Enfermedad de Alzheimer

Alois Alzheimer en 1906 la describió con placas seniles, ovillos neurofibrilares y cambios arterioescleróticos cerebrales.

La denominación del cuadro clínico como enfermedad de Alzheimer fue introducida por Kraepelin en la octava edición de su "Manual de psiquiatría", en 1910.

En 1911, una revisión de 13 pacientes establece una media de edad de 50 años y una duración media de la enfermedad de 7 años.

La histopatología del cerebro de Augusta D (primer caso) ha podido ser estudiada de nuevo y publicada en 1998 en la revista Neurogenetics. En este trabajo no se han encontrado lesiones microscópicas vasculares, existiendo solamente placas amiloideas y ovillos neurofibrilares, lesión ésta última descrita por primera vez por Alzheimer en este cerebro.

Anatomía patológica e histología

En la enfermedad de Alzheimer se produce una atrofia cerebral progresiva, bilateral y difusa, que comienza en regiones temporales para afectar luego al neocórtex, sobre todo al temporoparietal y al frontal.

Se producen la lesión y posterior destrucción dela neurona cerebral, enrelación con la aparicióntanto de depósitos insolublesextracelulares como intracelulares.

Es hereditaria entre el 1% y el 5% de los casos (enfermedad de Alzheimer genética) por transmisión autosómica dominante de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14 (presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora de Amiloide, APP), y su edad de presentación suele ser anterior a los 65 años.

En el resto de los casos (enfermedad de Alzheimer compleja o esporádica) la etiología es multifactorial con diversos factores de riesgo, que incluyen la predisposición genética (evidenciada porque aumenta la frecuencia si se tiene un pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son varios), la edad (es más frecuente a partir de los 65 años, a partir de los cuales el riesgo se duplica cada 5 años) y factores de riesgo exógenos, ambientales, que parecen favorecer su desarrollo, como ocurre con los traumatismos craneoencefálicos graves.

Factores genéticos en la enfermedad de Alzheimer

• Mutaciones que explican los casos de EA familiar de comienzo temprano. (1-5 % de casos):

– Gen de la Proteína Precursora de Amiloide (APP, Cromosoma 21).

– Gen de la Presenilina 1 (PSEN1, Cromosoma 14). – Gen de la Presenilina 2 (PSEN2, Cromosoma 1).

• APP Proteína compuesta por unos 750-800 aminoácidos. Su metabolización sigue dos vías

• A) no amiloidogénica, que se inicia por la enzima a-secretasa y acaba formando péptidos de pequeño tamaño que son solubles y se destruyen totalmente, y

• B) amiloidogénica, que se inicia por la enzima b-secretasa y acaba formando varios péptidos solubles que se destruyen totalmente y un péptido insoluble de 40 ó 42 aminoácidos el b-amiloide (proteína b-amiloide).

• Algunas mutaciones hacen que la APP sólo se pueda metabolizar por vía amiloidogénica y dan lugar a la Enfermedad de Alzheimer familiar.

• Tau: Proteína que es un componente normal de los neurofilamentos de las neuronas y que se hace aberrante (se hiperfosforiliza) en la Enfermedad de Alzheimer, dando lugar a acúmulos insolubles intraneuronales (ovillos)

El elemento fundamental de los depósitos extracelulares es la proteína β-amiloide, que forma fibrillas y se agrega constituyendo las placas difusas y las placas neuríticas, estas últimas con núcleo denso y presencia de neuritas distróficas beta-APP+ (proteína precursora de β-Amiloide inmunopositiva).

El β-amiloide se produce por una escisión anómala de la APP (proteína precursora de amiloide).

• Cuando la APP es escindida por la α-secretasa, que es la vía normal, el producto resultante es un péptido soluble, eliminado después por el organismo con facilidad. Pero en la enfermedad de Alzheimer predomina la escición consecutiva de la APP por parte de la β-secretasa primero, y de la γ-secretasa después, formándose entonces el péptido β-amiloide, insoluble, que las neuronas excretan a su exterior.

• A continuación, las células de la glía (astrocitos y microglía) intentan sin éxito la eliminación del β-amiloide, generándose un proceso inflamatorio que, junto con el propio efecto tóxico del β-amiloide, contribuye a lesionar a las neuronas.

• En cuanto a los depósitos intracelulares, constituyen la degeneración neurofibrilar, cuyo principal componente es la proteína tau (τ).

• La proteína τ normal forma los "puentes" que mantienen correctamente unidos los microtúbulos que conforman el citoesqueleto neuronal, pero en la enfermedad de Alzheimer (en parte por la acción tóxica del β-amiloide) se produce una hiperfosforilación anómala de la proteína τ, desensamblándose el citoesqueleto y dando lugar a la degeneración neurofibrilar, con la formación de los ovillos neurofibrilares.

• Los dos tipos de lesiones (placas neuríticas y ovillos neurofibrilares) se pueden encontrar también en el cerebro de ancianos sanos, y lo que en realidad marca el diagnóstico histopatológico es su cantidad y topografía, correlacionándose su número y densidad con la intensidad de la demencia en estos pacientes.

• Se pueden inducir modelos animales para experientar con los mismos.

VIDEO.

• Polimorfismos (variantes genéticas) que pueden incrementar la susceptibilidad de padecer enfermedad de Alzheimeresporádica (90-95% de todos los casos):

– Confirmados:• Alelo ε4 del gen de la Apolipoproteína E (APOE) (Cromosoma 19).

– No confirmados universalmente (resultados variables en losestudios de réplica):

• Gen de la α-2 macroglobulina. • Gen del receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). • Gen de la α-1 antiquimiotripsina. • Gen de butirilcolinesterasa K. • Gen de Ubiquitina. • Gen de la proteína τ. • Genes mitocondriales (Citocromo-oxidasas I y II). • Genes de las interleucinas 1A y 1B. • Otros, hasta unos setenta genes.

• La EA es más frecuente en los sujetos portadores del alelo ε4 de la Apolipoproteína E (APOE, cromosoma 19), especialmente en los casos homozigóticos para dicho alelo. Por el contrario, se ha postulado un efecto opuesto para el alelo ε2 de la misma APOE, que tendría por tanto un papel protector.

• Cada vez es más abrumadora la evidencia epidemiológica de que los factores de riesgo vascular (diabetes, hipertensión arterial, dislipemias, dietas ricas en grasas, tabaquismo...), y otros como la intoxicación crónica leve por metales como el cobre, favorecen también el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en las personas genéticamente predispuestas.

• En la EA esporádica, que suele ser de aparición tardía (a partir de los 65 años), ni los factores genéticos ni los ambientales por separado provocan la enfermedad.

• Los factores genéticos y ambientales asociados entre sí son necesarios, pero no suficientes, precisando además del concurso del factor envejecimiento.

• Muchos de esos factores son controlables mediante la dieta, el mantenimiento de un peso corporal adecuado y algunos medicamentos, lo que incrementa su importancia epidemiológica.

• Lo mismo puede decirse de la llamada "Reserva Cognitiva", pues los sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y adquirida (cociente intelectual, cultura, estudios académicos, participación en actividades intelectuales y de esparcimiento como juegos de mesa, baile...) presentan la enfermedad más tarde que los sujetos con menor Reserva Cognitiva, a igual cantidad de lesiones histopatológicas cerebrales típicas de enfermedad de Alzheimer presentes en sus cerebros.

• Dos personas pueden tener la misma cantidad de histopatología de enfermedad de Alzheimer, pero una de ellas puede mostrarse mucho más demenciada que la otra. La idea que hay detrás de la Reserva Cognitiva es que el cerebro intenta compensar activamente a la histopatología. Las personas pueden, por ejemplo, compensarse mejor mediante la utilización de redes cerebrales alternativas, o más eficientes, pudiendo funcionar con más normalidad pese a su histopatología.

• También se ve afectada por la edad la prevalencia, que es de un 0,02% en el tramo de edad de 30 a 59 años, y pasa a ser de un 10,8% para el tramo comprendido entre los 80 y los 89 años.

Los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer

•Pérdida de memoria que afecta a la capacidad laboral. •Dificultad para llevar a cabo tareas familiares. •Problemas con el lenguaje. •Desorientación en tiempo y lugar. •Juicio pobre o disminuido. •Problemas con el pensamiento abstracto. •Cosas colocadas en lugares erróneos. •Cambios en el humor o en el comportamiento. •Cambios en la personalidad. •Pérdida de iniciativa.

Enfermedad de Parkinson

• La EP se caracteriza por una degeneración neuronal progresiva de las células de muchas regiones del sistema nervioso (la sustancia negra, el locus coeruleus, los núcleos basales, el hipotálamo, la corteza cerebral y los núcleos motores de los pares craneanos).

• Dificultad para controlar los movimientos musculares que afectan al lenguaje cuando la afectación llega a los músculso que intervienen en el mismo.

• El análisis histopatológico de los tejidos afectados muestra las inclusiones citoplasmáticas características de la entidad, conocidas como cuerpos de Lewy.

Genes que provocan Parkinson familiar

Gen alfasinucleína.Mutaciones del gen de la a-sinucleína o gen Park-1

La mutación A53T en el en una familia de un pueblo del sur de Italia y otra griega. Los hijos heredaban el Parkinson directamente de sus padres, es decir, el gen mutado es dominante. 4q21-q221.

En otra familia alemana se detectó una segunda mutación en el mismo gen, la A30P.

Interviene en el metabolismo del amiloide y se deposita en los cuerpos del Levy.

• El gen mutante codifica para una proteína que presenta una sustitución de alaninapor treonina en la posición 53 de la cadena de aminoácidos (A53T).

• Puesto que la sinucleína a normal tiene un alto índice de solubilidad, se cree que la proteína mutante es incapaz de unirse a sus ligandos naturales y se polimeriza, formando acúmulos intracelulares, que forman parte de los cuerpos de Lewy

Las neuronas con formas mutantes de sinenucleína alfa, que se encuentra en una proporción de entre el cinco y el diez por ciento de los pacientes de Parkinson, son malamente digeridas por apoptosis (autofagia) y también bloquean la disolución de otras sustancias.

Una interacción entre una mutación en la sinenucleína alfa y la dopamina, que es el neurotransmisor producido por las neuronas dañadas en el mal de Parkinson, provoca que las moléculas no se degraden totalmente, interfiriendo en la digestión autofágica.

Genes relacionados con el Parkinson esporádico

Gen PARK2Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 6.Se han

identificado en él más de 100 mutaciones que provocan Parkinson juvenil (se manifiesta antes de los 30 años).

El gen PARK2 así como el DJ1 y PINK1 son autosómicos recesivos.

Gen LRRK2.La mutación G2019S en ese gen es un factor de peso

como causa del Parkinson tanto familiar como esporádico en poblaciones de todo el mundo. Es la primera mutación conocida que es común en razas diferentes. Es autosómico dominante del cromosoma 17.

No hay diferencias entre los que tienen una copia del gen mutado y los que tienen dos. La penetrancia es incompleta.