transportador de membrana

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTA A LOS

FARMACOS

Los transportadores son proteínas de membrana que

existen en todos los organismos.

Estas proteínas regulan la entrada de nutrientes esenciales

e iones, asi como la salida de los desechos celulares, las

toxinas ambientales y otros productos xenobioticos.

Las funciones de estos transportadores pueden ser

facilitadas o activas.

La farmacología se centra en los miembros de las dos

superfamilias principales:

ABC(ATP Binding Cassette)

SLC(Solute Carrier)

Las proteinas ABC corresponden a transportadores

activos primarios, que dependen de la hidrolisis del ATP

para bombear de forma activa sus sustratos a traves de la

membrana.

La superfamilia de la SLC comprenden genes que codifican

transportadores facilitados y transportadores activos

secundarios acoplado a iones que residen en diversas

membranas celulares.

En en genoma humano se han identificado 43

familias de SLC con unos 300 transportadores.

Muchos transportadores funcionan como

objetivos de los farmacos o bien intervienen en la

absorcion y disposicion de las sustancias

farmacologicas.

Los dos transportadores SLC mas conocidos son:

El de la Serotonina

(Serotonin transporters, SERT) codificado por SLC6A4.

El de la Dopamina

(Dopamine transporters, DAT) codificado por SLC6A3.

Los transportadores de farmacos operan en

vias farmacocinetica y farmacodinamica.

Farmacocinetica:

Los transportadores que son importantes en la

farmacocinetica por lo general se ubican en el epitelio

intestinal, renal y hepatico.

Muchos de los transportadores que son importantes para la

respuesta farmacológica regulan la distribucion en los

tejidos asi como la absorcion y eliminacion de los farmacos.

Farmacodinamica:

Los transportadores como obetivo farmacológico

Los transportadores de mambrana constituyen los objetivos de

muchos de los medicamentos utilizados en la clinica.

-Ejemplo de estos son:

Los transportadores de neurotransmisores que son los

objetivos de los medicamentos administrados en los

tratamientos de transtornos neuropsiquiatricos.

SERT es el objetivo de una clase importante de antidepresivo, los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina.

-Los transportadores que no son neuronales tambien constituyen

objetivos farmacologicos potenciales.

Ejemplo:

de esto son los transportadores nucleotidos en el cancer, los

transportadores de colesterol en las enfermedades

cardiovasculares, los transportadores de glucosa en los

sindromes metabolicos y los antiportadores de Na+,H+ en la

hipertension.

Resistencia Farmacologica

Los transportadores de membrana tienen una funcion

central en la resistencia a los farmacos contra el cancer, los

antivíricos y los anticonvulsivos.

La glucoproteina P expulsa los farmacos anticancerosos

con lo que confiere a las celulas resistencias a sus efectos

citotoxicos.

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas de los medicamentos que

son gobernada por los transportadores pueden

clasificarse en tres categorias.

Las reacciones adversas de los medicamentos que son gobernada por los transportadores pueden clasificarse en tres categorias.

Mecanismos Basicos del Transporte de Membrana

Los mecanismos basicos que participan en el transporte de solutos a traves de las membranas plasmaticas comprenden:

1. Difusion Pasiva, 2. Difusion Facilitada y 3. Transporte Activo

Difusion Pasiva

Esta consta de tres procesos:1. Division de la fase acuosa hacia

la oleosa.2. Difusion a traves de la doble capa

lipidica.3. Reparticion de la fase acuosa del

lado opuesto.

Difusion Facilitada

Es un tipo de transporte a traves de la

membrana dirigido por transportadores que

no requieren ATP.

Transporte Activo

Es el tipo de transporte de membrana que requiere

energia.

Es importante para la captacion y expulsion de farmacos y

otros solutos.

De acuerdo con la fuerza del estimulo el transporte se

subdivide en primario y secundario.

Transporte Activo Primario

En el cual el transporte a traves de la

membrana se enlaza directamente con la

hidrolisis de ATP. Los transportadores ABC son

ejemplos de transporte activo primario.

Transporte Activo Secundario

En donde la transferencia de la membrana plasmatica

de un solo soluto en contra de su gradiente de

concentracion es impulsada por el transporte de otro

soluto de acuerdo con su gradiente de concentracion.

SUPERFAMILIAS TRANSPORTADORAS EN EL GENOMA HUMANO

Existen dos superfamilias principales de genes

que desencadenan papeles contralesen el

transporte de fármacos a través de la membrana

plasmática y otras membranas biológicas.

TRANSPORTADORES SLC

La superfamilia de acarreadores de solutos

comprende 43 familias y 300 genes estos

transportadores acarrean compuestos

endógenos iónicos y no iónicos y productos

xenobioticos.

SUPERFAMILIAS ABC Las sperfamilias ABC consta de 49 genes y cada uno posee

uno o dos regiones ABC. La región ABC es un dominio catalítico central de hidrolisis de

ATP que contiene secuencias Walker A y B y una secuencia C. Los transportadores ABC se dividen en 7 grupos según la

homología de su secuencia. Los genes ABC son esenciales para muchos procesos celulares

y las mutaciones cuando menos en 13 de estos genes originan o contribuyen a una serie de trastornos genéticos en el hombre.

Transportadores que Intervienen en la Farmacocinetica

Transportadores hepáticos

-Los transportadores de farmacos tienen una funcion muy importante en la farmacocinetica.

-La captacion hepatica de aniones organicos (Por ejemplo: farmacos, leucotrienos y bilirrubina), cationes y sales biliares es regulada por los transportadores tipo SLC en la porcion basolateral de la membrana (sinusoidal) de los hepatocitos.

-Los transportadores ABC la membrana canicular biliar de los hepatocitos regulan la salida (excrecion) de los farmacos y sus metabolitos, sales biliares y fosfolipidos en contra del gradiente exagerado de concentración que se forma entre el higado y la bilis.

El transporte vectorial de los farmacos desde la sangre circulante hasta la bilis utilizando un transportador de captacion (familia OATP) y uno de salida (MRP2) es importante para establecer la exposicion de la sangre circulante y el higado al farmaco. Dos ejemplos ilustran la imdel transporte vectorial.

1- Inhibidores de la reductasa HMG-CoA2- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).

Interacciones entre Farmacos

-Que comprende captacion hepatica regulada por transportadores.-Los transportadores definen la velocidad con que se eliminan los fármacos del organismo.

-La captacion hepatica gobernada por transportadores constituye quiza la causa de las interacciones entre los farmacos que son captados de manera activa por el higado y metabolizados o excretados en la bilis.

Transportadores Renales

-La secrecion renal de moleculas con estructuras diversas, incluyendo a muchos farmacos, toxinas ambientales y carcinogenos, es fundamental para las defensas del organismo para las sustancias extranas.

-Es posible por lo tanto ahora describir las vias secretoras globales de los cationes y aniones organicos y su caracteristicas tanto moleculares como funcionales.

Transporte de Cationes Organicos

-En el tubulo proximal se secretan cationes organicos con estructuras variadas.

-Una de las funciones principales de la secrecion de cationes organicos es eliminar del organismo productos xenobioticos, como muchos farmacos de carga positiva y sus metabolitos y toxinas del ambientes.

Transporte de Aniones Orgánicos

-Se secretan grandes variedades de aniones organicos de estructuras distintas en el tubulo proximal.

-Al igual que los cationes organicos los aniones tienen como funcion principal eliminar los productos xenobioticos, como muchos farmacos que son acidos debiles y toxinas.

Transportadores que Participan en la Farmacodinamia:

Accion Farmacologica en el Encefalo

-Varios transportadores intervienen en la captación neuronal de los neurotransmisores, y la regulacion de su concentracion en la hendidura inaptica esta a cargo de las dos superfamilias principales, SLC1 y SLC6.-Varios transportadores en ambas familias participan en la recaptacion del acido aminobutirico (GABA), glutamato y los neurotransmisores monoaminicos noradrenalina, serotonina y dopamina.

-Estos transportadores sirven como objetivos farmacologicos en los medicamentos neuropsiquiatricos.

SLC6A1 (GAT1), SLC6A11 (GAT3) Y SLC6A13 (GAT2)

-El transportador de GABA mas importante en el cerebro es GAT1 que se expresa en las neuronas GABAergicas y recide en su mayor parte en las neuronas presinapticas.

SLC6A2 (NET)⁻ Reside en los tejidos nerviosos centrales y

perifericos asi como en el tejido cromafin suprarrenal.

⁻ Ese transportador interviene en la recaptacion supeditada al Na+ de noradrenalina y dopamina, y ademas constituye un canal de noradrenalina de mayor capacidad.

SLC6A3 (DAT)

-Se ubica principalmente en el encefalo dentro de las neuronas dopaminergicas.

-La funcion principal de DAT es la recaptacion de dopamina interrumpiendo sus acciones, aunque tambien interactua con la noradrenalina.

SLC6A4 (SERT)

-Se ubica en los tejidos periféricos y en el encéfalo a lo largo de las membranas axonales extrasinapticas.

-Participa en la receptación y la eliminación de serotonina en el encéfalo.

Barreras Hematoencefalica y Hematorraquidea

Los farmacos que actuan en el SNC deben cruzar la barrera hematoencefalica y hematorraquidea.

La glucoproteina P, fue estudiada en un inicio como un transportador de salida que expulsa sustratos (farmacos) de la cara luminal de la membrana de las celulas endoteliales capilares hacia la sangre.

En la actualidad se han identificado mas transportadores en la barrera hematoencefalica y hematorraquidea e incluyen a los miembros de polipeptido transportador de aniones organicos (OATP1A4 y OATP1A5) y a la familia de transportadores de aniones organicos (OAT3).

Conclusiones-Las dos superfamilias principales transportadoras de farmacos son la ABC y SLC.

-Por desgracia, todavia no se identifican inhibidores especificos o anticuerpos para los transportadores mas importantes, si bien se han descubierto algunos inhibidores relativamente especificos.

-Y por ultimo cuando se logre identificar a los transportadores de salida y entrada en las barreras hematoencefalica y hematorraquidea, sera posible definir los mecanismos de las interacciones farmacologicas y las diferencias de los efectos del SNC entre un individuo y otro.