insulina y farmacos antidiabeticos, mayo 2014

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICASCÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

Mayo, 2014

INSULINA Y INSULINA Y FARMACOS ANTIDIABETICOSFARMACOS ANTIDIABETICOS

PáncreasPáncreasIslote de Islote de

LangerhansLangerhans

Vaso Vaso sanguíneosanguíneo

INSULINAINSULINA

Célula betaCélula beta

Fibra muscularFibra muscular

GLUCOSAGLUCOSA

INSULINAINSULINAGeneralidadesGeneralidades

INSULINAINSULINAGeneralidadesGeneralidades

INSULINA+

péptido C

ProinsulinaProinsulina

PreproinsulinaPreproinsulina

Insulina

Proinsulina

Langin D. 2001. Diabetes, Insulin Secretion, And The Pancreatic Beta-cell Mitochondrion. N Engl J Med; 345(24):1772-1775.

INSULINAINSULINAMecanismo de secreciónMecanismo de secreción

Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86

Insulina Insulina (mU/l)(mU/l)

Glucosa Glucosa (mg/dL)(mg/dL)

INSULINAINSULINASecreción en condiciones fisiológicasSecreción en condiciones fisiológicas

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

INSULINAINSULINAVías de señalizaciónVías de señalización

EFECTOS EFECTOS FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS

DE LA INSULINADE LA INSULINA

Metabolismo

Tejido Hígado Tejido adiposo Músculo

Carbohidratos

Inhibe la gluconeogénesisInhibe la glucogenólisisEstimula la glucogenogénesisEstimula la glucólisis

Aumenta captación de glucosaEstimula síntesis de glicerol

Aumenta captación de glucosaEstimula la glucogenogénesisEstimula la glucólisis

Lípidos Estimula la lipogénesisInhibe la lipólisis

Estimula síntesis de triglicéridosEstimula síntesis de ácidos grasosInhibe la lipólisis

Proteínas Inhibe catabolismo proteico

Estimula la captación de aminoácidosEstimula síntesis proteica

OTROS EFECTOS Favorece la síntesis de ADN y proliferación celular. Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal. Riñón: favorece reabsorción de Na y agua. Gónadas: favorece esteroidogénesis. Acción vasodilatadora.

INSULINAINSULINAEfectos fisiológicos - farmacológicosEfectos fisiológicos - farmacológicos

1. Diabetes tipo 1– Autoinmune– Ideopática

2. Diabetes tipo 23. Otros tipos específicos

– Defectos genéticos en la función de la célula beta– Defectos genéticos en la acción de la insulina– Enfermedades del páncreas

• Pancreatitis • Neoplasia• Fibrosis Quística• Trauma/Pancreatectomía, etc

– Endocrinopatías• Acromegalia• Sindrome de Cushing• Feocromocitoma• Hipertiroidismo, etc

– Inducida por químicos y fármacos • Glucocorticoides • Hormonas tiroideas• Agonistas beta adrenérgicos• Tazidas, etc

– Infecciones • Rubeola congénita, • Citomegalovirus, etc

– Sindromes genéticos asociados a diabetes – Sindrome de Down – Sindrome deTurner– Sindrome de Klinefelter, etc

4. Diabetes mellitus gestacional

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association.

2013. Diabetes Care, 36(1):S67-74.

DIABETES DIABETES MELLITUSMELLITUS

Clasificación etiológicaClasificación etiológica

DIABETES MELLITUS TIPO 1DIABETES MELLITUS TIPO 1

Diabetes Mellitus insulino-dependiente. Representa el 5 – 10% de los pacientes diabéticos. Suele aparecer a temprana edad. Ausencia de secreción de insulina endógena. Se ha relacionado con etiología autoinmune. Predisposición genética; factores ambientales.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:

REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINAREEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

Diabetes Mellitus no insulino-dependiente. Representa el 90 – 95% de los pacientes diabéticos. Suele aparecer en la etapa adulta. Deficiencia relativa en la secreción de insulina

endógena. Componente de resistencia a la insulina. Altamente influenciada por factores ambientales.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:

SECRETAGOGOS DE INSULINA SECRETAGOGOS DE INSULINA (sulfonilureas, no-SU)(sulfonilureas, no-SU)

SENSIBILIZADORES DE INSULINA SENSIBILIZADORES DE INSULINA (biguanidas, glitazonas)(biguanidas, glitazonas)

POTENCIADORES DE LAS INCRETINASPOTENCIADORES DE LAS INCRETINAS

INSULINAINSULINA

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2

DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2Historia NaturalHistoria Natural

Ismail-Beigi F. Pathogenesis and Glycemic Management of Type 2 Diabetes Mellitus: A physiological Approach. Arch Iran Med. 2012; 15(4):239 – 246.

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUSComplicacionesComplicaciones

Principales causas de muerte diagnosticadas en Venezuela, año 2010

1. Enfermedades cardíacas (20.99% = 29.078) 2. Cáncer (15,30% = 21.185)3. Enfermedades cerebrovasculares (7,68% = 10.642)4. Suicidios y homicidios (7,12% = 9.817)5. Diabetes (6.89% = 9.537 fallecidos)

• DM tipo 1: 0,19% • DM Tipo 2: 4,67%• No especificada: 1,8%

Anuario de Mortalidad, 2010, MPPS.http://www.mpps.gob.ve

SE ESTIMA QUE EN VENEZUELA HAY ENTRE 1.500.000 Y SE ESTIMA QUE EN VENEZUELA HAY ENTRE 1.500.000 Y 1.800.000 PACIENTES DIABÉTICOS (50% NO ESTÁN 1.800.000 PACIENTES DIABÉTICOS (50% NO ESTÁN

DIAGNOSTICADOS)DIAGNOSTICADOS)

CAUSAS DE MUERTE EN VENEZUELACAUSAS DE MUERTE EN VENEZUELAESTADISTICAS AÑO 2010ESTADISTICAS AÑO 2010

TRATAMIENTO TRATAMIENTO SUSTITUTIVOSUSTITUTIVO

CON INSULINACON INSULINA

PREPARADOS DE INSULINAPREPARADOS DE INSULINA

• SEGÚN SU DURACIÓN DE ACCIÓN: – Ultrarrápida.– Rápida.– Intermedia– Prolongada.

Insulina humana recombinante

Análogos de la insulina humana

ANALOGOS DE LA INSULINAANALOGOS DE LA INSULINA

Owens D. 2002. New horizons – alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery; 1:529-540.

INSULINA REGULAR(pico: 2-4 horas)

ANALOGOS DE ACCION ULTRARRAPIDA

(pico: 1-2 horas)

INSULINA REGULAR Y ANALOGOS INSULINA REGULAR Y ANALOGOS DE ACCION ULTRARRAPIDADE ACCION ULTRARRAPIDA

Inyección SC de Glargina (solución

ácida, pH 4,0)

Microprecipitación en el tejido subcutáneo

(pH 7,4)

Liberación lenta a partir de los microprecipitados

GLARGINAGLARGINA

Acción Acción prolongadaprolongada

GLARGINAGLARGINAMecánica de liberación sostenidaMecánica de liberación sostenida

Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86

INSULINAINSULINAFarmacocinética de los diferentes preparadosFarmacocinética de los diferentes preparados

Hirsch I. Insulin Analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83.

Representación gráfica del comienzo y duración de acción Representación gráfica del comienzo y duración de acción de los diferentes preparados de insulinade los diferentes preparados de insulina

INSULINAINSULINAFarmacocinética de los diferentes preparadosFarmacocinética de los diferentes preparados

Sitio de inyección

La pared abdominal y los brazos son los sitios de preferencia por su rápida absorción, le siguen glúteos y muslos (SC)

Profundidad La inyección IM es absorbida más rápidamente que la SC.

Mezclas La insulina regular mantiene su potencia cuando se mezcla con la insulina NPH, pero se enlentece su absorción si se usa en conjunto con la lenta o ultralenta

pH del preparado

La absorción es más rápida con preparados de pH neutro

Flujo sanguíneo en el sitio de inyección

Masajes, calor local, ejercicio aumentan el flujo sanguíneo y por ende su absorción. En posición erecta el flujo sanguíneo subcutáneo disminuye mucho en las piernas

INSULINAINSULINAFactores que influyen en su absorciónFactores que influyen en su absorción

INSULINADispositivos de administración

INSULINAINSULINADispositivos de administraciónDispositivos de administración

Viales

Plumas o bolígrafos

Bomba de insulina

HIPOGLICEMIAHIPOGLICEMIA

Efecto adverso más frecuente. Efecto adverso más frecuente.

Puede deberse a exceso absoluto Puede deberse a exceso absoluto

o relativo de insulina.o relativo de insulina.

INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos

Áreas de depresión en la piel, en sitios de inyección

de insulina

Imagen de RM que muestra pérdida del

tejido adiposo SC en el sitio de inyección

Paciente de 55a con DM tipo 1 (31a de evolución). Régimen de insulina: NPH +

insulina rápida. 20 años sin acudir a consulta.

Diagnóstico: lipohipertrofia inducida por insulina.  

Adziri Harold Sackey. 2009. Injection-Site Lipoatrophy. Images in Clinical Medicine. N Engl

J Med. 361;19.

Stanley Landau. Insulin-Induced Lipohypertrophy. N Engl J Med. 2012;

366:e9

LIPODISTROFIALIPODISTROFIALipoatrofia-lipohipotrofiaLipoatrofia-lipohipotrofia

LipohipertrofiaLipohipertrofia

INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos

Paciente de 13a con DM tipo 1 de 20 meses de evolución, tratada con insulina lispro.  

REACCIONES ALÉRGICASREACCIONES ALÉRGICASLocales o sistémicas (raras)Locales o sistémicas (raras)

Michael Bliss. 2008. The Discovery of Insulin. Book Reviews. N Engl J Med

358(9):975-976

RESISTENCIA A LA INSULINARESISTENCIA A LA INSULINAAnticuerpos antiinsulina.Anticuerpos antiinsulina.

EDEMAEDEMARetención hidrosalina.Retención hidrosalina.Transitorio y reversibleTransitorio y reversible

AUMENTO DE PESOAUMENTO DE PESOEfecto adverso “per se” oEfecto adverso “per se” omejor control metabólico ?mejor control metabólico ?

INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos

HIPOKALEMIAHIPOKALEMIA(sin depleción de potasio)(sin depleción de potasio)Aumento de la entrada Aumento de la entrada

de Kde K++ a la célula a la célula

DM tipo 1, tratamiento continuo y en cuadros de descompensación aguda.

DM tipo 2 en caso de: Pacientes que no logran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabéticos orales Pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales. En las siguientes situaciones: gestación o lactancia, infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirúrgicos, ACV, IM, uso de esteroides, descompensaciones agudas, etc.

Diabetes secundaria a enfermedad pancreática

Diabetes gestacional

INSULINAINSULINAIndicacionesIndicaciones

Régimen fisiológico o INTENSIVORégimen fisiológico o INTENSIVO

ESQUEMAS DE ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON INSULINATRATAMIENTO CON INSULINA

Régimen no fisiológicoRégimen no fisiológico

FÁRMACOS CON EFECTO FÁRMACOS CON EFECTO HIPERGLICEMIANTEHIPERGLICEMIANTE

AdrenalinaAdrenalinaGlucocorticoidesGlucocorticoides

DiuréticosDiuréticosAntipsicóticosAntipsicóticos

Agonistas beta adrenérgicosAgonistas beta adrenérgicosFenitoínaFenitoína

Opioides, entre otros.Opioides, entre otros.

FÁRMACOS CON EFECTO FÁRMACOS CON EFECTO HIPOGLICEMIANTEHIPOGLICEMIANTE

SalicilatosSalicilatosBeta bloqueantesBeta bloqueantes

ClofibratoClofibratoTeofilinaTeofilina

SulfonamidasSulfonamidasAINEs, entre otros.AINEs, entre otros.

INSULINAINSULINAInteracciones farmacológicasInteracciones farmacológicas

ANTIDIABETICOSANTIDIABETICOSORALESORALES

MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KMODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KATPATP

Son SECRETAGOGOS DE INSULINA.

Existen dos tipos:• SULFONILUREAS (SU)SULFONILUREAS (SU)

– Primera generación:Primera generación:• TolbutamidaTolbutamida• Clorpropamida Clorpropamida • Tolazamida Tolazamida • AcetohexamidaAcetohexamida

– Segunda generación:Segunda generación:• Glibenclamida Glibenclamida • GliclazidaGliclazida• Glipizida Glipizida • GlimepiridaGlimepirida

• NO – SULFONILUREASNO – SULFONILUREAS– RepaglinidaRepaglinida– NateglinidaNateglinida

Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26

MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KMODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KATPATP

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

Fármaco Vida media

(h)

Fijación a proteínas

(%)

Metabolitos Excreción renal (% de

la dosis)

Duración de efecto

Dosis diaria (mg)

Número de

dosis/día

PRIMERA GENERACIÓN

AcetohexamidaTolbutamidaTolazamidaClorpropamida

3.5-114.0-25

724-48

95-97

88-96

Activos e inactivosInactivosInactivos y activosActivos e inactivos

601009560

12-186-12

12-1820-60

500-1500500-3000100-1000100-500

22-31-21

SEGUNDA GENERACIÓN (100 veces más potentes que los de primera generación)

GlibenclamidaGlicazidaGlimepiridaGlipizida

10-1612

9.2 3-7

9994

>9992-99

InactivosInactivosActivos e inactivosInactivos

5060-70

6068

10-246-24

16-246-12

1.5-2080-240

2-82.5-30

1-21-21

1-2Tomado de: Florez J. Farmacología Humana. Elservier Masson. 5ta edición. 2008

SULFONILUREASSULFONILUREASCaracterísticas farmacocinéticaCaracterísticas farmacocinética

• Administradas solas o en combinación con metformina, glitazonas, inhibidores de la DPP-IV, GLP1-RA, inhibidores de la α-glucosidasa o insulina.

• PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES: – Embarazo y lactancia.– DM tipo 1.– Disfunción hepática moderada o severa.– Disfunción renal moderada o severa.

SULFONILUREASSULFONILUREAS

• HIPOGLICEMIA: Efecto adverso más frecuente (+ SU de vida media larga). Hipoglicemia prolongada y severa: pacientes con deterioro de función hepática y/o renal, pacientes de edad avanzada.

• Aumento de peso.

• Otros efectos adversos menos frecuentes: náuseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia, entre otros.

• Clorpropamida: efecto disulfiram, hiponatremia.

SULFONILUREASSULFONILUREASEfectos adversosEfectos adversos

SULFONILUREASSULFONILUREASInteraccionesInteracciones

ClofibratoSalicilatos

Sulfonamidas

Desplazan a las SU de las proteínas

plasmáticas

AlopurinolProbenecid

FenilbutazonaSalicilatos

Sulfonamidas

Disminuyen su excreción urinaria y

la de sus metabolitos

DicumarolCloramfenicol

Inhibidores de la MAOFenilbutazona

Reducen el metabolismo

hepático de las SU

INCREMENTAN LA ACCION INCREMENTAN LA ACCION HIPOGLICEMIANTE DE LAS HIPOGLICEMIANTE DE LAS

SULFONILUREASSULFONILUREAS

• Comienzo de acción más rápido que las SU y vida media más corta, se deben tomar 10min antes de las comidas.

• Principal uso: control de la hiperglicemia postprandial.

• FarmacocinéticaFarmacocinética::

• Precauciones:Precauciones: disfunción hepática, insuficiencia renal (repaglinida)

• Principal efecto adverso : Hipoglicemia (menor a SU)

• Pueden utilizarse en combinación con biguanidas y glitazonas.

Fármaco Biodisponibilidad

Unión a proteína

s

Metabolismo

Excreción Vida medi

a

REPAGLINIDA

56% 98% Hepático Fecal (90%)

1 h

NATEGLINIDA

70% 97% Hepático Renal (16%)

1.5 h

NO SULFONILUREASNO SULFONILUREASRepaglinida y NateglinidaRepaglinida y Nateglinida

• ACCIONES:ACCIONES:

– Disminuye la producción hepática de glucosa

– Mejora la sensibilidad periférica a la insulina

– Disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal

BIGUANIDASBIGUANIDASMETFORMINAMETFORMINA

• FARMACOCINÉTICA:FARMACOCINÉTICA: Administración oral, no se une a proteínas,

no es metabolizada, excreción renal sin cambios. Vida media: 2-

3h.

• EFECTOS ADVERSOS:EFECTOS ADVERSOS: GI: malestar y distensión abdominal,

anorexia, diarrea, sabor metálico (10-15%). Menos frecuentes:

riesgo de acidosis láctica (MÁS TEMIDO), mala-absorción de

vitamina B12 y folato. Rara vez causa hipoglicemia.

• CONTRAINDICACIONES:CONTRAINDICACIONES: Cetoacidosis diabética, deshidratación,

disfunción renal (depuración de creatinina <50ml/min),

disfunción hepática, alcoholismo, enfermedad cardíaca, pulmonar

y vascular periférica.

• Utilizada sola o en combinación con secretagogos de insulina (SU,

no-SU), glitazonas, inhibidores de la DPP-IV, agonistas del GLP1 o

insulina.

BIGUANIDASBIGUANIDASMETFORMINAMETFORMINA

Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.

TIAZOLIDINEDIONASTIAZOLIDINEDIONASMecanismo de acciónMecanismo de acción

• Mejoran sensibilidad periférica a la insulina.

• Reducen la lipólisis en el tejido graso.

• Inhiben gluconeogénesis hepática.

• Favorecen glucogenogénesis en músculo.

• Aumentan la síntesis y expresión de GLUT4 (adipocito y músculo).

• Inhiben liberación de leptina y TNF-α por el adipocito.

Son ligandos del receptor PPARSon ligandos del receptor PPARγγ

EFECTOS ADVERSOS:EFECTOS ADVERSOS:

• Aumento de peso,

• Edema periférico,

• Anemia,

• Hepatitis.

• Menos frecuentes: edema pulmonar, ICC, derrame pleural. ↑ riesgo de fractura (reducen osteogénesis).

CONTRAINDICACIONES:CONTRAINDICACIONES:

Daño hepático, insuficiencia cardíaca moderada o grave, embarazo

Fármaco Biodisponibilidad

Unión a proteín

as

Metabolismo Excreción Vida media

ROSIGLITAZONA

99% 99% Hepático(metabolitos

inactivos)

Renal (64%)Fecal (23%)

3-4 h

PIOGLITAZONA 80% 99% Hepático(metabolitos

activos)

Renal y fecal

5-6 h(16-24

h)

TIAZOLIDINEDIONASTIAZOLIDINEDIONASROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONAROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA

MECANISMO DE ACCIÓN:MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición competitiva de las enzimas alfa glucosidasas

presentes en intestino, ↓ absorción de carbohidratos.

INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA αα-GLUCOSIDASA-GLUCOSIDASAACARBOSA, MIGLITOLACARBOSA, MIGLITOL

Enterocito

Microvellosidades

Oligosacárido

Oligosacárido

Glucosa

Microvellosidad α glucosidasa

ACARBOSAACARBOSA

ACARBOSAACARBOSA

α glucosidasa

MIGLITOLMIGLITOL(inhibidor de la α glucosidasa)

Borde en cepillo (intestino delgado)

Glucosa

Glucosa

Circulación Circulación

Comida

Diabético

Con tratamientoG

lice

mia

INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA αα-GLUCOSIDASA-GLUCOSIDASAACARBOSA, MIGLITOLACARBOSA, MIGLITOL

• Se administran por vía oral, al iniciar o poco antes de iniciar la ingesta de alimentos.

• Se utilizan como medicamento complementario en el tratamiento de la DM, con otros antidiabéticos orales, insulina o ambos; no como monoterapia.

• Reducen la progresión de la intolerancia a la glucosa hacia la DM tipo 2

• EFECTOS ADVERSOS:EFECTOS ADVERSOS: – Flatulencia, – Diarrea, – Dolor y distensión abdominal,– Aumento de niveles de enzimas hepáticas.

• CONTRAINDICACIONES:CONTRAINDICACIONES:– Enfermedad inflamatoria intestinal. – Evitarse en insuficiencia hepática.

Fármaco Absorción

Metabolismo Excreción

ACARBOSA

<2% Degradado por bacterias intestinales

Renal y fecal

MIGLITOL 90% No se metaboliza Renal

INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA αα-GLUCOSIDASA-GLUCOSIDASAACARBOSA, MIGLITOLACARBOSA, MIGLITOL

POTENCIADORES POTENCIADORES DE INCRETINASDE INCRETINAS

INCRETINOMODULADORESINCRETINOMODULADORES

EFECTO INCRETINAEFECTO INCRETINA

Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4): 470–512.

SECRECION DE INCRETINASSECRECION DE INCRETINAS

Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol (2010)

25:1207–1217.

ACCIONES DEL GLP-1ACCIONES DEL GLP-1

• Aumenta secreción de insulina

• Disminuye secreción de

glucagon

• Retarda el vaciamiento gástrico

• Disminuye el apetito (mediador

de la saciedad en SNC)

• Aumenta masa de células β

pancreáticas y mejora su

función (modelos animales)

INCRETINOMIMÉTICOS (análogos del GLP-1)

EXENATIDE LIRAGLUTIDE

INHIBIDORES DE LA DDP-4 Incretinofacilitadores

SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA

ESTRATEGIAS TERAPEUTICASESTRATEGIAS TERAPEUTICASBASADAS EN EL EFECTO INCRETINABASADAS EN EL EFECTO INCRETINA

INCRETINOMIMETICOSINCRETINOMIMETICOSEXENATIDEEXENATIDE

MECANISMO DE ACCIÓN: Agonista del receptor de GLP-1

FARMACOCINÉTICA: Administración: SC. T1/2: 2-4h. Excreción renal

FORMA DE PRESENTACIÓN: solución inyectable (5mcg/dosis, 10mcg/dosis)

EFECTOS ADVERSOS:

– Náuseas 15-30% (ceden espontáneamente)

– Hipoglicemia, cuando se asocia con otros fármacos hipoglicemiantes.

– Otros: vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vértigo.

– Producción de anticuerpos contra el fármaco (40%).

CONTRAINDICACIONES:

– Enfermedad GI severa

– IR severa.

Monstruo de Gila

Parámetros Agonistas GLP-1R de acción corta Agonistas GLP-1R de acción larga

Compuesto Exenatide Liraglutide

Vida media 2–5 h 12 horas – varios días

Efectos

Niveles de glicemia en ayunas

Reducción moderada Reducción marcada

Hiperglicemia postprandial Reducción marcada Reducción moderada

Secreción de glucagon Reducción Reducción

Vaciamiento gástrico Retardo Sin efecto

Presión arterial Reducción Reducción

Frecuencia cardíacaSin efecto o incremento leve (0–2bpm)

Incremento moderado (2–5bpm)

Reducción de peso 1–5 kg 2–5 kg

Inducción de náuseas20–50% ceden lentamente (semanas a meses)

20–40%ceden rápidamente (4–8 semanas)

INCRETINOMIMETICOSINCRETINOMIMETICOS

Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology 

Fármaco Biodisponibilidad

Excreción

Vida media

Efectos adversos Precaución

Sitagliptina

87% Renal (70% sin cambios)

11-14 h Vómitos, náuseas, diarrea, dolor abdominal, nasofaringitis, IU.

Disfunción renal moderada o

severa

Vildagliptina

85% Renal (85%)Fecal (15%)

2-3 h Mareos, cefalea, edema, estreñimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio

superior y artralgia. Menos frecuente disfunción

hepática

Contraindicada en: insuficiencia hepática, e IR moderada o

grave

Saxagliptina

75% Renal (75%)

2-3h Infección de tracto respiratorio superior y

urinario, gastroenteritis, cefalea, vómitos, mareos,

lesiones cutánea. Reacciones de hipersensibilidad,

pancreatitis

IH moderada. Contraindicada en IH grave. Ajustar dosis en

IR

Linagliptina

30% Heces (80%)

12h Reacciones de hipersensibilidad (urticaria,

angioedema, broncoespasmo y reacciones adversas

cutáneas)

INHIBIDORES DE LA DPP-4INHIBIDORES DE LA DPP-4

AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4

Morales J. 2011. The Pharmacologic Basis for Clinical Differences Among GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. Postgraduate Medicine;123(6)

Agonista del GLP-1R Inhibidor de la DDP-4

Administración SC Administración oral

Resistente a la acciónde la enzima DPP-4

Inhibe la acciónde la enzima DPP-4

Niveles farmacológicosAlarga la vida media de eliminación del GLP-1 endógeno (niveles fisiológicos)

Efectos en la glicemia↑ secreción de insulina (glucosa dependiente)↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente)

Efectos digestivos y sobre el apetito:Promueve la saciedad, ↓ consumo de alimentosRetarda el vaciamiento gástrico

Efectos en la glicemia↑ secreción de insulina (glucosa dependiente)↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente)

Efectos digestivos y sobre el apetito:NINGUNO

Efectos como monoterapia: ↓ niveles de HbA1c ↓ peso (++) Bajo riesgo de hipoglicemia

Efectos adversos más comunes: Trastornos digestivos (náuseas)

Efectos como monoterapia: ↓ niveles de HbA1c ↓ peso Bajo riesgo de hipoglicemia

Efectos adversos más comunes: Nasofaringitis, cefalea

HIPERGLICEMIAHIPERGLICEMIA

PANCREAS

Disminución de la secreción de insulina

MUSCULO

Disminución de la captación periférica de glucosa

HIGADO

Aumento de la producción hepática de glucosa

DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2Correlación: fisiopatología-farmacoterapiaCorrelación: fisiopatología-farmacoterapia

Absorción de glucosa

APARATO DIGESTIVO

ACARBOSA ACARBOSA MIGLITOLMIGLITOL

METFORMINAMETFORMINAROSIGLITAZONA ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONAPIOGLITAZONA

SECRETAGOGOS SECRETAGOGOS DE INSULINADE INSULINA

INHIBIDORES DE LA ALFA INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASAGLUCOSIDASA

(ACARBOSA, MIGLITOL)(ACARBOSA, MIGLITOL)Retardan la absorción de Retardan la absorción de

carbohidratoscarbohidratos

SECRETAGOGOS DE SECRETAGOGOS DE INSULINAINSULINA

SULFONILUREASSULFONILUREASNO-SULFONILUREASNO-SULFONILUREAS

Estimulan la secreción de insulinaEstimulan la secreción de insulina

SENSIBILIZADORES DE INSULINASENSIBILIZADORES DE INSULINA(METFORMINA Y GLITAZONAS)(METFORMINA Y GLITAZONAS)Reducen la excesiva producción Reducen la excesiva producción

hepática de glucosa.hepática de glucosa.Reducen la resistencia a la insulinaReducen la resistencia a la insulina

Tejido adiposo Músculo

INCRETINOMODULADORESINCRETINOMODULADORESAGONISTAS GLP-1*AGONISTAS GLP-1*

INHIBIDORES DPP-IVINHIBIDORES DPP-IV• Mejoran la secreción de insulina Mejoran la secreción de insulina

dependiente de glucosa. dependiente de glucosa. • Retardan el vaciamiento gástricoRetardan el vaciamiento gástrico**

INSULINA HUMANA Y INSULINA HUMANA Y ANALOGOS DE LA INSULINAANALOGOS DE LA INSULINA

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