terapia de inducciÓn ¿estÁ justificada en el siglo xxi?

A T O S

TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ

JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI?

Luis Alonso PulpónF.A.C.C. F.E.S.C.

Unidad de Trasplante CardíacoClínica Puerta de Hierro

A T O S

TERAPIA DE INDUCCIÓNTERAPIA DE INDUCCIÓNAnticuerpos -ATGAM® CD-2,CD4,CD5,CD8,CD11a,CD18 policlonales Equino

-ATG Fresenius® CD-2,CD4,CD8,CD5,ICR,ICAM1,LFA-1 Conejo

-ATG Merieux® CD2,CD4,CD8,CD18

Anticuerpos -OKT3 CD3 (fracción epsilón)monoclonales Murino

-Gw-235* CD3Humanizado-OKT-4A CD4Murino-Anti IL-2R (CD-25).AcAgTAC(CD-55)Simulect® (quimérico)Daclizumab (humanizado)

*En investigación

A T O S

TRATAMIENTOTRATAMIENTO DE DE INDUCCIÓNINDUCCIÓN..

EFECTOSEFECTOS- Reconocimiento HLAs clase II (D) T. linfocitos (R)- Eliminación de “células pasajeras” (HLAs clase II)- Endotelios dañados (HLAs clase II)- respuesta- Posible inducción tolerancia- Nefrotoxicidad de otros I.S. en situaciones bajo

gasto o I.R.

A T O S

TRATAMIENTO INDUCCIÓNTRATAMIENTO INDUCCIÓN..INCONVENIENTESINCONVENIENTES

Infección, CMV, etc. Neoplasias. Síndromes

linfoproliferativosEfectos secundariosMayor coste

A T O S

0

40

80

120

0 1 2 3 4 5Años

% S

uper

vivi

ente

s

+ ATG/OKT3 (n: 7670)

- ATG/OKT3 (n: 4934)

SUPERVIVENCIA CON Y SIN SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTOTRATAMIENTO CITOLÍTICO CITOLÍTICO

Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993.

N: 12604

A T O S

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0

TERAPIA CITOLÍTICATERAPIA CITOLÍTICAINFECCIÓN Y INFECCIÓN Y

SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIAOKT3 Metaanálisis28 EstudiosN1881-993 control 888 OKT3

Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992.

Incidencia infección

Supervivencia

A T O S

Grupo control

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0

Disminuye Aumenta

TERAPIA CITOLÍTICATERAPIA CITOLÍTICAINFECCIONESINFECCIONES

RATGHATG

HALG

No terapia CitolíticaNo T. citolíticaDoble terapia

OKT3 Metaanálisis28 EstudiosN1881-993 Control 888 OKT3

Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992

A T O S

INCIDENCIA DE LINFOMA NO INCIDENCIA DE LINFOMA NO HODGKINHODGKIN

“COLLABORATIVE TRANSPLANT “COLLABORATIVE TRANSPLANT STUDY”STUDY”

Régimen nTxH Linfoma % Riesgo relativo nº

Triple terapia 6.585 80 1,2 0,98CyA, AZA, STEATG/ALG/OKT-3 5.255 66 1,2 1,11

ATG/ALG 4.072 42 1,03 0,91OKT-3 1.183 24 2,02 3,12

Opelz G. et al. Lancet 342: 1514-1516, 1993.

A T O S

LINFOCITO T ACTIVADO

Cadena alfa(antígeno CD25, antígeno TAC)

Cadenas gamma y beta

Basiliximab Basiliximab (Simulect)(Simulect)

Receptor IL-2

A T O S

INMUNOPROFILAXIS CON INMUNOPROFILAXIS CON ANTI-CD25 MABSANTI-CD25 MABS

Propiedades Daclizumab (Zenapax ) Basiliximab (Simulect )

mAb tipo Humanizado QuiméricoNúm. inyecciones 5 2Dosis 1 mg/kg 20 mgRégimen 5 /15 días (0,2,4,6,8) 4 díasEficacia ++ ++Seguridad +++ +++Tolerabilidad Buena BuenaInmunogenicidad Baja Muy baja

A T O S

DACLIZUMAB DACLIZUMAB EN TRASPLANTE CARDÍACOEN TRASPLANTE CARDÍACO

28 DACN: 55 Aleatorizado

27 ControlDaclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosisMantenimiento: CyA MMF ester.Seguimiento: 1 añoTEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO

ResultadoRechazo Grado 2 ISH LT DAC: 0,19 ep/pac

Control: 0,64 ep/pac Grado 3 A ISHLTDAC: 2 episodios

Control: 9 episodiosOKT3. Rescate 5 grupo control

1 grupo DAC

p:0,02

p:0,03

Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.

A T O S

DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA 11ERER EPISODIO DE RECHAZO EPISODIO DE RECHAZO

0

20

40

60

80

100

120

0 3 6 9 12

Grupo Daclizumab

Grupo control

P=0,04Periodo de inducción

P=0,44Periodo de postinducción

Meses postrasplanteBeniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.

A T O S

PROGRAMA PROGRAMA DE TRASPLANTE CARDÍACO DE TRASPLANTE CARDÍACO

CPH 1984-2000CPH 1984-2000

N: 501 Pacientes: 489Retrasplantes: 12Multiorgánicos: 12

Edad (7-68 años) 46,8 ±13,6Sexo: V: 416 (83%) M: 85 (16,9)

Código urgente: 97 (19,5%)Seguimiento medio 52,8 ±47,1

A T O S

PROGRAMA DE TX CARDÍACO CPH 1984-PROGRAMA DE TX CARDÍACO CPH 1984-20002000

SUPERVIVENCIA ACTUARIALSUPERVIVENCIA ACTUARIAL

0102030405060708090

100

0 24 48 72 96 120 144 168

n: 485RTx: 12Sup Media> 15 años

Pob. riesgo 319 281 245 208 178 144 112 84 57 35 22 16 10 5 1

A T O S

INMUNOSUPRESIÓN CPHINMUNOSUPRESIÓN CPHInducción

Mantenimiento

Antirrechazo

ATG 7 días

CyA+

AZA+

PRED

Metilpred

3 x 1 g

Rescate: OKT3-7 días

OKT314

días5 mg

OKT37

días5 mg

OKT37 días2,5-5 mg*

CyA+MMF+PRED

Metilpred

3 x 500 mg

Rescate: OKT3-7 días

1984

1987

1990

1991

19921999

2000* Según contaje CD-3.

A T O S

TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNINDUCCIÓN

CPH 1984-2000CPH 1984-2000

Ninguno 40 8ATG 35 7OKT3 (1-14 días)* 405 82,2

OKT3-7 días 292OKT3-14 días 90

* Todos los pacientes que recibieron alguna dosis de OKT3.

n %

A T O S

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN CON OKT-3CON OKT-3

DÍAS DE INDUCCIÓNDÍAS DE INDUCCIÓN

20001999199819971996199519941993199219911990198919881987

Nº

de p

acie

ntes

40

35

30

25

20

15

10

50

Días inducción

1-7

>7

A T O S

INDUCCIÓN CON OKT3INDUCCIÓN CON OKT3DÍAS DE INDUCCIÓNDÍAS DE INDUCCIÓN

40 22

292

90

0

50

100

150

200

250

300

350

0 3 7 14

8%4,4%

78%

18%

Días

A T O S

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNTRATAMIENTO DE INDUCCIÓNOKT3 DOS PAUTASOKT3 DOS PAUTAS

Grupo A OKT3 14 díasGrupo B OKT3 7 días

Grupo A Grupo B p n: 90 n: 292

Edad 42,2 ±14 49,4 ±12 <0,001Sexo F 7,6% 16,8%<0,05Código urgente 15,4% 20,2% nsEnf. de base Isquemia/MDI 1,01 0,99 nsT. isquemia 170,3 ±58 212 ±59 <0,001Seguimiento medio 79,8 ±45,2 42 ±30<0,001

A T O S

SUPERVIVENCIA OKT3. 2 SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIASESTRATEGIAS

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 24 48 72 96 120Meses

7 días14 días

Días inducción

Log Rank 0,03 ?%

supe

rviv

encia

A T O S

INDUCCIÓN OKT-3INDUCCIÓN OKT-3CAUSAS CAUSAS EXITUSEXITUS

OKT-3: 14 días

n: 83Exitus: 34

RA8,8%

FPI 5,8%

EVI17,6%

Infección11,4%

Cáncer20,5%

FMO5,8%

Otros 30,1%

OKT-3: 7 días

n: 286Exitus: 58

Otros 34,5%

RA10,3%

EVI5,1%

Infección17,5%Cáncer

8,6%

FMO24,1%

A T O S

Grupo A Grupo B p

Episodios 92 273 nsEpisodios/paciente 2,22 2,06 0,47Tiempo hasta 1er rechazo 22,7 ±2 16,7 ±7 <0,001

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNRECHAZO >3A

A T O S

Agente Total Grupo A Grupo BValor p episodios episodios/pacepisodios/pac

Bacterias 103 0,41 0,21 <0,001Virus 58 0,27 0,10 <0,001Hongos 7 0,11 0,19 0,92 nsProtozoos 10 0,7 0,1 0,002Sin filiar 4 0,2 0,06 0,22 ns

Total 182 1,69 0,66

TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INDUCCIÓN. INFECCIONES INFECCIONES

OKT3 (14) VS OKT3 (7)OKT3 (14) VS OKT3 (7)

A T O S

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNTRATAMIENTO DE INDUCCIÓNY ENFERMEDAD VASCULAR DEL Y ENFERMEDAD VASCULAR DEL

INJERTOINJERTOOKT3 (14) OKT3 (14) VS.VS. OKT3 (7) OKT3 (7)

Grupo A % Grupo B% OKT3 (14) OKT3 (7)

E.V.I. 19 20,7 7 2,9

* Los seguimientos no son comparables.

A T O S

TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNINDUCCIÓN

CÁNCERCÁNCERTipo Grupo A Grupo B p

Cutáneo 7 32 0,23 nsLinfoma 0 3Otros tumores 8 4 0,22 ns

Total 15 39

Incidencia Total: 54/382 13.3%.

A T O S

INDUCCIÓN CON OKT3INDUCCIÓN CON OKT3CÁNCERCÁNCER

0

50

100

150

200

250

300

Cutáneo Linfoma NO Otros

Grupo A 14Grupo B 7

p: 023 p: 022

A T O S

TRATAMIENTOTRATAMIENTO DE DE INDUCCIÓNINDUCCIÓNLINFOMASLINFOMAS

Diagnóstico Inducción Meses desde Tx Evolución

1.PlasmocitomaExitusgástrico monoclonal OKT3 (7) 85 91 mesesde cel. B, EB+ rechazo

2.Linfoma cutáneopoliclonal cél. B OKT3 (7) 70 VivoEB+

3. Linfoma cavumpoliclonal cél. B OKT3 (3) 3 VivoEB+ (RADB)

Incidencia: 3/382 0.78%.

A T O S

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN

OTROS TUMORES Tipo n Diagnóstico

meses desde Tx

Adenocarcinoma de vejiga 3 48-84-69Cáncer de pulmón 3 138-82-13Cáncer de páncreas 1 69Cáncer de laringe 1 23Leucemia mieloide 1 58Adenocarcinoma colon 1 14Sarcoma de Kaposi 2 3-3Tumores cutáneos 39 96 ±13

Total 51

A T O S

S. KAPOSI. CASO 1

A T O S

S. KAPOSI. CASO 2

A T O S

INDUCCIÓN CON OKT3PROBABILIDAD “LIBRE DE

CÁNCER”

0102030405060708090

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Años

n: 388

Libre Ca 2 años: 98% 5 años: 96%

A T O S

PROBABILIDAD PROBABILIDAD ““LIBRE DE CÁNCER”LIBRE DE CÁNCER”

0

2

4

6

8

0 24 48 72 96 120 144

Meses

Prob

. de

tum

or

7 d

14 d

Log Rank 0.014

n: 296

n: 84

A T O S

CONCLUSIONESCONCLUSIONES• Mejor cursos cortos y dosis bajas de OKT3.• No diferencias en supervivencia, rechazo

agudo ni incidencia de tumores.• Mayor incidencia infecciones en relación con

duración de la exposición a OKT3.• Retraso en la aparición de 1er episodio de

rechazo en relación con días de inducción.• Tumores

- Baja tasa de linfomas.- No relación temporal salvo Kaposi.