inestabilidad gen Ó mica causada por xenobioticos

INESTABILIDAD GENÓMICA

CAUSADA POR XENOBIOTICOS

Eduardo Castaño MolinaProfesor Titular- Programa de Medicina

Universidad de Caldas-UAM

ADN

DinámicaNúcleo

Mitocondrias

GENOMA

Inestabilidad genómica

“INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA

A ADQUIRIR MUTACIONES CUANDO LOS PROCESOS

INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO

Y REPLICACIÓN SON DISFUNCIONALES”

XENOBIÓTICOS

“SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS

AL SISTEMA BIOLÓGICO”

MUTACIONES

SON LOS DIVERSOS CAMBIOS HEREDABLES

QUE OCURREN EN LA SECUENCIA DEL ADN

CLASES DE MUTACIONES A)- DE GRAN ESCALA:

Alteraciones cromosómicas

1) Numéricas: Aneuploidias: Nulisomías, Monosomías, trisomías.

Poliploidias. 2) Estructurales: Delección, inserción, duplicaciones, inversiones,

etc.

CLASES DE MUTACIONES

B)- DE PEQUEÑA ESCALA

1. Sustituciones de Bases

2. Deleciones

3. Inserciones.

MUTACIONES 1. Sustituciones de Bases

Usualmente se reemplaza una BASE (Transiciones o transversiones)

Pero también se pueden reemplazar varias (conversión génica)

A

G

C

T

TRANSICIONES PROBABLEMENTE SON MÁS FRECUENTES PORQUE:

SE DAN EN SECUENCIAS POLIPEPTIDICAS MAS CONSERVADAS

HAY UNA ALTA FRECUENCIA DE TRANSICIONES C x T, POR LA INESTABILIDAD

DE LOS RESIDUOS DE CITOSINA. EN LAS ISLAS CpG

CH3

METIL-

METILACIÓN DEAMINACIÓN

ESPONTANEAMENTE

DEAMINACIÓN

ESPONTANEAMENTE

CH

URACILO

EFICIENTEMENTE RECONOCIDO POR

SISTEMA REPARADOR DEL ADN

2. Deleciones 3. Inserciones.

CÉLULA NORMAL

DAÑO OXIDATIVO

HAPs

AAHsCNs

ESTRES

RADIACIONESMEDICAMENTOS

OCUPACIONALALIMENTACION

Aductos

Deaminación

Hidroxilación

POLIMORFISMO GENÉTICO vs- INESTABILIDAD GENOMICA

POLIMORFISMOS

• ALTERACION DE LA PROTEÍNA (Inestables)• ALTERAN LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA

ENZIMA• CAMBIOS EN LA REGIÓN REGULADORA DEL

GEN• DOSIS ENZIMÁTICA ALTERADA• AUMENTANDO LA ESTABILIDAD DEL ARN,

ALTERANDO LA SEÑAL DE POLIADENILACIÓN.

FASE I FASE II

• Polimorfismo en el Metabolismo de

Xenobióticos.--Enzimas de la Fase I.

CYP1A1/ CYP2E1/ CYP2A6/CYP2D6

--Enzimas de la Fase II. GSTM1,GSTT1,GSTP1,

NAT1, NAT2.

AMBIENTE

XENOBIOTICOS FASE I

CYP-450

OXIDACIÓNREDUCCIÓN

HIDRÓLISIS

CYP1A1 CYP2E1

CYP2D6

DETOXIFICACIÓN

ACTIVACIÓN

METABOLITOS INTERMEDIARIOS

HXGSTs

GSH

ADUCTO

NAT

GLUTAMIL

GLICINA

ACIDO MERCAPTURICO

NATORINA

FASE IICONJUGACIÓN

CYP2E1

Lento

Normal RAPIDO

Heteocigoto

Mutado

CYP1A1

Normal

Heterocigoto

Mutado

GSTP1

Normal

Heterocigoto

Mutado

GSTM1

POSITIVO

NULL

?

NAT2

POSITIVO

GSTT1

NULLIntermedio

Eduardo Castaño Molina

INESTABILIDAD GENÓMICA

INESTABILIDAD GENÓMICASE HA ASOCIADO CON MULTIPLES PATOLOGIAS

-NEOPLASIAS: PULMÓN-GÁSTRICAS-VEJIGA

-TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS

-HEMOGLOBINOPATIAS

-ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

-ENVEJECIMIENTO, etc.

La SECUENCIA del genoma esta bajo una amenaza constante, los productos GENOTOXICOS, la radiación ionizante,

e incluso los subproductos del metabolismo celular normal pueden

desencadenar la alteración del ADN.

Además, el proceso de replicación y transcripción del ADN dista mucho de

ser perfecto.

CONCLUSIONES

LA MEDICINA ACTUAL SE DEBE ORIENTAR HACIA LA PREVENCIÓN.

POR INTERMEDIO DE LA EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA SE

PUEDEN DETECTAR POBLACIONES CON INESTABILIDAD GENÉTICA

CONCLUSIONES

SE DEBEN IMPLEMENTAR Y MANTENER PROGRAMAS DE

VIGILANCIAEPIDEMIOLÓGICA, SOBRE

AQUELLAS POBLACIONES CON MÁSRIESGO DE VULNERABILIDAD

GENÓMICA

CONCLUSIONES

INESTABILIDAD GENÓMICA

PATOLOGIA