada la deficiencia de

cobalamina, la causa de fondo debe ser

detectada.

La malabsorcin de cobalamina libre

explica ms del 90% de las deficiencias

clnicas.

Enfocando mejor este desorden, seamalaborcin vs otra causa.

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El paciente con hallazgos clnicos cuyo deficiencia de cobalamina noexplica la clnica (por ejemplo anemia o problemas neurolgicos denaturaleza incierta). La meta diagnstico es asegurarse si la deficiencia de

cobalamina existe. Esto puede ser un dilema comn en pacientes conproblemas neuropsiquitricos, en quienes los niveles disminuidos de

cobalamina no representan un real deficiencia. En estos casos, el panel de

MMA y tHcy, son aconsejables.

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. Diagnstico DiferencialSndrome mielodisplsico

GestacinNeoplasias.Dficit de cido flico.

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EXMENES AUXILIARESHemograma:- Macrocitosis con un Volumencorpuscular medio > 100 fL, ygeneralmente la

hemoglobina corpuscular media est

elevada.- Ovalocitos, dacriocitos, cuerpos deinclusin: en el frotis de sangre perifrica(Howell- Jolly y anillos de Cabot)

-

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Incremento del ndice de anisocitosis.

- Leucopenia en casos severos.

- Un signo precoz de megaloblastosiscarencial es la hipersegmentacin de losNeutrfilos.

- Recuento de plaquetas: no suelealterarse pero puede haber

trombocitopenia severa.

La hematimetra es til para el

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El aspirado de mdula sea: es hipercelular, conaumento relativo de los precursores eritroides, ncleosde aspecto inmaduro y citoplasma hemoglobinizado. Losprecursores granulocticos de gran tamao(metamielocitos gigantes)

as como megacariocitos.Bioqumica:Cobalamina srica: debe ser menor de 200 pg/ml, valorque debe demostrarse en al menos dos determinacionesseparadas(13) (Normal: 150- 900 pg/ml).

Otras pruebas ms sensibles pero ms costosasconsisten en la cuantificacin de cido metilmalnico yde homocistena(5), ambos se encuentran elevados enla carencia de cobalaminas, mientras que solo lahomocistena srica se halla elevada en la carencia de

folatos(10

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Por lo tanto, los niveles elevados de homocistena > a 13 mol/L o cido

metilmalnico > a 0,4 mol/L asociados a una nica determinacin de

cobalamina < de 20 0 pg/ml en ausencia de dficit de folato, vitamina B6 o

insuficiencia renal es criterio diagnstico de anemia por dficit decobalamina.


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La medicin de holotranscobalamina ha sido

propuesta recientemente como un marcador

precoz de la funcin de cobalamina, estudio que

ha sido evaluada slo en adultos.Los niveles de cido flico en sangre deben ser

inferiores a 4 ng/ml(13). Algunos autores

recomiendan la determinacin de folato

eritrocitario debido a que es ms especfico yaque no se encuentra influenciado por la dieta,

sin embargo la tcnica es engorrosa y no suele

estar disponible.

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Otros exmenes a solicitar de acuerdo a la

utilidad clnica de cada caso son:HOMOCISTEINA PLASMATICA TOTAL (tHcy):

La elevacin de tHcy es un indicador clnico muysensible de la deficiencia de cobalamina. Los

niveles se elevan muy temprano en el curso,

precedente a los sntomas, y progresa en la

medida que empeora la deficiencia.

.

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Y no se recupera hasta que se administre laterapia con cobalamina. Sin embargo, suimperfeccin es su pobre especificidad. Ladeficiencia de cobalamina da cuenta de una

minora con niveles tHcy altos, las causas mscomunes por las que se puede confundirpueden estar ocultas, por ejemplo; deficienciade folatos, alcoholismo, y una historia personal y

caractersticas del estilo de vida. El intervalo dereferencia no se encuentra aceptadouniversalmente, y los niveles de creatininadeben ser tomados en cuenta cuando existe

una pequea elevacin de tHcy.

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Los mtodos generalmente son confiables, y los

costos han descendido en forma importante.

Como sea, una coleccin inapropiada de la

muestra o del proceso son las causas msimportantes de un leve elevacin del dosaje. El

plasma anticoagulado, no el suero, debe ser

usado y centrifugado por lo menos 1 hora (los

niveles sricos se elevan tanto al 10% por horaen demora). Estos requerimientos no son

siempre son alcanzados, y escapan de la

atencin del mdico que solicita el examen.

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Metilmalnico cido (MMA)La elevacin del cido metilmalnico es por lo menostan sensible como el dosaje de homocistena (tHcy) y esms especfico lo que favorece su uso. Existen otras

causas elevacin del cido metilmalnico. El estatus dela funcin renal debe ser tomada en cuenta. Losintervalos de referencia, muy similar a los de tHcy,continan siendo controversiales; y han decado en losltimos aos, siendo necesario interpretar infomacin

antigua con cautela e historia clnica de los pacientes.Las mayor limitacin en el uso del MMA es su usoprctico, la complejidad del ensayo, alto costo,disponibilidad limitada y la demora en el tiempo alresultado.

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Holo-transcobalamina II: La mayor parte decobalamina srica es transportada por la

transcobalamina (TC) I, tambin llamada

haptocorrina, protena que no entrega lacobalamina a los tejidos. Por lo tanto, la

medicin de transcobalamina II, unida a un

mnimo de cobalamina disponible

inmediatamente a los tejidos es tericamentemuy atractiva; como marcador de una

deficiencia leve de cobalamina y como un

mtodo superior a la prueba de Schilling.

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