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MOMENTO 3
TRABAJO COLABORATIVO 1
CURSO: BIOQUIMICA
GRUPO: 201103_36
ESTUDIANTES:
JOHN ALBERTO HENAO LOPEZ CC: 15.453.719
FRANCISCO JAVIER ECHEVERRI CC:
CESAR AUGUSTO RIOS CC: 94.398.757
ÁNGELA MARÍA OSPINO OROZCO CÓD. 67.027.1177
TUTOR
ALBERTO GARCIA JEREZ
UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA
ABRIL 9 DE 2015
PROBLEMA 1
Los autores Chou y Fasman (1978) consideraron que la estructura secundaria de una proteína
puede estar en uno de estos 3 estados: hélice-α, hoja-β o giro. Analizaron la base de datos de las
secuencias de proteínas y encontraron la distribución de residuos en cada una de estas
estructuras. De lo cual analizaron la tendencia intrínseca de un aminoácido a estar en una
determinada estructura secundaria. Esta tendencia es propia de cada residuo, pero el que ese
residuo esté o no en una determinada estructura no sólo depende de él sino también de los
aminoácidos contiguos en la secuencia. Analizando las tendencias de los aminoácidos a formar
parte de una hélice-α, P(α), de una hoja-β, P(β), o de un giro, P(turn), se puede predecir si un
determinado segmento de una cadena peptídica formará o no determinada estructura
secundaria.
1. INDICA QUE AMINOÁCIDO TIENDE A ESTABILIZAR LA Α-HÉLICE Y CUALES
SON LA CONSECUENCIAS DEL NO PLEGAMIENTO.
AMINOÁCIDOS Y PROTEÍNAS
Los aminoácidos son los precursores moleculares de las proteínas, ya que las proteínas son
polímeros de aminoácidos, los que varían en cuanto a cantidad y tipo entre proteína y proteína
(Maynard et al., 1998). Bohinski (1991) y Murray et al. (2001) mencionan que existen alrededor
de 300 aminoácidos diferentes de origen natural. Muchos de ellos se observan en determinadas
formas de vida, algunos sólo aparecen en una especie. Sin embargo, todos los organismos usan
sólo 20 de ellos para la biosíntesis de proteínas.
Los aminoácidos son los monómeros que se combinan para formar las proteínas. El grupo amino
está unido al carbono alfa que es el carbono contiguo al grupo carboxilo. Al carbono alfa de cada
aminoácido también están unidos un átomo de hidrógeno y una cadena lateral (R). Los distintos
alfa aminoácidos se diferencian por sus cadenas laterales. El pKa de los grupos carboxilo y amino
de los alfa-aminoácidos es aproximadamente 2 y 10, respectivamente (Mathews et al., 2005).
Los aminoácidos son derivados de los ácidos grasos de cadena corta y contienen un grupo básico
amino (-NH2) y un grupo carboxilo ácido (-COOH). En la naturaleza los aminoácidos asumen la
configuración L, comparados con la L-glicerosa (Figura 3.2). La mayoría de ellos son solubles en
agua y todos, excepto la glicina, muestran actividad óptica. Ya que tienen tanto el grupo amino
como el grupo carboxilo son anfóteros, pues asumen propiedades ácidas o básicas dependiendo
del pH del medio. En un pH ácido el aminoácido es un catión, mientras que en un pH básico es
un anión, y al pH en que es eléctricamente neutro es un ion dipolar y se llama zwitterion. Este pH
se llama punto isoeléctrico del aminoácido (Maynard et al., 1998).
Los aminoácidos son moléculas orgánicas pequeñas que contienen un grupo carboxilo (COOH) y
un grupo amino (NH2). El grupo carboxilo es ácido débil, mientras que el grupo amino es básico
débil.
Todas las proteínas se construyen a partir de 20 aminoácidos, aunque se conocen otros más. A
continuación un listado de los conocidos como α-aminoácidos:
Proteína Sigla Inicial Característica
Alanina Ala A Hidrofóbico
Arginina Arg R Básico e hidrofílico, por la presencia del grupo amino libre
Asparagina Asn N Sitio de unión covalente (N-glicosídico) de los
carbohidratos
Aspártico Asp D Ácido e hidrofílico, por la presencia del grupo carboxilo
libre
Cisteína Cys C Oxidación del grupo sulfhidrilo (-SH) forma enlaces (S-S)
Fenilalanina Phe F Fuertemente hidrofóbico
Glicina Gly G Amfifílico, puede existir en todo tipo de ambientes
Glutámico Glu E Ácido e hidrofílico, por la presencia del grupo carboxilo
libre
Glutamina Gln Q Moderadamente hidrofílico
Histidina His H Básico e hidrofílico
Isoleucina Ile I Hidrofóbico
Leucina Leu L Hidrofóbico
Lisina Lys K Fuertemente básico e hidrofílico
Metionina Met M Hidrofóbico
Prolina Pro P Su presencia provoca torcimientos de la cadena proteica
Serina Ser S Sitio de unión covalente (N-glicosídico) de los
carbohidratos
Tirosina Tyr Y Moderadamente hidrofílico por la presencia del grupo -OH
Treonina Thr T Sitio de unión covalente (N-glicosídico) de los
carbohidratos
Triptofano Trp W Poco frecuente en las proteínas vegetales
Valina Val V Hidrofóbico
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS PROTEÍNAS
Las proteínas desempeñan una gran variedad de funciones: unas transportan y almacenan
moléculas pequeñas; otras constituyen gran parte de la organización estructural de las células y
los tejidos. La contracción muscular, la respuesta inmunitaria y la coagulación de la sangre se
producen mediante las proteínas. Tal vez las proteínas más importantes son las enzimas, que son
catalizadores que facilitan la variedad inmensa de reacciones del metabolismo.
Las proteínas no son sólo polipéptidos: sino que son polipéptidos de secuencia definida (Mathews
et al., 2005). De todas las moléculas que se encuentran en los seres vivos, las proteínas son las
que tienen las funciones más diversas participando en la catálisis (enzimas), estructura
(protección y sostén), movimientos (endocitosis, exocitosis, movimiento ameboide de los
leucocitos por la actina y tubulina), defensa (queratina, inmunoglobulinas, fibrinógeno y
trombina en la coagulación sanguínea), regulación (factores de crecimiento, hormonas),
transporte (transportador de glucosa), almacenamiento (reservas de nutrientes), respuesta a las
agresiones (secuestrantes de metales tóxicos, proteínas de choque térmico), entre otras (McKee y
McKee, 2003).
La alteración de la concentración o estructura de una proteína puede disminuir la función celular
y conducir a la aparición de una enfermedad, por ejemplo, la reducción de la concentración de
insulina o la falla de esta produce diabetes mellitus. Existen procedimientos de separación para
purificar y caracterizar las proteínas. Las proteínas en disolución muestran cambios profundos de
su solubilidad en función del pH, la fuerza iónica, las propiedades dieléctricas del disolvente y la
temperatura. Estas variables que son reflejo del hecho de que las proteínas son electrolitos de
peso molecular muy grande, pueden utilizarse para separar mezclas de proteínas, ya que cada
proteína posee una composición en aminoácidos característica, la cual determina su
comportamiento como electrolito. (Laguna y Piña, 2002)
ESTRUCTURA DE LAS PROTEÍNAS
La función de la proteína depende de su estructura tridimensional. La estructura tridimensional es
única y depende de la secuencia de aminoácidos. Está estabilizada por enlaces covalentes (enlace
peptídico y puentes disulfuro) y enlaces débiles (puentes de H, fuerzas de Van der Waals e
interacciones iónicas).
Todas las proteínas comparten patrones estructurales comunes, pero proporcionan diferente
función en cada caso. Se diferencian diferentes niveles estructurales:
-Estructura primaria: Es una descripción de todos los enlaces covalentes que unen los
aminoácidos de una cadena peptídica. Lo más importante de la estructura primaria es la secuencia
de los residuos de los aminoácidos.
-Estructura secundaria: Se refiere a disposiciones particularmente estables de los aminoácidos
que dan lugar a patrones estructurales repetitivos.
-Estructura terciaria: Describe todos los aspectos del plegamiento tridimensional de un
polipéptido.
-Estructura cuaternaria: Disposición en el espacio cuando una proteína posee dos o
más subunidades polipeptídicas.
1. Formación de estructuras secundarias (α-hélice y β-lámina)
Actúan como núcleos de plegamiento, estabilizando otras regiones ordenadas de la proteína.
2. Formación de dominios
Por agregación cooperativa de distintos núcleos de plegamiento
3. Formación del glóbulo fundido
En proteínas con varios dominios, dichos dominios se agregan formando un glóbulo fundido
4. Transformación del glóbulo fundido en una estructura terciaria
que adopta la estructura nativa de una proteína monomérica Se logra mediante pequeños cambios
conformacionales.
5. Adquisición de la estructura cuaternaria y obtención de la forma nativa
Estructura cuaternaria exclusivamente en proteínas multiméricas.
ESTRUCTURA PRIMARIA
Secuencia de aminoácidos codificados por ADN sufriendo una previa traducción y transcripción.
Se estabiliza mediante enlaces peptídicos. Los aminoácidos hidrofílicos polares forman puentes
de hidrógeno. Esto hace que tenga una mayor movilidad y distribución, gracias a la polaridad.
Mientras los aminoácidos hidrofóbicos tienen una única posición, están fijos y agrupados. El
codón de iniciación traduce siempre al empezar por metionina. La secuencia no se encuentra en
ningún momento en la célula ya que al ir traduciéndose se pliegan y se forma directamente
la estructura secundaria.
La secuencia de aminoácidos determina la posición espacial de la estructura primaria. Algunas
características de los aminoácidos son:- Glicina: Mayor flexibilidad.- Prolina: Mayor limitación
esférica- Cisteína: Proporciona la formación de puentes disulfuro.- Lisina, arginina, histidina,
glutamina, glutámico, aspártico y asparagina: Mayor superficie y mayor cantidad de puentes de
hidrógeno- Valina, leucina, isoleucina y triptófano: Disminuye los grados de libertad de giro y se
encuentran en el exterior. (Esto es debido a que no interaccionan con el agua y están todos
agrupados, teniendo así menor libertad de distribuirse).
ESTRUCTURA SECUNDARIA
Disposición regular y repetida del esqueleto polipeptídico en una dirección determinada. El
carácter parcial del doble enlace del enlace peptídico limita su capacidad de giro. Los giros
permitidos son Cα- N y C α-C. Las posibilidades de giro van a determinar la estructura final de la
proteína, y con ello su función. No todas las conformaciones son posibles físicamente ya que
pueden existir impedimentos estéricos. Se adoptan las conformaciones energéticamente
favorables, estas son las que menos impedimento estérico tienen, generan menos tensión física y
tiene una menor repulsión electroestática. Dentro de las estructuras hay algunas que no se
organizan, ya sea por interacciones electroestáticas o impedimentos. Por tanto, hay regiones con
diferentes plegamientos o incluso sin plegar.
ADN-A ADN-B ADN-Z
Sentido de giro de la hélice Dextrógiro Dextrógiro Levógiro
Forma y tamañoMás ancha y
cortaIntermedia Más estrecha y larga
Surco mayorEstrecho,
profundo
Amplio, profundidad
mediaSin profundidad
Surco menorAmplio, no
profundo
Estrecho, profundidad
mediaEstrecho, profundo
Diámetro de la hélice 2,55 nm 2,37 nm 1,84 nm
Unidad estructural Par de bases Par de bases Dos pares de bases
Pares de bases/vuelta 11 10,4 12
Distancia entre pares de
bases0,23 nm 0,34 nm 0,53 nm (G·C) / 0,41 nm (C·G)
Paso de hélice o vuelta
completa2,53 nm 3,54 nm 4,56 nm
Rotación por residuo 32,7º 34,6º –30º
Inclinación de los pares de
bases19º 1,2º 9º
Balanceo 5,9º -1º –3,4º
Alabeo 15,4º 11,7º 4,4º
Plegamiento del azúcar E C3'-endo E C2'-endoE C2'-endo (pirimidinas) / E C3'-
endo (purinas)
Conformación enlace N-
glucosídicoAnti Anti Anti (pirimidinas) / Syn (purinas)
Conformación enlace C4'-
C5'+ Sinclinal + Sinclinal
+ Sinclinal (pirimidinas) /
Antiperiplanar (purinas)
Los elementos de estructura secundaria El diagrama de Ramachandran muestra claramente que
existen, grosso modo, dos zonas de ángulos y permitidos, ambas con valores negativos del
ángulo , que se diferencian por el valor positivo o negativo del ángulo . Al analizar la
estructura tridimensional de cualquier proteína, se aprecian regiones en las que los carbonos de
varios residuos consecutivos adoptan ángulos y similares, que caen, todos ellos, en una de las
dos zonas permitidas del diagrama de Ramachandran. Este simple hecho determina que la cadena
polipeptídica adopte, en dichas regiones, una disposición periódica de sus unidades peptídicas.
Las dos disposiciones periódicas tienen, respectivamente, forma de hélice o de cadena extendida
y se conocen como hélice- y lamina-. La asociación mediante puentes de hidrógeno de varias
hebras adyacentes da lugar a las lámina-.
Las interacciones hidrofóbicas se dan entre las cadenas laterales de los aminoácidos hidrofóbico,
estos aminoácidos suelen disponerse en el interior de la proteína, evitando de esta manera las
interacciones con el agua. Este tipo de fuerzas hidrofóbicas intervienen en el correcto
plegamiento de la proteína. Por lo cual esta capacidad hidrofóbica brinda una ventaja ya que
como se mencionó anteriormente en la presencia del agua la estabilidad de los puentes de
hidrógeno disminuye. Cuando un aminoácido esta disuelto en agua, se puede comportar según el
pH en como ácido o como base: los aminoácidos a pH bajo (ácido) se encuentran
mayoritariamente en su forma catiónica (con carga positiva), y a pH alto (básico) se encuentran
en su forma aniónica (con carga negativa). Es por esto que al tener una cadenas laterales y sin
carga, como en polipéptidos constituidos anilanina, estos tienden a formar espontáneamente alfa
hélice, en una solución acuosa a pH 7, mientras que si se tiene polipéptidos formados
principalmente por aminoácidos con carga positiva o negativa en su cadena lateral, estos no
forman alfa hélice con un pH de 7, ya que las cargas iguales se repelen.
LAS HÉLICES α
Una hélice- es cualquier secuencia de 5 o más aminoácidos consecutivos de una proteína con
ángulos φ de ~ -57º y ψ de ~ -47º. Al adoptar estos ángulos, el grupo CO del aminoácido yqueda
a la distancia y orientación adecuadas para formar un puente de hidrógeno con el NH del
aminoácido i+4. Los 4 grupos CO del extremo carboxilo de la hélice y los 4 grupos NH del
extremo amino no cumplen esta regla, sencillamente, porque la hélice termina en ellos. Las
hélice- completan una vuelta alrededor de su eje cada 3.6 aminoácidos, recorrido en el que
avanzan 0.54 nm a lo largo del eje (cada residuo avanza 1.5 Å). Como los planos de los enlaces
peptídicos quedan dispuestos de forma casi paralela al eje de la hélice, sus dipolos quedan
automáticamente alineados. Por su parte, las cadenas laterales de los residuos salen del "cilindro"
de la hélice apuntando hacia el exterior de forma no enteramente perpendicular, sino inclinadas
ligeramente hacia el extremo amino. Las hélices, en general, son objetos quirales, no idénticos a
sus imágenes especulares. Las hélices- de las proteínas son de tipo R. Aunque una hélice-
puede tener cualquier longitud a partir de 5 residuos, las hélices de las proteínas globulares
solubles en medio acuoso constan, en promedio, de unos 12 residuos. Sin embargo, las hélices
transmembrana características de las proteínas que atraviesan las membranas biológicas suelen
ser bastante más largas. (Laguna y Piña, 2002).
Por otra parte, el grado de exposición al disolvente de una hélice- de una proteína se puede
deducir fácilmente utilizando la representación denominada “rueda helicoidal”. Cuando los
residuos polares se agrupan en una cara y los apolares en otra, se trata de una hélice anfipática
(con dos “pasiones”: el agua y la membrana). Si, en cambio, la práctica totalidad de la hélice
consta de residuos apolares, se trata de una hélice enterrada en el interior de la estructura proteica
y, si consta de residuos esencialmente polares, se trata de una hélice totalmente expuesta (no son
frecuentes, pero en ocasiones aparecen conectando dos dominios de una proteína). (Laguna y
Piña, 2002).
La α-hélice es segundo nivel de organización proteica en el cual el esqueleto peptídico esta
enrollado, como una estructura en espiral. En esta estructura cada vuelta está formada 3.6
aminoácidos y su desplazamiento de la espiral, después de una vuelta completa es de 5.4
Angstroms. Esta presenta un patrón característico de puentes de hidrógeno entre el grupo
carbonilo de cada residuo y el NH del esqueleto del quinto residuo a lo largo de la cadena.
Fig.1 Modelo de una hélice- que gira hacia la derecha, donde los carbonos aparecen numerados.
Fuente: Peretó, et al (1996)
Este arreglo es el más favorecido, ya que permite la máxima interacción con puentes de
hidrógeno del grupo carbonilo como aceptor del puente de la unión peptídica y el nitrógeno como
donador del puente de la unión peptídica situada en la siguiente vuelta de la espiral. Es decir que
la distancia que separa ambos grupos peptídicos es la que permite que se establezcan puentes de
hidrógeno. En la presencia del agua la estabilidad de los puentes de hidrógeno disminuye, por el
contrario cuando una proteína se disuelve en solventes con menor capacidad de formar puentes
de hidrógeno que el agua o se encuentra rodeada por grasas, se aumenta la estabilidad de los
puentes de hidrógeno formados en la cadena polipeptídica y la molécula aumenta su contenido
helicoidal.
La formación de las cadenas polipeptídicas depende de las características y el orden de las
cadenas laterales.
Cuando se dispone de una cadena en forma de hélice-, las cadenas de los aminoácidos están
muy cerca unas de otras, y en consecuencia no todas pueden arreglarse en forma de hélice-.
Las hélices alfa de las proteínas, formadas por L-aminoácidos, son R. Las hélices (no
transmembranales) tienen una longitud media de 12 aminoácidos.
La estabilidad de una hélice alfa depende de: los aminoácidos que la componen, de las
interacciones que se puedan establecer entre cadenas laterales.
La estabilidad de la hélice- está afectada por diversos factores que incluyen, entre los más
importantes:
1. La interacción electrostática entre aminoácidos sucesivos con cadenas R que contienen grupos
cargados.
2. Los tamaños de los grupos R adyacentes.
3. Las interacciones entre grupos R espaciados por tres o cuatro residuos.
4. La presencia de residuos de prolina (recuérdese que la prolina es un aminoácido con una
configuración diferente a la de los otros aminoácidos).
Acorde con esto existen varios tipos de aminoácidos que tienen estabilizar y desestabilizar la
hélice alfa, a continuación se muestra en la siguiente tabla:
Tabla 1. Distribución de aminoácido de acuerdo a su capacidad de estabilizar y desestabilizar la
formación de alfa hélice. Fuente: Pena, et al (2004)
2. COMO SE ESTABLECEN LA FORMACIÓN DE LA HOJA- β
Esta estructura secundaria se define como el nivel secundario de organización de las proteínas en
el cual el esqueleto de la cadena peptídica (beta hebras) se extiende en un forma de zigzag y las
cadenas de los aminoácidos que compone a las cadenas polipetídicas se dispone arriba y debajo
de éstas en forma alterna, similar a una serie de pliegues, con los enlaces peptídicos organizados
en planos de inclinación alterna (alternando planos descendentes y planos ascendentes). Las
cadenas polipeptídicas se unen una a la otra por medio de puentes de hidrógeno. Es hoja es
estable solo cuando las aminoácidos que la componen tienen cadenas laterales pequeñas y sin
carga.
Las láminas-β son más o menos estables dependiendo de los aminoácidos que las componen, de
las interacciones que establecen las cadenas laterales de hebras adyacentes y del
empaquetamiento de la lámina con el resto de la proteína de la que forma parte. En general, la
energética de las láminas-β se comprende peor que la de las hélices-α, entre otras razones, porque
tienden a ser insolubles en agua y, por tanto, más difíciles de estudiar.
3. EXISTE DOS VARIANTES LA CONFORMACIÓN ANTIPARALELA Y LA
PARALELA. DESCRIBA LA IMPORTANCIA.
CARACTERÍSTICAS DE LA HOJA PLEGADA (LAMINA-β):
1. Cada enlace peptídico es planar y tiene configuración trans.
2. Los grupos C=O y N-H de los enlaces peptídicos de cadenas adyacentes (o de segmentos
adyacentes de una misma cadena) están en el mismo plano apuntando uno hacia el otro, de tal
forma que se hace posible el enlace de hidrogeno entre ellos.
3. Los puentes de hidrogeno son más o menos perpendiculares al eje principal de la estructura en
hoja plegada.
3.- Todos los grupos R en cada una de las cadenas alternan, primero arriba del eje de la lámina,
después abajo del mismo, y así sucesivamente.
Hay dos clases de estructura lámina-beta:
Antiparalela: se forma cuando las dos cadenas polipeptidicas corren en dirección opuesta (una
corre del grupo amino al carboxilo y la otra del carboxilo al amino).
Paralela: Si las cadenas polipeptidicas adyacentes corren en la misma dirección.
Cuando la lámina-β son antiparalelas los puentes de hidrógeno que estabilizan la estructura son
prácticamente perpendiculares a las cadenas polipeptídicas y los grupos carbonilo y amino de dos
residuos forman puentes de hidrógeno entre sí. Esto no acurre en las láminas-β antiparalelas,
donde los puentes de hidrógeno no son perpendiculares al esqueleto polipeptídico y los grupos
carbonilo y amino de un residuo forman puentes de hidrógeno con dos residuos diferentes.
GIROS Y BUCLES
Los giros son estructura que permiten cambiar la dirección de una cadena 180º. Establezcan la
relación de estas estructuras en la conformación espacial de las proteínas.
La hélice-α u lámina-β se caracterizan por ser zonas de conformación repetitiva, es decir, se
repiten los valores de fi y psi. También se pueden encontrar regiones no repetitivas.
Muchas de estas zonas no repetitivas son giros que provocan cambios en la dirección de la
cadena polipeptídica y que posibilitan que la proteína tenga una estructura compacta.
Se conocen varios tipos de giros:
- En los giros tipo I, podemos encontrar cualquier tipo de residuos con exepción de la prolina en
posición 3.
- En los giros tipo II, la glicina debe estar en posición 2 y casi siempre aparece una prolina en
posición 3.
- Los giros tipo III son una porción de hélice 310, y no hay restricciones en cuanto a la
identidad de sus componentes.
A veces puede conseguirse un giro completo de la cadena polipeptídica con tan solo dos residuos
como es el caso de los giros tipo g. En estos residuos n debe ser una prolina.
Las proteínas pueden clasificarse en dos grandes grupos, el de las proteínas fibrosas y las
proteínas globulares. Las proteínas fibrosas son generalmente proteínas estáticas, cuya función
principal es la de proporcionar soporte mecánico a las células y los organismos, suelen ser
insolubles y están formadas por una unidad repetitiva simple que se ensambla para formar fibras.
Entre las proteínas fibrosas podemos encontrar la alfa-queratina, componente principal del pelo y
las uñas; el colágeno, presente en la piel, los tendones, huesos y dientes.
Los tipos principales de elementos estructurales secundarios, las hélices-α y las láminas-β
plegadas, aparecen corrientemente en las proteínas, pero en proporciones y combinaciones
variables. La mayor parte de las proteínas poseen cantidades significativas de ambos tipos de
estructura secundaria (por término medio, ~ 27 % de hélice α y 23 % de hoja β).
Caso de la anemia falciforme en donde la tiene valina en lugar de glutamato y ocurre la
alteración.
La anemia falciforme es un trastorno sanguíneo que afecta a la hemoglobina, la proteína que
contienen los glóbulos rojos y que ayuda a transportar el oxígeno por todo el cuerpo.
La anemia falciforme ocurre cuando una persona hereda dos genes anómalos (uno de cada
progenitor), lo que determina que sus glóbulos rojos tengan una forma anómala. En vez de ser
flexibles y en forma de disco, son rígidos y curvos, adoptando la forma de una antigua
herramienta de labranza denominada hoz —de donde proviene el nombre de la enfermedad
(falciforme significa relativo a la hoz)-, parecida a una luna en cuarto creciente.
La anemia falciforme tiene lugar cuando se produce una forma anómala de hemoglobina (HbS).
Las moléculas de HbS tienden a amontonarse, convirtiendo los glóbulos rojos en unas células
pegajosas, rígidas y más frágiles y haciéndoles adoptar una forma similar a la de una hoz.
Desde el punto de vista clínico que afecta la estructura de la hemoglobina es el cambio de A por
U en cualquiera de los codones del glutamato GAA o GAG, para dar codones de valina con GUA
o GUG en la sexta posición de la cadena β de la hemoglobina.
El grupo hidrófobo de la valina es la clave del fenómeno de la adopción de la adopción de la
geometría falciforma. La sexta posición β está localizada en el exterior de la molécula de la
hemoglobina, y por consiguiente la hemoglobina mutada (HbS) lleva una sustitución en la sexta
posición de la cadena β: en vez de portar un resto de glucomato hidrofilico aparece un resto
hidrofóbico de valina. Esto origina un “botón” hidrofóbico que encaja perfectamente en el
agujero hidrofóbico de una cadena β de otro tetrámero de hemoglobina. Inicialmente se asocian
las cadenas β de dos moléculas de HbS por medio de uno de estos “botones de presión”. Como
cada molécula de HbS dispone de una segunda subunidad de β, se van juntando a ambos lados
hasta formar por polimerización largas cadenas de hemoglobina. En total se pueden enrollar 14
cadenas entre sí para configurar haces de fibras gruesos y rígidos que son los que confieren la
estructura falciforme.
Estructura terciaria: las proteínas solubles en agua se pliegan en
estructuras compactas con un núcleo no polar. Aunque las proteínas
globulares suelen contener cantidades significativas de elementos
estructurales secundarios, otros factores contribuyen a su estructura. El
término estructura terciaria señala las conformaciones tridimensionales únicas que asumen las
proteínas globulares al plegarse en sus estructuras nativas (biológicamente activas). El
plegamiento proteico, un proceso en el que una molécula desorganizada naciente (recién
sintetizada) adquiere una estructura muy organizada, se produce como una consecuencia de las
interacciones entre las cadenas laterales en su estructura primaria. (Laguna y Piña, 2002).
Estructura cuaternaria: sobretodo las proteínas que tienen pesos moleculares
elevados están formadas por varias cadenas polipeptídicas. Cada componente
polipeptídico se denomina subunidad. Las subunidades en un complejo proteico
pueden ser idénticas o diferentes. Las proteínas con varias subunidades en las
que alguna o todas sus subunidades son idénticas se llaman oligómeros. Los oligómeros están
formados por protómeros, que pueden estar formados por una o varias subunidades. Un gran
número de proteínas oligoméricas contienen dos o cuatro subunidades protoméricas,
denominadas dímeros y tetrámeros, respectivamente
CLASIFICACIÓN
Una forma de clasificar a las proteínas es por su forma, su composición y su función.
Según su forma se clasifican en fibrosas y globulares. Las proteínas fibrosas son moléculas
largas con forma de varilla, insolubles en agua y físicamente correosas. Ejemplos son la queratina
de la piel, pelo y uñas que protegen y dan estructura, y la elastina. Las proteínas globulares son
moléculas esféricas compactas, generalmente hidrosolubles y tienen funciones dinámicas o
móviles en la célula y como ejemplos están la mayoría de las enzimas, inmunoglobulinas,
hemoglobina, albúmina, etc. Las proteínas fibrosas-globulares se parecen a las fibrosas por sus
largas estructuras cilíndricas y a las globulares por ser solubles en disoluciones acuosas salinas,
por ejemplo la miosina y fibrinógeno.
Según su composición, las proteínas se clasifican en simples y conjugadas. Las proteínas
simples contienen sólo aminoácidos como la albúmina sérica, lactoalbúmina, ovoglobulinas,
prolaminas, colágeno, histonas y la queratina. Cada proteína conjugada consta de una proteína
simple conjugada con un componente no proteico, que se denomina grupo prostético (una
proteína sin un grupo prostético se llama apoproteína. Una molécula proteica combinada con su
grupo prostético se llama haloproteína). Las proteínas conjugadas se clasifican de acuerdo con la
naturaleza de su grupo prostético, por ejemplo en glucoproteínas (contienen un componente de
hidratos de carbono), lipoproteínas (contienen moléculas lipídicas), metaloproteínas (contienen
iones metálicos) (Laguna y Piña, 2002).
PROBLEMA 2
Dentro de la bioquímica de proteínas, frecuentemente se usa el término “prion” para designar
algunas variantes patogénicas de ciertas proteínas naturales que son producidas por las células
nerviosas y algún otro tipo de célula. Sí en el organismo animal o humano por varias razones se
han producidos priones, ocasiona que éstos obligan a cambiar de forma a las proteínas
normales del cuerpo, específicamente ocasionan un cambio en su estructura secundaria, este
cambio se considera como la “infección por priones” altamente mortal para la especie humana.
• Dentro de la bioquímica de proteínas, frecuentemente se usa el término “prion” para designar
algunas variantes patogénicas de ciertas proteínas naturales que son producidas por las
células nerviosas y algún otro tipo de célula.
• Sí en el organismo animal o humano por varias razones se han producidos priones, ocasiona
que éstos obligan a cambiar de forma a las proteínas normales del cuerpo, específicamente
ocasionan un cambio en su estructura secundaria, este cambio se considera como la “infección
por priones” altamente mortal para la especie humana.
• El estudiante y su grupo de trabajo tendrán que aportar a la solución del problema, explicando
en donde radica el problema del contexto, bases teóricas para explicar el contexto.
Las proteínas que actúan como agentes infecciosos en ausencia de DNA O RNA se conocen
como priones.
Se cree que esta enfermedad está causada por la forma conformacional de la proteína priónica
PrP, que modificara la conformación de la forma soluble celular normal, PrP c , para dar la
conformación tóxica PrP SC que polimeriza en fibras amiloides insolubles que causan patologías
neurales. El plegamiento de la PrP C soluble consiste en tres segmentos en la hélice α y dos
pequeños segmentos en conformación β. La transformación en la forma PrP sc se caracteriza por la
conversión de dos de los segmentos α y dos pequeños en conformación β. La PrP c está compuesta
en un 43% por una estructura secundaria hélice-α y un 3% de estructura lámina-β. En contraste
PrP sc contiene un 43% de estructura secundaria lámina-β.
PrPC es una proteína capaz de unir específicamente Cu2+, para la cual se postula un papel activo
en la homeostasis de este catión implicado en procesos de oxido-reducción (Brown y cols., 1997;
Stöckel y cols, 1998). Con respecto al metabolismo celular de PrPC, estudios de translocación in
vitro han identificado tres formas topológicas de PrP: una forma de secreción (coincidente con la
anclada por GPI) y dos formas transmembranas que difieren en su orientación (el N-terminal
luminal y el C-terminal luminal) (Hedge y cols., 1998).
Acorde con investigaciones desarrolladas (Sabaini M. y Dettorre L, 2008), las enfermedades
causadas por priones constituyen, por múltiples razones, patologías atípicas. Esto se debe
primordialmente a que el dispositivo de transmisión de estas afecciones contradice el Dogma
Central de la Biología Molecular, puesto que el agente etiológico de estas enfermedades es capaz
de replicarse a sí mismo en ausencia de ácido nucleico, y además, se opone al principio biológico
que establece que la estructura primaria de una proteína determina de manera unívoca el
plegamiento o estructura terciaria de la misma. Este cambio conformacional de la proteína prión,
el cual resulta ser el evento clave en el desarrollo de las EPRs, aun en la actualidad continúa
siendo investigado. Por dichas razones, resulta imperioso involucrar esfuerzos para la generación
y profundización del conocimiento referente a este fenómeno, en particular, para desarrollar
terapias eficientes al respecto, y en general, para dilucidar en forma fehaciente la dicotomía
conformacional que manifiestan estas macromoléculas, de modo de adquirir nuevos
conocimientos biofísicos que permitan en forma determinante resolver cuestiones asociadas a la
naturaleza el plegado de proteínas in vitro e in vivo.
PROPIEDADES DEL PRIÓN O PROTEÍNA PRIÓNICA
El prión o proteína priónica es una partícula acelular, patógena y transmisible y posee la
propiedad de desnaturalizar otras proteínas. Teorías más recientes sugieren que los priones son
proteínas modificadas bajo circunstancias que favorecen su caída a un nivel energético muy
estable, confiriéndole nuevas propiedades biológicas, tales como ser insolubles, resultar inmunes
a las proteasas y cambiar su configuración tridimensional. 7, 8 Además cuentan entre sus
propiedades las siguientes:
No contiene ADN ni ARN.
Carece de cuerpos de inclusión.
Período de incubación prolongado (meses, años, décadas).
No ocasiona respuesta inflamatoria.
No genera respuesta antigénica.
Curso crónico progresivo.
Invisible al microscopio electrónico.
La falta de respuesta inmunitaria a las infecciones por priones no implica que estas proteínas
eludan el sistema inmunológico, sino que por el contrario, lo utilizan en las etapas iniciales de
acumulación y replicación priónica. Los últimos indicios al respecto apuntan a que los priones se
acumulan y se replican, inicialmente en las células dendríticas foliculares (FDC) de los centros
germinales y que las células B están implicadas en la neuroinvasión, fundamentalmente,
mediante su participación en la maduración de las FDC.
Aunque las proteínas están conformadas por largas lineales de aminoácidos, en realidad no son
estructuras lineales una vez conocemos que se conforman estructuras espaciales secundarias,
terciarias y cuaternarias. La estructura proteica se convierte en pieza clave para su forma,
propiedades fisicoquímicas y funcionalidad, y de ahí los efectos que se ejemplarizan en el tema
de los priones, donde se pueden dar situaciones anómalas a nivel biológico por pequeños que
parezcan los cambios en las estructuras secundarias.
¿CÓMO ACTÚA UN PRIÓN?
Los priones como todas las partículas infectivas necesitan entrar dentro del cuerpo de un ser vivo
para multiplicarse. En este caso cuando la proteína infecciosa entra en un individuo empieza
a interaccionar con las proteínas de su misma clase (producidas por un gen homólogo). Entonces
el prión mediante modificaciones de la estabilidad de la estructura secundaria de la proteína
sana el prión la convierte en otro prión. Cómo se produce el cambio no se ha aclarado todavía,
aunque parece ser que existe interacción entre los aminoácidos de ambas proteínas que podrían
dar lugar a la rotura de los puentes disulfuro y la transformación de las hélices alfa de la proteína
en láminas beta.
Pero los priones no son exclusivamente nocivos para el ser vivo. Estudios realizados en 2003
parecen sugerir que los priones podrían ser útiles para introducir variabilidad evolutiva y
formación de la memoria a largo plazo o en rutas metabólicas que requieran una estabilidad
proteica prolongada, puesto que los priones son más resistentes que las proteínas normales a la
digestión enzimática.
¿A QUIÉN AFECTAN LOS PRIONES?
Hasta el momento solo se han encontrado enfermedades debidas a estas partículas infecciosas
en animales. Si bien es verdad que se han observado priones en otros organismos, como hongos y
levaduras.
La enfermedad de la encefalopatía espongiforme bovina, la mal conocida como enfermedad de
las vacas locas, está ocasionada por un prión. En ovejas y cabras se conoce desde el siglo XVIII
la enfermedad neurodegenerativa espongiforme denominada tembladera o scrapie, que en el siglo
XX se descubrió que también la ocasionan priones. Ambas enfermedades pueden transmitirse a
otros seres vivos que se alimenten de tejido neuronal de un animal infectado, cerebro o tuétano.
Las enfermedades por priones, son trastornos neurodegenerativos progresivos rápidos e
invariablemente fatales que afectan tanto a seres humanos como a animales. Tienen formas de
presentación esporádica, genética e infecciosa. Los priones son proteínas celulares. No contienen
ácidos nucleicos y no son virus o microorganismos. En todos los casos, provocan muerte
neuronal, espongiosis común del cerebro, que caracteriza a estas enfermedades, así como
agregación de la proteína amiloide prión en forma de placa. La teoría más importante hasta el
momento, es la que trata de explicar el cambio de conformación de la pro teína prión para
producir copias de sí misma y para su agregación y la muerte de las neuronas. Sin embargo,
nuevas formas de explicación toman auge actualmente. Una de las más importantes se basa en
entender el contenido y cambio de la glicosilación de la proteína prión patológica. Esto permite
explicar algunas de sus interacciones, para entender el cambio de conformación y las propiedades
físico–químicas de la proteína. Así como algunas de las primeras funciones biológicas (como
transportador de iones Cu++2) descritas para esta molécula. En esta revisión abordamos todos los
tópicos importantes acerca de estas patologías por demás fascinantes.
En el ser humano podemos encontrar 5 enfermedades originadas por priones. A parte de las que
afectan a vacas y ovejas existen otras neuropatías, algunas espongiformes, en humanos. Kuru, por
prácticas caníbales en Nueva Guinea. O de origen genético y de transmisión familiar: insomnio
familiar fatal, Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker y Encefalopatía espongiforme
familiar, presente solo en una familia brasileña, debido a una nueva mutación en el gen PrP.
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