jueves 18.30 dra. verdú

VALORACIÓN CLÍNICA DE

LA RESERVA OVARICA,

¿Como y para que?

Dra Victoria Verdú

v.verdu@ginefiv.com

¿Qué es la Reserva Ovárica?

Es la cantidad de ovocitos disponibles en los ovarios a cada edad

¿Sabes lo que es la reserva ovárica?

Crisis económica

Preservación de la fertilidad

7

Esperanza de vida al nacer de las mujeres en España :85,4 años.

Esperanza de vida INE Diciembre 2016

8

El concepto de envejecimiento ha cambiado

Edad media primera maternidad:

Española: 32,38 años

Edad primera maternidad INE Diciembre 2016

Posibilidad de nacido vivo en casa

Curva de envejecimiento ovárico Estilo de vida y carga genética influyen en envejecimiento ovárico.

10% de las mujeres curva de envejecimiento anormal .

¿Para qué valoramos la reserva

ovárica?

Edad – FSH – RFA - AMH

Antonio La Marca, and Sesh Kamal Sunkara Hum. Reprod.

Update 2014;20:124-140

A nivel clínico en fertilidad

Detección de pacientes que van a responder de forma escasa o muy agresiva ante una estimulación ovárica .

(Ebrar –Charra S. Gynecol Obstet Fertil 2005 ,Bancsi L .

Fertil Steril 2004; Hendriks.Fertil Steril 2005 )

Conozcan sus expectativas.

Prevención hiperestimulación ovárica.

Individualizar los tratamientos .

En estudio de la paciente esterilidad

Identificar a las mujeres jóvenes con un mayor riesgo de aneuploidia fetal o alteraciones genéticas.

Candidatas a estudios diagnósticos que de lo contrario no realizarían.

(Nasseri A et al., 1999; Freeman SB et al., 2000; van Montfrans JM et al., 2002).

A nivel clínico en fertilidad

selección de aquellas donantes con mejor pronóstico y reserva ovárica.

Disminución los riesgos genéticos para los niños nacidos por estas técnicas. (Gleicher et al Fértil Steril. 2010 Aug 23)

Ginecología general

Informar a pacientes que todavía no se han planteado la maternidad acerca de sus expectativas reproductivas .

(Alvigi C. Humaidan P. Scheffer gj. Fertil Steril 1999)

Tests diagnósticos sencillos ayudarán a anticiparnos al envejecimiento ovárico:

Preservación ovocitaria .

¿Cómo valoramos la Reserva ovárica?

Marcadores Hormonales

FSH basal Estradiol Basal AMH

Marcadores Ecográficos RFA Volumen Ovárico . Flujo Estromal.

Marcadores Genéticos : Genes crom X Genes autosomicos.

Introducción

Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica

Marcadores endocrinos de Reserva Ovárica

Marcadores genéticos de Reserva Ovárica

Conclusiones

Marcadores ecográficos

Marcadores ecográficos de reserva ovárica.

A. Recuento Foliculos Antrales ( RFA).

B. Valoración de Volúmenes Ováricos.(VO)

C. Valoración de flujo del estroma ovárico.

¿Qué son los folículos antrales?

El número de ff antrales ( >1-2 mm) que se desarrolla cada ciclo:

0,5% del pool folicular para cada edad.

Recuento de folículos antrales

Los ovarios se clasifica en función del RFA en 3 tipos (Tomás C,. Hum Reprod 1997; 12: 220-3.):

RESERVA NORMAL: 5-10 folículos .

BAJA RESERVA : < 5 folículos.

ALTA RESERVA :>10-12 folículos.

2

3

4 1 1

2 3

4 5 6

1

2

2 3

4 5

6

7

8 10 11 9 1

Marcadores ecográficos: RFA 1996: Correlación pool de folículos antrales (> 2mm) por

ecografia y folículos primordiales (piezas quirúrgicas) .

(Reus M , Am J Obstet Gynecol 1996; 174:624-7. Block . Acta Anat 1952, 14108-23. Faddy Mj :

human Reprod 1992, 7:1342-6.)

1997: RFA superior en valor predictivo a la valoración volumen ovarico, FSH o edad.

(Tomas C, Human Reprod 1997; Chang. Fertil Steril ;1998)

Marcadores ecográficos:RFA

Sistemática ecográfica RFA:

1. Momento del ciclo.

2. Tamaño folicular.

3. Toma de Fármacos .

4. Calidad del aparataje usado .

5. Reproductibilidad del método.

Marcadores ecográficos:RFA

Momento del ciclo:

2-5 día del ciclo (Kinkert, 2005 , Ebrar-Charra, Gynecol Obstet Fertil 2005)

En cualquier momento del

ciclo : enorme utilidad en

reproducción .

Tamaño folicular:

Diámetro folicular medio.

Limite superior : 10 mm

Limite inferior : 1-2 mm

Ritmo de perdida anual de ff

de 2-5 mm mayor que de 5-

10mm.(Scheffer GJ. Fértil Steril 1999;72 ,

845 -51)

Marcadores ecográficos:RFA

Toma de fármacos :

La toma de Anticonceptivos

puede reducir el nº y el

tamaño de FA ..(Bath LE. Human Reprod

2003).

Aparataje utilizado:

El RFA puede realizarse tanto

con tecnología 2D como 3D.

(Scheffer GJ.Ultrasound Obstet Gynecol. ,

Jakaprakasan K.Human Reprod 2007)

Marcadores ecográficos:RFA

Reproductibilidad del método.

Reproducibilidad inter e intraobservador es buena para el RFA . (Scheffer GJ. Ultrasound Obstet Gynecol 2002)

Mayor en casos de baja

reserva. (Jayaprakasan et al , 2010)

RFA se puede encontrar una

alta variabilidad inter-observador.(Gnoth C, Human Reprod, 2008)

Volumen ovárico y pronostico

reproductivo

Volumen ovárico medio normal:

4- 6 ml .(Cohen ; Radiology 1999)

< 3 ml. nos sugiere : Mala respuesta a la estimulación de la ovulación.

Un menor numero de ovocitos recuperados.

Mayor requerimientos de Gonadotropinas (Lass A,. Hum Reprod 1997 )

> 6-8 ml y nos sugiere un riesgo importante de Hiperestimulación ovárica.

Flujo Ovarico

Flujos ováricos y alta reserva

Velocidad pico sistólica basal en

estroma ovárico :

factor predictivo importante de

respuesta ovárica.

Una tasa de gestación superior.

(Engmann L, Fertil Steril 1999)

un riesgo incrementado de

hiperestimulación ovarica. Agrawal R.

Fertil Steril 1998)

Una mayor recuperación ovocitaria.

(Popovic .Human Reprod 2003)

Flujo ovarico

Flujos ováricos y baja reserva

Los indices de vascularización basal con Power Doppler 3D no son predictores ni de respuesta ovárica ni de gestación.

Kupesic S.Fertil Steril 2003

Ng E.Human Reprod 2004

Ng EH .human reprod 2005

Ng EH . Reprod Biomed online . 2006

Merce ,editorial Justin Time , CENEGO, 2010

No es una herramienta demasiado útil en la valoración de la reserva ovárica.

35 años 38 años 41 años

Marcadores ecográficos

2

3

4 1

INTEGRAR LOS 3 MARCADORES DE RESERVA OVARICA

BUEN DIAGNOSTICO DE RESERVA OVARICA

Introducción

Marcadores Hormonales de Reserva Ovárica

Marcadores Ecográficos de Reserva Ovárica

Marcadores Geneticos de Reserva Ovárica

Conclusiones

Marcadores Hormonales

FSH Basal: 10-12 mUI/ml

Variabilidad intercíclica , alterada por la administración reciente de fármacos .(Ottosen y

col., 2007; Sabatini y col., 2008 Rosen MP. Reprod Biol Endocrinology 2009).

Estradiol Basal :>70-80 pgr/ml.

Valor discriminatorio cuando se acompañan de valores normales de FSH. (Miao M. J Zhejiang

Univ Sci 2009. Licciardi FL . Fértil Steril 1995 )

Hormona antimulleriana AMH

Hormona antimulleriana

AMH es una glicoproteína: familia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β).

Se empieza a detectar en la menarquia.

Varones: células de

Sertoli de los testículos. Mujeres: células de la

granulosa.

AMH - Funciones

Función principal inhibitoria: (Visser y Themmen, 2005)

Inhibir el reclutamiento de folículos primordiales a folículos en crecimiento.

Atenuar el efecto de la FSH sobre los folículos en crecimiento.

En su ausencia, los folículos reclutados crecen más rápido, y más sensibles a la FSH.

(Durlinger A. Endocrinology , 2001)

Johnson, T. Biol Reprod 2008

Ventajas: Hormona antimulleriana

Niveles constantes durante el ciclo y reproducible ciclo a ciclo.(Lee JR. Hum Reprod. 2010 )

Predice respuesta ovárica y permite individualizar el tratamiento. (La Marca A,. 2010).

AUTOR ALTA RESERVA BAJA RESERVA

Nº OVOCITOS OBTENIDOS

. McIlveen M , Human Reprod2008.

AMH y RFA AMH

Kayakaprasan, ESHRE,2008. RFA AMH y RFA

McIlveen M , Human Reprod 2008.

AMH

Broer , .Fertil Steril ,2009 metaanalisis

RFA

AMH y RFA

Broer . fertil Steril 2011 Metaanalisis. RFA Y AMH RFA Y AMH

RFA Y AMH

Fleming R,RBM online, 2015 .

AMH

AMH AMH

Valor Predictivo de los marcadores de Reserva Ovárica

2008-2015

¿ Como hacemos AMH?

Falta de estandarización de los laboratorios:

Inmunotech AMH.

Beckan coulter AMH gen II : Factores del complemento interfieren los niveles de AMH por debajo de

lo esperado :

20% debajo AMG genII y 30 % debajo de Anshlab

Anshlabs Ultrasensitive.

Roche: Elecsys /Cobas. Mismo resultados en suero o plasma heparinizado.

No depende de la temperatura de almacenamiento 4º,-20º-80º

No depende de periodo de almacenamiento.

AMH: Predictor respuesta ovárica

AMH

ng/ml 0,3 -0,5 0,9 1,2 2,2 3,6

Gnoth (2008)

Constantini

(2008)

2 ovocitos

Ricarboni

(2008)

4 ovocitos

Gnoth (2008) 5 ovocitos

Talebian (2008)

12 ovocitos

Talebian (2008)

19 ovocitos

Criterios de Bologna 2011-ESHRE

Criterios Baja reserva ovarica:

Al menos dos de las siguientes tres características deben estar presentes: 1.-Edad materna avanzada (≥ 40 años) o cualquier otro factor de riesgo para POR; 2.-Baja respuesta en ciclo previo (≤ 3 ovocitos con un protocolo de estimulación convencional); 3.-Una prueba de reserva ovárica anormal:

AFC <5-7 folículos

AMH <0.5-1.1 ng / ml Ferraretti A et al. Hum. Reprod. 2011;26:1616-1624

ROC curves for age, AMH and BMI for the prediction of high (A) and low response (B) for the

total group.

Hamdine et al. Hum. Reprod. 2015;30:170-178

Predictores de respuesta ovárica en ciclos

de estimulación:

AMH +IMC

Ovarian reserve testing before the first IVF cycle would permit to categorize patients as

expected poor-, normal- or hyper-responders.

Antonio La Marca, and Sesh Kamal Sunkara

Hum. Reprod. Update 2014;20:124-140

AMH:

No es predictora de Nacido vivo

En las tasas de gestación clínica y tasas de nacido vivo esta implicados muchos factores:

Factor masculino .

Endometrio .

Edad de la paciente.

Para predecir el

pronostico reproductivo

AMH en la población general…..

Figure 1

Seiffer D, Baker MD, Fertility and Sterility 2011; 95:747-750

48

Asesoramiento reproductivo

Vitrificación de ovocitos – GINEFIV

2013 : 21 casos

Se multiplico por 2 : 2014: 43 casos

Se multiplica por 4 : 2016 : 101 casos

Nº edad Nº ovocitos Metafas II Media ciclos

2013 21 38,5 9,8 7,5 1,2

2016 101 37,8 10,74 7,3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

OVO_METAF2

OVO_OBTENIDOS

EDAD

nº de ciclos realizados

Preservación de la fertilidad

Estamos vitrificando en nuestro centro hasta los 40 años .

Media de 15 ovocitos preservados para posibilidades

razonables de un nacido vivo en casa .

Lo adecuado seria vitrificar antes de los 35 años

Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135

treatment cycles

Sunkara , Hum Reprod. 2011;26(7):1768-1774. doi:10.1093/humrep/der106

Edad y fertilidad femenina

Prelude Fertility, la startup que

quiere detener el reloj biológico

“La ciencia de Prelude funcionará”, dice Varsavsky. “Si no lo hace, es porque no fuimos capaces de hacer que los millennials pensaran en el futuro”.

Para detectar patología ovárica

la AMH cumple un rol importante en la dinámica folicular.

Diagnóstico de amenorreas secundarias:

Poliquistosis ovárica (PCO)

Fallo Ovárico Precoz (FOP)

Amenorrea hipotalámica

disfuncional.

La Marca A. Fertil Steril 2006;85(5):1547-1549

AMH en pacientes con sindrome

ovarios poliquisticos

Permite establecer una subclasificación y un pronostico de este síndrome heterogéneo.

AMH es un marcador de mejora en el tratamiento:

Metformina

Dieta.

Cambios estilo de vida

Inositol.

AMH en pacientes Fallo ovárico precoz

FSH: 22 mUI/ml AMH: 0,4 ngr /ml 32 años

AMH :

Muy beneficiosa poder identificar a las pacientes con cierta potencial de actividad

ovárica .

Introducción

Marcadores Hormonales de Reserva Ovárica

Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica.

Marcadores Genéticos de Reserva Ovárica .

Conclusiones

Marcadores Genéticos

1/100 mujeres menores 40 años (Nelson LM .Clinical practice. N Engl J Med 2010)

Técnicas diagnósticas en esterilidad:

Asesoran en posibilidades

de éxito.

Asesoran en riesgos implícitos que conlleva esterilidad.

Prevalencia de fallo ovárico:

Marcadores Genéticos

550 genes conocidos que afectan a la función ovárica.

(De Vos,M ,The Lancet , sep 2010 )

Marcadores Genéticos

Marcadores localizados en el cromosoma X:

X frágil .

Genes localizados en cromosomas autosómicos:

BRCA 1 y 2.

Como parte de un síndrome genético.

Marcadores Genéticos:crom X

Genes localizados en el cromosoma X

• Basic helix-loop-helix protein (BHLHB9) • Proteína morfogenética ósea 15 (BMP15)

• Homólogo del gen de la Drosophila dachshund (DACH2) • Segundo homólogo humano del gen de Drosophila diaphanous (DIAPH2)

• Síndrome de X frágil (FMR1) • Retardo mental ligado a X, asociado con el sito FRAXE frágil (FMR2)

• Fallo ovárico prematuro 1B (POF1B) • Trascripción inespecífica inactivación X (XIST)

• Propil X aminopeptidasa 2 (XPNPEP2)

X frágil : ¿Por que es importante?

1ª causa hereditaria de retraso mental .

La 2º causa congénita de insuficiencia ovárica primaria después del Síndrome de Turner .

Ocasiona retraso mental e insuficiencia

ovárica

Marcadores Genéticos:FMR1

La repetición los tripletes CGG en la zona 5,UTR del exon 1 del cromX (X q27.3), silenciamiento transcricional del FMR1 y ausencia

de la proteina FMRP.

El 2-5% de las mujeres con trastorno idiopático de la reserva ovárica tienen

un alelo premutado. (De Vos,M ,The Lancet , sep 2010 )

X fragil : FMR1

Patologias asociadas a FMR1:

Con reserva ovárica y fallo ovárico precoz .

Síndrome de temblor ataxia de desarrollo tardío: FXTAS.

Retraso mental y el autismo.(> 200 repeticiones CGG) en el gen FMR1.

Marcadores Genéticos: autosómicos

Mutaciones en genes autosómicos se han asociado a la insuficiencia ovárica primaria.

El enfoque del gen responsable no es fácil.

Las familias estudiadas son muy pocas .

Sabemos que hay mucho de genetica en la reserva ovarica.

Marcadores Genéticos: autosómicos

Mutaciones que afectan a la

función folicular:

Mutación R de FSH (FSHR)

Mutación R de LH (LHR)

Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (GNAS)

Deficiencia aislada de 17-α-hydroxilasa (CYP17A1)

Deficiencia de aromatasa (CYP19)

NOBOX: en el crom7q

FIGLA crom 2: relaciones con genes de la pelucida del ovocito .

BRCA 1 y 2

Genes supresor de tumores en humanos :Regulan el ciclo

celular y evita la proliferación incontrolada.

BRCA1 brazo largo (q) cromosoma 17

BRCA2 :brazo largo (q) cromosoma 13

En mujeres portadoras:

51 -95% para cáncer de mama

22-66% para cáncer de ovario.

Riesgo para cancer trompas de falopio , prostata, pancreas , melanoma, gastrico, linfomas y leucemia.

Relación entre BRCA, reparación de ADN , y mantenimiento de la

reserva ovárica

Existe evidencia de que BRCA producen

envejecimiento acelerado reproductiva e infertilidad

prematura

Kutluk Oktay et al. Biol Reprod 2015;93:67 ©

Limitaciones en la detección de declive relacionado

con la mutación BRCA en la reserva ovárica y la

fertilidad

Introducción

Marcadores hormonales de Reserva Ovárica

Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica

Marcadores genéticos de Reserva Ovárica

Conclusiones

Conclusiones

La valoración de la reserva Ovárica constituye un arma fundamental en reproducción y en la vida de las mujeres.

Estamos en la medicina de la anticipación y la prevención .

Desentrañar los mecanismos clave en el agotamiento del pool folicular debe llevar a métodos que interfieran con el envejecimiento ovárico.

Conclusiones

Ante una paciente con baja reserva es mejor ponerse “en el peor de los casos”, agilizando los tiempos .

El RFA + AMH son marcadores complementarios , que ofrecen una información muy precisa .

En el seno de la revisión ginecológica anual se debería de hacer uso de ellos , con el fin de informar de su pronostico reproductivo a cada edad.

73

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

Chema Benitez. 2012

v.verdu@ginefiv.com