los cuerpos de lewy en la patogenia de la enfermedad de parkinson y la demencia con cuerpos de lewy...
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Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson
y la Demencia con cuerpos de Lewy
Javier Ruiz-MartínezServicio de Neurología
Hospitla Donostia(Donostia-San Sebastián, Gipuzkoa)
Barcelona, 23 de Octubre de 2009Reunión del Grupo de Demencias de la SEGG
Halo- Filamentos laxos- Material granular denso- Estructuras vesiculares
Cuerpo central- Filamentos empaquetados - Material granular
Alfasinucleinaanormal
Otras: - Ubiquitina- Neurofilamento-Tubulina-……
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Proteina: Alfa-sinucleinopatías:
- E. Parkinson (EP)- Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)- Atrofia multisistema (AMS)
Marcador neuropatológico: Enfermedades con cuerpos de Lewy:
- E. Parkinson (EP)- Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)- Fallo autonómico puro
Clasificación
Proteínas solubles, transportadas axonalmente
- alfa: componente no amiloideo. 4q-21.3-q22
- beta: cerebro bovino. 5q35
- gamma: cáncer mama. 10q23
Sinucleinas
Mutaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA)
- A53T (Polymeuropoulos y cols. 1997)- A30P (Kruger y cols 1998)- E46K (Zarranz y cols. 2003): EP, EPD, DCL
Multiplicaciones:
- Duplicaciones y triplicaciones en 3 familias diferentes (Farrer y cols 2004)EP en duplicacionesEP y DCL en Triplicaciones
Sinucleinopatias
Clasificación basada en la CLÍNICA
1. Enfermedad de Parkinson (EP)
2. Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
3. Fallo autonómico Puro (FAP)
Enfermedad con Cuerpos de Lewy
Clasificación basada en la DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA
1. Tronco encefalo (EP)
2. Extendida a región mesolímbica
3. Forma generalizada difusa con afectaciónCortical (DCLD)
4. EP incidental (subclínica)
5. Fallo autonómico con CL
6. Disfagia con CL
7. Forma cortical
Mesencéfalo
EP + Cingular anterior
EP + amígdala, hipocampo, corteza entorrinal, neocortex,núcleos estriados.
EP
G. Autonómicos
Bulbo (vago) y plexo mientérico
Cortical exclusivamente
Enfermedad con Cuerpos de Lewy
FORMAS DISTRIBUCIÓN
Demencia con cuerpos e Lewy (DCL)
Enfermedad de Parkinson (EP)
Demencia con cuerpos de lewy Difuso (DCLD)
Forma de enfermedad de cuerpos de Lewy con afectación de tronco
Clínico Neuropatológico
Terminología
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
EP Demencia asociada a EP DCL
Espectro de una enfermedad
• Asociación con EA,causa más frecuente de demencia en la EP (patología dual)
Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
McKeith & cols. Neurology 2005;65:1-1
Secuencia temporal de síntomas
• DCL se diagnostica cuando la demencia ocurre antes, o al mismo tiempo que el parkinsonismo (si está presente)
• El término Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson debería usarse cuando la demencia acontece en el contexto de una EP bien establecida.
• “ …..the existing 1-year rule between the onset of dementia and parkinsonism DLB continues to be recommended”
Demencia asociada a EP :
Síntomas comunes: Síntomas motores Alucinaciones visuales Declinar cognitivo Fluctuaciones cognitivas
La demencia aparece después de los
síntomas motores
■ NP: cuerpos de Lewy
DLB:
Síntomas comunes: Síntomas motores Alucinaciones visuales Declinar cognitivo Fluctuaciones cognitivas
La demencia ocurre antes de los
síntomas motores
■ NP: cuerpos de Lewy
Características de la demencia asociada a la EP y la DCL
Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37McKeith et al Lancet Neurol 2004;3:19–28
EP y DCL
¿ Son una misma enfermedad ?
- Síntomas comunes- Igual marcador Neuropatológíco
¿ Cual es la diferencia ?
- Síntomas comunes con diferente momento de aparición- Igual marcador Neuropatológico pero diferente distribución
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
1. Depósito de formas activas de hierro férrico- No se han observado estas formas de hierro en los CL corticales.
2. Estrés oxidativo:- Reducción de los niveles de glutation en la sustancia negra- Aumento de superóxido dismutasa (SOD1)- Aumento de productos resultantes de daño oxidativo
3. Disfunción mitocondrial: - Deficiencia selectiva (35%) de complejo I en sustancia negra,
pero no en otras regiones- Puede aumentar la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las mitocondrias.- No se han demostrado mutaciones mitocondriales
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
4. Autofagia:- Degeneración neuronal con autofagocitosis en neuronas de la sustancia negra en la EP
5. Apoptosis:- Visualización de células teñidas con el método de marcaje in situ
del ADN fragmentado - Marcador de apoptosis, pero artefactos en muestras postmortem- Difícil valorar las posibles modificaciones de expresión de
marcadores de la vía apoptótica
Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
5. Sistema Ubiquitin-proteasoma
- Sistema de degradación de las proteína dañado en la EP- Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1,cuyos productos están involucrados en la vía ubiquitina-protesoma de degradación de proteínas (alfasinucleína), causa de EP familiar (no claro en esporádica)- Alteraciones de unidades del proteasoma por alfasinucleína anormal
Ubiquitina
Proteasoma
¿Aplicable a todas las formas de EP?
Patogenia
Locus Cromosoma Gen Herencia Clínica
Park 1 y 4 4q21 α-synuclein AD Inicio temprano y progresión lenta
Park2 6q25.2-27 Parkin AR Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal
Park3 2p13 Desconocido AD Inicio tardío
Park5 4p14 UCHL1 AD Inicio tardío
Park6 1p35 Pink1 AR Inicio temprano y progresión lenta
Park7 1p36 DJ-1 AR Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal
Park8 12q12 LRRK2/dardarin AD Inicio tardío, EP típica
Park9 1p36 Desconocido AR Sd. de Kufor-Rakeb
Park10 1p32 Desconocido Susceptibilidad Inicio tardío
Park11 2q36-37 GIGYF2 (2008) AD Inicio tardío
Park13 2p13 Omi-htrA2 Susceptibilidad Inicio tardio (típico)
EP de base genética
EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ?
Mutaciones y multiplicaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA)- EP, DCL, DEP
Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1- Sistema ubiquitin-proteasoma
Variabilidad:
1. Cínica- Motora- No-motora
2. Neuropatología
EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ?
• Clínica similar pero…….
Inicio precoz de síntomas: Parkina
Sintomatología no-motora diferente: dardarina
LRRK2 non carriers(n=146)
LRRK2 mutations carriers (n=44)
p value
Non-motorsymptoms
Constipation 75 (51.4%) 15 (34.1%) 0.106
RBD 62 (42.5%) 5 (11.4%) <0.001
Ruiz-Martínez J &cols. 2009
LRRK2 non
carriers(n=146)
LRRK2 carriers (n=44)
p value
MIBG H/M ratio n=63 n=27
Early image 1.49 ± 0.28 1.75 ± 0.38 0.004
Delayed image 1.32 ± 0.27 1.57 ± 0.38 <0.001
Frequency distribution p value Logistic model
LRRK2 non carriers
LRRK2 carriers
OR 95 % CI p value
Olfatory dysfuntion 110 (75 %) 16 (36 %)
<0.001
No alteration 36 (25 %) 28 (64 %) 8.3 3.5 - 19.4 <0.001
Disautonomía: gammagrafía cardiaca con MIBG
Disfunción olfatoria: B-SIT
Ruiz-Martínez J &cols. 2009
Mutación N Neuropatología Autores
I1371V 1 CLs Giordana, 2007
A1441C 4 CL, ON, Ub Wszolek,2004.Zimprich,2004
T1699C 21
UbCLs
Wszolek,1997. Zimprich2004, Khan, 2005
G2019S 3831
CLsCLsCLs, LRRK2-positNo inclusiones
Gilks, 2005Ross, 2006Giasson, 2006Gaig, 2007
I2020T 4 No inclusiones Funyama, 2002
R1441G 1 No inclusiones Martí-Massó 2009
Martí-Massó JF et al. Mov Disord 2009
Neuropatología variable (dardarina)
Presencia de CL:
alfasinucleina: CL
Parkina: No CL
dardarina: con y sin CL
Igual sustrato patológico:
Reducción neuronal y gliosis de s. nigraLRRK2/dardarina
Temas a tratar
1. Clasificaciones, terminología …
2. Espectro de una misma enfermedad
3. Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
4. Papel de los CL en la patogenia
5. Conclusiones
¿Casualidad o causalidad?
Cuerpos de Lewy
Diferente solubilidad.Mayor capacidad para formar agregados(Krishnan, 2003)
Engloban y neutralizan efectos citotóxicos de la alfasinucleína anormal
alfainucleína configuración anormal
CL perjudiciales e interfieren en función normal de la célula
Estrategia de la célula para aislary eliminar la proteína anormal
Causalidad:
- Densidad de CL en c. parahipocámpica correlacionado con deterioro en DCL (Harding y Halliday 2001)
- CL temporal y cingular correlaciona con deterioro en DCL y EP-demencia (Matilla y cols 2000)
- Correlación entre cuerpos y neuritas de Lewy corticales ydemencia en EP(Gomez- Tortosa 2000)(Hurting 2002)
Casualidad:
- Gran densidad de CL en ancianos cognitivamente intactos (Colossimo y cols. 2003)
- Neuritas en CA2 no se asocian con gravedad de demencia ni de parkinsonismo (Harding y Halliday 2001)
- Densidad de CL no se asocia necesariamente con duración o gravedad de enfermedad (McKeith 2000)
Cuerpos de Lewy y ALTERACIÓN COGNITIVA
Causalidad:
- Alucinaciones relacionadas con CL temporales y amígdala (Harding 2002)
Casualidad:
No diferencias entre pacientes:- con y sin fluctuaciones- alucinaciones, ilusiones- caídas- parkinsonismo (Gomez- Tortosa 2000)
No predice los síntomas noExtrapiramidales, ni la demencia(Parkkinen,2005)
Cuerpos de Lewy y ALTERACIONES NO COGNITIVAS
Nature Medicine 14, 504 - 506 (2008)
Lewy body–like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson's diseaseJeffrey H Kordower, Yaping Chu, Robert A Hauser, Thomas B Freeman & C Warren Olanow
- Necropsia a los 14 años de trasplante de células fetales (región ventral mesencefálica) - Agregados citoplasmáticos de alfasinucleina en las células implantadas, características de CL
Nature Medicine 14, 501 - 503 (2008)
Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagationJia-Yi Li, Elisabet Englund, Janice L Holton, Denis Soulet, Peter Hagell, Andrew J Lees, Tammaryn Lashley, Niall P Quinn, Stig Rehncrona, Anders Björklund, Håkan Widner, Tamas Revesz, Olle Lindvall & Patrik Brundin
- Necropsia a los 11 y 16 años de trasplante de células fetales - CL alfasinucleina (+) en las células implantadas.
¿ Un nuevo escenario ?
- Los mecanismos responsables del proceso neurodegenerativo siguen presentes en fases avanzadas, y se extienden a otras estirpes celulares.
La incapacidad del sistema ubiquitin-proteasoma, también afecta a las células implantadas
- Neuronas implantadas en un microambiente “desfavorable”.Ej: Exposición a anfetaminas, MPTP, Rotenona (Vila 2000)
- Mecanismo “prion-like”: Agregación y depósito de alfasinucleina en el huesped, es trasmitido a lascélulas implantadas
Neurology2009;72:S2-S11
The Parkinson chimeraAndrew J. Lees
“Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “.
“Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”.
Conclusiones
1. El espectro de la enfermedades con cuerpos de Lewy:- Ambos procesos son parte de la misma enfermedad, difiriendo en la evolución temporal y espacial
2. EP de base genética: - Clínica similar, pero Igual sustrato patológico, con variabilidad en presencia de CL
3. Papel no conocido de los CL en la patogenia de las enfermedades con CL- Perjudicial para la función normal, o estrategia frente a la alfasinucleina anómala
4. Presencia de C Lewy en células implantadas:Microambiente desfavorable que permite mantener el proceso degenerativo. Mecanismo “prion-like”
¿qué hago aquí?
Sinucleinopatias
Movement DisordersVol. 23, No. 16, 2008, pp. 2303–2306
Transplanted DopaminergicNeurons Develop PD PathologicChanges: A Second Case ReportJeffrey H. Kordower, Yaping Chu,Robert A. Hauser, C.Warren Olanow, MD, and Thomas B. Freeman
Neurology2009;72:S2-S11
The Parkinson chimeraAndrew J. Lees, FRCP
“Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”.
“Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “.
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