l e u c e m i a e n sÍ n d r o m e d e d o w n (97 2 003)

LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN

INCIDENCIA 1-2%

RIESGO

* Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): 20 veces >

no- S. Down

* Leucemia Megacarioblástica (LMA-M7) 500 veces >

Recién Nacidos

Síndrome Down

10%

Leucemia Transitoria (LT) /Trastorno Mieloproliferativo Transitorio (TMT)

Proliferación células blásticas (SP)

Cuadro clínico variable

Remisión espontanea

30%

Leucemia megacarioblástica (LMA-M7) (antes de los 4 años)

Síndrome mielodisplásico

PATOGENIA

LT/TMT LMA-M7

Mutaciones somáticas

GATA1

GATA1 (47kDa) GATA1s (40kDa)

Otros eventos genéticos y epigenéticos

1) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2)

a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)?

b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia?

3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

RUN

RUNX1/AML1

ETS2

APP

ERG3

BACG1

CROMOSOMA 21 GATA1s

Trisomía 21

Sobreexpresión génica

LEUCEMIA

+

Nature Genetics 2006

GATA1

1) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21?

2)

a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)?

b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia?

3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

Leucemia transitoria (LT/TMT)

¿Porqué remite?

Trastorno de la hematopoyesis fetal a nivel hepático

Disminución fisiológica prenatal: apoptosis, diferenciación

Desaparición del clon leucémico en el periodo neonatal

a)

LMA-M7

> gen CDKN2C

Expresión Ag. PRAME

Leucemia transitoria vs LMA-M7

¿Qué los diferencia?

LT/TMT

>MYCN

Nizetic 2004

b)

1) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21?

2)

a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)?

b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia?

3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

Estudios prospectivos:

- Análisis sistemático de la sangre periférica de todos los recién nacidos con S. Down

- Seguimiento de la evolución clínica y analítica

La respuesta se desconoce

Tres condiciones :

1ª Trisomía 21

2ª Mutación del gen GATA1

3ª Eventos genéticos y epigenéticos nuevos

LEUCEMIA MEGACARIOBLÁSTICA – SÍNDROME DE DOWN

Alteraciones citogenéticas en Leucemias S. Down

E Forestier. Hematologica Nov. 2007

215 pacientes con LLA-SD

189 pacientes con LMA-SD

(1992-2005)

Hiperdiploidía

t(12;21)

t(1;19)

t(4;11)

t(9;22)

Hiperdiploidía (11%)

t(12;21) (10%)

t(8;14)(q11;q32)

+ X

del(9p)

LLA LLA- S. Down

11q23/MLL

t(8;21)

inv(16)

t(15;17)

t(1;22) [M7]

dup(1q)

del(7q)

+8

del(16q)

+21

LMALMA-M7 S. DOWN

LMA-M7 y Síndrome de Down

Gran paradoja:

Mayor riesgo de padecer leucemia y

Mayor sensibilidad a la quimioterapia

Y Ravindranath. JCO 2003

Factores genéticos y pronóstico en la leucemia del Síndrome de Down

- Pronóstico excelente en SD (SLE: 80-100%) vs

- Pronóstico sensiblemente peor en no-SD (SLE:40%)

Diferencias biológicas entre ambos grupos

LMA-M7

Células leucémicas ( LMA-M7-S. Down )

Elevada sensibilidad: - ARA-C - otras drogas

Niveles altos de U-ara-C (uridina arabinosido)

CBS (21q22.3)

SOD1

Taub 2006

Pronóstico sensiblemente peor vs LLA no-SD - No > sensibilidad al ARA-C o la DNR

- Mayor mielotoxicidad al metotrexato

- No hiperdiploidía (niveles de MTX intracelular).

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA-SD)

La patogenia de la leucemia en el Síndrome de Down, ha generado un gran interés entre clínicos e investigadores.

Esta leucemia es un modelo único para estudiar la

asociación entre la biología y la respuesta al tratamiento.

Conclusión