immunodeficiències primàries idp

+

INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES

Laura Minguell Domingo XXXI Curs de formació continuada en Pediatria COMLL 2014

+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES

Les IDP són alteracions qualitatives o quantitatives del mecanisme de la resposta inmune.

+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES

n Existeixen > 200 IDP!!!!

n >160 es coneix defecte mol.lecular responsable

n La majoria de defectes són poc freqüents en la població, però en conjunt, 1/2000 estaria afectat per una d’elles (infradiagnòstic)

+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES

Redip 1993-2004

+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES

Edat del diagnòstic

+ Classificació IDP

n  ID tipus humoral

n  ID Combinades de cèl T i B

n Defecte fagocitosi (nº/funció)

n Dèficit del complement

n  ID amb disregulació inmunològica

n Defectes de la inmunitat innata

n Malalties autoinflamatòries

n Altres IDP ben definides

+ INMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES

ID producció Ac’s

Dèficits de complement Altres ID ben definides

Defecte fagocitosi

IDCombinades

+ IDP registrades (+ frec)

+ Quan pensar-hi???

+ Quan pensar-hi???

+ Com ho diagnostiquem???

HISTÒRIA CLÍNICA

EXPLORACIÓ FÍSICA

PROVES COMPLEMENTÀRIES

+ Com ho diagnostiquem???

HISTÒRIA CLÍNICA

COSANGUINITAT MORTS PREMATURES EDAT D’INICI DE LA CLÍNICA

+ Característiques diferencials

+ Com ho diagnostiquem???

EXPLORACIÓ FÍSICA

+ Com ho diagnostiquem???

AJUSTADES A EDAT DEL PACIENT PROVES

COMPLEMENTÀRIES

PROVES COMPLEMENTÀRIES

+ Limfòcits

+ Inmunoglobulines

+ Subclasses Ig’s

+Proves complementàries de Laboratori

n Hemograma (Limfòcits!!)

n  Inmunoglobulines/Subclasses d’inmunoglobulines

n Poblacions linfocitàries

n Factors del Complement (CH50, C3, C4, AP50)

n ASLO, Isohemaglutinines à IgM

+Proves complementàries de Laboratori

n Hemograma (Limfòcits!!)

n  Inmunoglobulines/Subclasses d’inmunoglobulines

n Poblacions linfocitàries

n Factors del Complement (CH50, C3, C4, AP50)

n ASLO, Isohemaglutinines à IgM

n Resposta vacunal (pre-post) n Resposta proteica n Resposta polisacàrids

n …

+Proves complementàries de Laboratori

n Hemograma (Limfòcits!!)

n  Inmunoglobulines/Subclasses d’inmunoglobulines

n Poblacions linfocitàries

n Factors del Complement (CH50, C3, C4, AP50)

n ASLO, Isohemaglutinines à IgM

n Resposta vacunal (pre-post) n Resposta proteica n Resposta polisacàrids

n …

+ Resposta vacunal

4

+ CLASSIFICACIÓ IDP

n ID tipus humoral n  ID Combinades de cèl T i B

n Defecte fagocitosi (nº/funció)

n Dèficit del complement

n  ID amb disregulació inmunològica

n Defectes de la inmunitat innata

n Malalties autoinflamatòries

n Altres IDP ben definides

+

IDP HUMORAL (DÈFICIT D’AC’s)

+ IDP HUMORAL (DÈFICIT D’AC’s)

+ IDP HUMORAL (DÈFICIT D’AC’s)

Tipus Opsonització Transferència placenta

Presència LCR

Sensibilització cutània

Secreció mucosa

Síntesi fetus

IgG IgA IgM IgD IgE

+ - - - -

+ - - - -

+ + - - -

+ - - - +

- + - - -

- - + - -

-

*Pas transplacentari al final de la gestació (>34SG) *Menor en prematurs: ID transitòria *Protecció els primers mesos * Possible simptomatologia transitòria: neutropènia, plaquetopènia….

IgG MATERNA

+

+ Cas clínic

n Lactant de 5 mesos que ingressa per bronquiolitis. Expreterme de 34 SG. Als 4 mesos va presentar OMA. No altres AF ni AP d’interès.

n AS: IgG 210 mg/dl, IgA <20mg/dl, IgM 30mg/dl. Hemograma: leuc 16000, (40% N, 50% linfos)

+ Cas clínic n  Lactant de 5 mesos que ingressa per bronquiolitis. Expreterme

de 34 SG. Als 2 mesos va presentat OMA. No altres AF ni AP d’interès.

n  AS: IgG 210 mg/dl, IgA <20mg/dl, IgM 30mg/dl. Hemograma: leuc 16000, (40% N, 50% linfos)

+ Cas clínic

n Analítica sang: IgG 210 mg/dl, IgA <20mg/dl, IgM 30mg/dl. Hemograma: leuc 16000, (40% N, 50% linfos)

n  Bona resposta vacunal

n  Isohemaglutinines N.

n  ASLO negatives. Hipogammaglobulinèmia transitòria de la infància

+ Hipogammaglobulinèmia transitòria de la infància

n Relativament freqüent.

n Hipogammaglobulinèmia fisiològica que pot persistir fins als 3-4 anysànormalització posterior.

n  IgG baixa, +/- IgM i IgA baixa. Hemograma normal.

n Assimptomàtics o inf. Resp de repetició

n Bona resposta vacunal. Isohemaglutinines N.

+ Cas clínic

n Nena de 3 anys d’edat que presenta al.lèrgia a l’ou i bronquitis de repetició.

n AS: Hemograma normal. Ig E 250, IgA 5mg/dl, IgG 800mg/dl, IgM 80mg/dl.

+ Cas clínic

n Nena de 3 anys d’edat que presenta al.lèrgia a l’ou i bronquitis de repetició.

n AS: Hemograma normal. Ig E 250, IgA 5mg/dl, IgG 800mg/dl, IgM 80mg/dl.

+ Cas clínic

n Ara ja té 5 anys, manté IgA <5mg/dl. Resta AS normal. Resposta vacunal normal. ASLO i Isohemaglutinines N.

DÈFICIT SELECTIU D’IgA

+ Dèficit selectiu IgA

n  IDP + frec (1/400-3000)

n Més frec (2/3): assimptomàtic.

n Controls anualsà evolució a dèficit de subclasses IgG (IgG2)/ IDCV/autoinmunitat

n No tractament (excepte si s’associa a dèficit subclasse IgG i molta clínica)

Criteris Diagnòstic ESID

+ Cas clínic

n Lactant de sexe masculí de 10 mesos d’edat que ingressa a UCIP per pneumònia i presenta sèpsia per Pseudomona aeruginosa.

n AS: neutropènia. Linfopènia. IgG 150mg/dl, IgA <5mg/dl, IgM 15mg/dl.

+ Cas clínic

n  Lactant de sexe masculí de 10 mesos d’edat que ingressa a UCIP per pneumònia i presenta sèpsia per Pseudomona aeruginosa.

n  AS: neutropènia. Linfopènia. IgG 150mg/dl, IgA <5mg/dl, IgM 15mg/dl.

n Població linfocitària: CD3 93%, CD4 80%, CD56: 2%, CD19% 0,5%.

LINFÒCITS B

+ MALALTIA D E BRUTON

•  1/100.000 nadons •  Mutació gen Btk. LB <2%. •  2/3 lligat al crom X. 1/3 mutació de novo.

Dones portadores. •  Tt: GGev

+

Bruton tirosina quinasa

Malaltia de Bruton

+ Malaltia de Bruton

n Bronquiectàsies (control TC)

n Meningoencefalitis per echovirus

n Episodi sèptic amb neutropènia

n Laboratori: linfopènia severa, neutropènia. Panhipogammaglobulinèmia. NO resposta a Ag’s polisacàrids ni proteics (tètanus, diftèria i Haemophilus).

n Tt: simptomàtic. Ggev/Sc a dosis substitutives (400mg/kg). Mantenir nivells IgG > 500-800mg/dl.

+ Cas clínic n Nena d’11 anys que presenta IRVA de repetició,

GEA de repetició.

n AF: Mare afecta de dèficit d’IgA. No altres AF.

n AS: IgG 350mg/dl, IgA 10mg/dl, IgM 60mg/dl. Hemograma normal.

+ Cas clínic n Nena d’11 anys que presenta IRVA de repetició,

GEA de repetició.

n AF: Mare afecta de dèficit d’IgA. No altres AF.

n AS: IgG 350mg/dl, IgA 10mg/dl, IgM 60mg/dl. Hemograma normal.

n  Isohemaglutinines negatives.

n  Pobre resposta vacunal

n  Rx tórax normal.

+ Cas clínic n Nena d’11 anys que presenta IRVA de repetició,

GEA de repetició.

n AF: Mare afecta de dèficit d’IgA. No altres AF.

n AS: IgG 350mg/dl, IgA 10mg/dl, IgM 60mg/dl. Hemograma normal.

n  Isohemaglutinines negatives.

n  Pobre resposta vacunal

IDCV

+ IDCV n  Incidència 1-25000-50000. IDP clínicament important +freq.

n  Majoria dels casos esporàdics. 10-20% herència familiar.

n  Isohemaglutinines: negatives. LB normal o baix.

n  Resposta vacunal: Ag’s polisacàrids (penumo23v) i a Ag’s proteics (diftèria, tètanus i haemophilus): NO RESPOSTA

n  Clínica: Inf respiratòries, adenopaties, esplenomegàlia, malalties autoinmunes, Bronquiectàsies, diarrees persistents (Giardia Lamblia), sd linfoproliferatius.

n  Tt: gammaglobulina ev/mensual 400mg/kg o sc.

+Criteris diagnòstics ESID “IDCV”

n Probable n  IgG baixa (menys de 2DS) i disminució d’almenys un dels

altres isotips (IgM, IgA) + n  Inici > 2anys n  Isohemaglutinines negatives i/o pobre resposta vacunal n Exclusió d’altres causes d’hipogammaglobulinèmia

n Possible n  IgG baixa (menys de 2DS) sense disminució dels altres

isotips (IgM, IgA) + n  Inici > 2anys n  Isohemaglutinines negatives i/o pobre resposta vacunal n Exclusió d’altres causes d’hipogammaglobulinèmia

+

Alfa 1 antitripsina

Proteinuria

+ Control IDCV

n  Ig’s sèriques cada 6 mesos

n EF, Hemograma, BQ, espirometria anual

n TC Alta resolució cada 3-4 anys*

n Altres Exploracions si aparició nova clínica (malalties autoinmunes, sd linfoproliferatius….)

+ Classificació IDP

n  ID tipus humoral

n ID Combinades de cèl T i B n  Defecte fagocitosi (nº/funció)

n  Dèficit del complement

n  ID amb disregulació inmunològica

n  Defectes de la inmunitat innata

n  Malalties autoinflamatòries

n  Altres IDP ben definides

+ ID Combinades de cèl T i B

+ ID Combinades de cèl T i B n  Incidència: 1:50000/1:200000 Nounats

n  50% IDCG LX/ 50% AR

n  40% ADA, 35% JAK3 i 35% altres AR

n  Probable infradiagnòstic per morts precoces

+ ID Combinades de cèl T i B

EMERGÈNCIA PEDIÀTRICA!!!!

+ ID Combinades de cèl T i B

n Diagnòstic (3-6 mesos)

n  Infeccions oportunistes greus: pulmó i tracte GI.

n Virus >P. Jirovecii>bacteris>…

n Retard ponderoestatural

n Limfopènia!!!

n Atenció possible MECH materno fetal i sd d’Omenn.

+ Classificació IDP

n  ID tipus humoral

n  ID Combinades de cèl T i B

n Defecte fagocitosi (nº/funció) n Dèficit del complement

n  ID amb disregulació inmunològica

n Defectes de la inmunitat innata

n Malalties autoinflamatòries

n Altres IDP ben definides

+Defecte fagocitosi (nº/funció) n  Malaltia granulomatosa crònica

n  Neutropènia congènita greu

n  Neutropènia cíclica

n  Síndrome de Chediak-Higashi

n  Síndrome de Kostmann

n  IDP amb albinismo parcial

n  Síndrome Barth

n  Síndromes d’hemofagocitosi familiar

n  Síndrome Griscelli

+Defecte fagocitosi (nº/funció)

n Malaltia granulomatosa crònica n  Neutropènia congènita greu

n  Neutropènia cíclica

n  Síndrome de Chediak-Higashi

n  Síndrome de Kostmann

n  IDP amb albinismo parcial

n  Síndrome Barth

n  Síndromes d’hemofagocitosi familiar

n  Síndrome Griscelli

+Malaltia granulomatosa crònica

§  Incidència 1:200.000 § Herència Lligada X (60-70%) o HAR § Alteració de la capacitat oxidativa dels

granulòcits (NADPH oxidasa) §  Incapacitat per a eliminar certs microorganismes

+ MGC

n CATALASA POSITIUS: S. aureus i BGN: Serratia marcescens, Nocardia, Salmonella species (+ frec)

n FONGS: Aspergillus

CLÍNICA ü Pneumònies, adenitis bacteriana greu, abscessos

(profunds) (cutani, hepàtic..), osteomielitis, bacterièmies,…

ü Granulomes: genitourinària i intestinal ü Poca predisposició a infeccions virals i

neoplàsies

+ Diagnòstic MGC

n  AS: leucocitosi (neutrofilia), hipergammaglobulinèmia

n  Proves d’imatge: granulomes, neumònia encapsulada…

n  Microbiologia: Gèrmens + frec: S. Aureus, Salmonella, Aspergillus, Serratia, Nocàrdia..

n  TEST D’OXIDACIÓ (Citometria de fluxe)

Dx malalt i portadors

+ TEST OXIDATIU (MGC)

ESTUDI NORMAL Absència de capacitat oxidativa Dx: MGC

Portadora de la forma LX

+ Tractament Profilaxi ü Antibacteriana: TMP-SMX ü Antifúngica: Itraconazol/posaconazol Inmunomodulació: IFN-gamma Tractament inf agudes: ü Empíric: piper-tazo ü Antifúngic: voriconazol, anfoB ü Cirurgia ü Tx granulòcits Complicacions inflamatòries ü Prednisolona, 5-aminosalicilat, azatioprina, infliximab

TRACTAMENT CURATIU ü TPH ü Teràpia gènica: no actualitat

+ Classificació IDP

n  ID tipus humoral

n  ID Combinades de cèl T i B

n Defecte fagocitosi (nº/funció)

n Dèficit del complement n  ID amb disregulació inmunològica

n Defectes de la inmunitat innata

n Malalties autoinflamatòries

n Altres IDP ben definides

+ Sistema del COMPLEMENT

+ Cas clínic Nena de 17 mesos d’edatà febre 40,5ºC de 12h d’evolució + somnolència+ postració+ rash macular EEII amb components petequiales+ SENSE signes meningis.

Tª 37,3ºC, FC 150, FR 50, TA 107/23, Sat 100%

AS: PCR 2,4 mg/dl, PCT 98,3 ng/ml, Hb 11,4 g/dl, Plaq 133900, Leucocitos 1900 (N 59,9%, L 37,6%, M 1%). INR 1,59, TTPA 1,1.

Neisseria meningitidis Serogrup E29

XOC SÈPTIC MENINGOCÒCIC

+

ESTUDI HIPOCOMPLEMENTÈMIA ¿QUAN?

ü  Infeccions recurrents o 2 o més inf greus (especialment inf bacterianes amb recompte leucocitari i gammaglobulines normals)

ü  Sindroms autoinmunes (LES, vasculitis, Glomerulonefritis,

Crioglobulinèmia) ü  Angioedema, HPN ü  Múltiples membres de la familia que han presentat infeccions por

Neissera

DÈFICIT DEL COMPLEMENT

+

n  ANTECEDENTS FAMILIARS:

-  Originaris de Marroc. Pares cosanguinis (cosins germans)

-  No éxitus a edat precoç ni per infecció invasiva.

n  ANTECEDENTS PERSONALS I PATOLÒGICS:

-  Perinatològic: sense interés

-  Inmunitzacions al dia (no antineumocòccica)

-  No al.lèrgies conegudes

-  NO AP d’interés.

Cas clínic

+ Cas clínic

Factor del Complement C3 106 mg/dL 85-180

Factor del Complement C4 32 mg/dL 10-40

Complement CH50 *3 U/mL 34-71

AP50=AH50 ABSENT

NENA SENSE ANTECEDENTS PATOLÒGICS D’INTERÉS PREVIS +

MENINGOCOCÈMIA GREU PER N. Meningitidis SEROGRUPO E29 +

PARES COSANGUINIS

+ Cas clínic

Factor del Complement C3 106 mg/dL 85-180

Factor del Complement C4 32 mg/dL 10-40

Complement CH50 *3 U/mL 34-71

AP50=AH50 ABSENT

NENA SENSE ANTECEDENTS PATOLÒGICS D’INTERÉS PREVIS +

MENINGOCOCÈMIA GREU PER N. Meningitidis SEROGRUPO E29 +

PARES COSANGUINIS

Dèficit C5

+ Cas clínic

Factor del Complement C3 106 mg/dL 85-180

Factor del Complement C4 32 mg/dL 10-40

Complement CH50 *3 U/mL 34-71

AP50=AH50 ABSENT

NENA SENSE ANTECEDENTS PATOLÒGICS D’INTERÉS PREVIS +

MENINGOCOCÈMIA GREU PER N. Meningitidis SEROGRUPO E29 +

PARES COSANGUINIS

Dèficit C5

+ Classificació IDP

n  ID tipus humoral

n  ID Combinades de cèl T i B

n Defecte fagocitosi (nº/funció)

n Dèficit del complement

n  ID amb disregulació inmunològica

n Defectes de la inmunitat innata

n Malalties autoinflamatòries

n Altres IDP ben definides

+ Altres IDP ben definides

+ Altres IDP ben definides

n Sd Wiskott-Aldrich

n Atàxia telangiectàsia

n Anomalia de DiGeorge (Delecció cr 22q11.2)

n Sd Hiper-IgE

n ………..

+ Sd Wiskott Aldrich

n Sd ID (inf piògenes)+eccema+trombocitopènia (VPM petit)

n HLX (recessiva). I 1-10/1000000. Gen WASPàprot organització citoesquelet d’actina (linfòcits i megacariòcits)

n AS: plaquetopènia (VPM petit), linfopènia, isohemaglutinines baixes, Resposta Ac’s baixa, inmunitat cel.lular alterada..

n Tt: TPH. Profilaxi: Cotrimoxazol, GGEV, CI vacunes vives,…

+ Cas clínic

n  Nen sense AP d’interès fins als 18 mesos d’edatà inicia retard psicomotriu, marxa inestable, incoordinació, disàrtria, hipotonia, hipomimia….

n  Funció cognitiva conservada

n  Retard ponderoestatural

n  Als 28 mesos aparició: telangiectàsies a la conjuntiva

n  Presenta OMA de repetició, 2 episodis de sinusitis

+ Atàxia-telangiectàsia

Incidència 1/20000-100000 Tx neurodegeneratiu progressiu HAR Mutació del gen ATM (crm 11 (11q22-23))àreparació ADN

CLÍNICA •  Atàxia cerebelosa 1r símptoma (12-15 mesos),

progressió. •  Moviments oculars anòmals •  Problemes de la parla (5 anys) •  Telangiectàsies oculars i cutànies (3-5anys) •  Hipersensibilitat RI/QT •  Malignitat (leucèmia/linfoma) (x100)

+ Atàxia-telangiectàsia

n  INMUNODEFICIÈNCIA HUMORAL I CEL.LULAR n  Hipogammaglobulinèmia. LB normal

n  Atròfia timus. Linfopènia T.

INFECCIONS RECURRENTS SINOPULMONARS (Bronquiectàsies)

DIAGNÒSTIC -  Determinació AFP (>30ng/l) -  Estudi genètic (11q 22-23 mutació gen ATM) -  Exposició a RI: ruptura cromosòmiques en el cultiu

cel.lular

+ Atàxia-telangiectàsia

TRACTAMENT

n Difícil tractament (multidisciplinar)

n No existeix tractament específic

n Antibioteràpia (tt i profilaxi)

n Gammaglobulines ev

n RT/QTà Vigilar hipersensibilitat RI

n Tt futurà antioxidants/Teràpia gènica

+ Cas clínic

+ Sd DeGeorge (Delecció Cr 22q11.2)

n  1/4000-7000 RN

n  Mutació de novo o HAD (5-15%)

n  Desenvolupament defectuós dels òrgans derivats del 3r i 4t arc faringi

n  Triada clàssica

n  Defectes cardíacs (71%)

n  Hipoplàsia o absència tímicaà funció cèls T alterada (nº o funció) (75% ICà majoria, no presenten inf oportunistes)

n  Hipoplàsia paratiroidesàhipocalcèmia

Dismòrfia característica Alt del llenguatge, RM, hipotonia, alt del comportament, alt esquelètiques, +malalties autoinmunes, al.lèrgies…

+ Sd DeGeorge (Delecció Cr 22q11.2)

MANEIG

n Funció inmunològica cada 6-12 mesos n Hemograma, poblacions linfocitàries n Nivells Ig’s

n Tt/profilaxi n Normalment no precisen profilaxi. Funció LT

permanent. Si < 500 LTCD4: TMP-SMX. n Vacunes vives CI si important alteració de LT

+ Sd Hiper IgE (SHIGE)

n  HAD (+frec) (mutació STAT 3) /HAR (poc frec)

n  Dermatitis atòpica+ IgE MOLT ALTA+ Inf recurrents (absc cutanis profunds (Stap aureus), Inf fúngiques, BGN..

n  Fenotip facial “tosco”, OP, Escoliosi, eccema crònic….

n  Tt curatiu: TPH. Ggev, tt atb

+Enllaços d’interès

n  GTIC: Grup d’Immunodeficiències Català

n  Curs IDP per a residents i màsters

n  ESID: European Society IDP: www.esid.org

n  REDIP: Registro Español IDP: www.redip.org

n  http://www.immunodeficiencysearch.com/

n  http://rapid.rcai.riken.jp/RAPID/index_html

n  http://www.worldpiweek.org

n  http://www.ipopi.org

+ Llibres d’interès

+