fisiopatologia - corticoesteroides

ESTEROIDES

DR. MARCO ROMERO PAREDES

USMP 2015

CORTICOSTEROIDES

Comprender el Mecanismo de Acción de los corticosteroides.

Conocer la Farmacocinética de los corticosteroides.

Conocer las Acc. Farmacológicas de los corticosteroides.

OBJETIVOS:

EJE HIPOTALÁMICO-HIPOFISIARIO-SUPRARENAL

CONTROL DE LA SINTESIS Y DE LA SECRECIÓN DE LOS CORTICOSTEROIDES SUPRARENALES (ACTH, H. ADRENOCORTICOTROÁ, CRF FACTOR LIBERADOS DE CORTICOTROPINA)

Estrés: Físico – Emocional - Químico (hipoglucemia) - otros

CRF

ACTH

+

GLANDULA SUPRARENAL

+

GLUCOCORTICOIDES

MINERALOCORTICOIDES

+

Acciones periféricas: metabólicas,

antinflamatorias, inmunodepresoras

Acciones periféricas: renal por ej. Retención

de Na+ y H2O

+

Glucocorticoides

ExógenosP.ej.

prednisolona

Mineralocorticoides exógeno

p.ej. Fludrocortisona

- Sistema renina- angiotensina

- Hiperpotasemia

+

++

-

-

Circuito largo de retroalimentación

negativa

-

Vía de retroalimentación negativa “artificial” que da lugar a inhibición suprarrenal

Circuito corto de retroalimentació

n negativa

Las circunstancias de estrés vencen la regulación por retroacción - del eje HHS, lo cuál de manera notorio la producción de corticosteroides.

Entre los ejemplos de aparición de estrés se encuentran:

Lesiones

Hemorragia

Infección grave

Intervención quirúrgica mayor

Hipoglucemia

Frío

Dolor

Temor.

Está claro que la secreción de los corticoides es vital para conservar la hemostasia en esas situaciones que generan estrés.

Las interacciones complejas entre el eje HHS y el sistema inmunitario, pueden ser un componente fisiológico fundamental de esta reacción de estrés.

División Inicial de Corticoides

I.- Glucocorticoides : afectan el metabolismo de los hidratos de carbono.

II.- Mineralocorticoides: afecan el metabolismo de agua y electrolitos.

ANATOMIA

FISIOLOGÍA

FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINACARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

ESTRUCTURA QUIMICA

o Péptido de 41 Aminoácidos.

o Presente en ↑ cc. En cél. Neurosecretoras de los núcleos para y periventricular del hipotálamo.

o Su liberación es estimulada por vías colinérgicas y serotonérgicas.

o Es inhibida su liberación por las vías noradrenérgicas específicas.

LIBERACION DE CRH

Condición Basal: Liberación de CRH varía según el ritmo circadiano.

Los estímulos nerviosos causados por estrés, traumatismo, infección, hipoglicemia y ansiedad superan el control basal e incrementan su liberación.

Feedback negativo con el cortisol.

ACTH (Adrenocorticotropina)CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

ESTRUCTURA Y SINTESIS

Péptido de 39 aminoácidos, variables en su posición y selectividad.

Precursor es Pro- Opiomelanocortina a través de procesos proteolíticos.

Sintetizada en las células corticotrofas de la Hipófisis anterior, que reciben el estimulo de Factor Liberador de Corticotropina (CRH).

ACCION FARMACOLOGICA

Efecto Fisiológico más importante: Estimular la biosíntesis y Secreción de las hormonas corticosteroideas

Su acción básica es estimular el primer paso en la biosíntesis de la hormona corticosteroidea: Desdoblamiento oxidativo del Colesterol para convertirse en PREGNENOLONA.

BIOSINTESIS DE CORTICOESTEROIDES

Corticosteroides: Hormonas esteroideas sintetizadas en las 3 zonas de la Corteza Suprarrenal.

a) Mineralocorticoides: en zona Glomerulosab) Glucocorticoides: en zona Fascicularc) Esteroides Sexuales: en zona Reticular.

BIOSINTESIS:

PROCESOS EN LA BIOSINTESIS:

Captación del Colesterol plasmático, no esterificado

Transporte a las Mitocondrias Rotura de la Cadena Lateral (1

hidroxilasa y 1 liasa asoc. A cit P450)

Biosíntesis de los diferentes tipos de Esteroides

Estructura Química

EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS SUPRARRENAL

REGULACION DEL EJE

Sistema funcional estrictamente integrado, que tiene interdependencia con otros sistemas.

Mecanismo regulador para mantener niveles normales de actividad de las hormonas corticosuprarrenales por retroalimentación.

Permite incrementos súbitos de la secreción de éstas hormonas en respuesta a estrés fisiológico de diferentes tipos.

Hipotálamo neuronas que contienen CRH

Parte anterior de la hipófisis

Corticotropos

Corteza suprarrenal Células fasciculadas

__

_

Cortisol

Sistema Inmunitario

Linfocitos Macrófagos/monocitos

Neutrófilos

___ + IL1, IL2

IL6, TNF+

+

EL RITMO DIURNODepende CNS, reaccionan sueño-vigilia.

Cifras de corticotropina máximas, (8 a.m).

Principal mecanismo para conservar las circulantes de glucocorticoides en límites apropiados.

Pueden anular estos mecanismos normales de control por retroacción - , lo cual da pie a notorios de las plasmáticas de esteroides corticosuprarrenales.

LA REGULACIÓN POR RETROACCIÓN NEGATIVA

LOS ESTÍMULOS QUE GENERAN ESTRÉS

Estos son 3:

NIVELES DE REGULACIÓN

Esas señales convergen en las neuronas con CRH, agrupadas en gran parte en la Reg. Parvocelular del NHPV, y hacen conexiones axónicas con la EMH.

Después de la liberación hacia el plexo hipofisiario, la CRH se transporta por ½ del sistema porta hacia la hipófisis, donde se une a receptores de membrana específicos sobre corticotropos.

En el momento de la unión a CRH, este activa a la adenilciclasa e las de cAMP dentro de corticotropos, lo que en tanto la biosíntesis de corticotropina como la secreción.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

La ACTH es producida por las células basófilas corticotropas de la HA (porción central).

La secreción hipofisiaria de ACTH está gobernada por CRH (principal) y AVP (potencia).

La ACTH estimula la síntesis de cortisol, y éste inhibe la liberación de ACTH (directa), como la de CRH y AVP (indirecta).

RETROACCIÓN NEGATIVA DE LOS GLUCOCORTICOIDES

La acción sobre la liberina puede estar mediada por receptores de corticosteroides específicos en el hipocampo, que tiene importancia en la inhibición por retroacción - ejercida por glucocorticoides.

A cifras + bajas de cortisol el receptor de mineralocorticoide (tipo I), que posee + afinidad por los glucocorticoides, q’ es la forma predominante descubierta en el hipocampo.

GRUPOS DE CORTICOSTEROIDESGLUCOCORTICOIDES

MINERALCORTICOIDES

MECANISMO DE ACCIÓN

Los GCC ingresan por difusión pasiva, enlazan al receptor intracelular, formando el complejo esteroide-receptor.

Se origina un cambio conformacional en la proteína receptora que permite que el complejo ingrese al núcleo donde se une a la cromatina nuclear. 

FARMACODINAMIA

Hormona libre del plasma ingresa a la célula y se une al Receptor de glucocorticoide.

Los receptores son proteínas que regulan la transcripción de genes blanco

Los receptores se unen a las Proteínas de Choque Calórico (HSp) estabilizándola e impidiendo su unión a DNA.

Complejo Hormona-Receptor forma Homodímeros y es activamente transportado al Núcleo, donde se une a los Elementos del Receptor de Glucocorticoide (GRE) del gen.

Los GRE se componen de 2 partes unidas al dímero del Receptor de la Hormona formando complejos con proteínas Nucleares (FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN)

Finalmente el RNAm es EDITADO y EXPORTADO al Citoplasma para la producción de Proteínas que vendrá a ser la Respuesta final de la Hormona

CORTICOIDES NATURALESCortisol

FARMACOCINETICA:

• Secreción/día: ► 10 20 mg

Cambia según el ritmo circadiano

• Fijación a Proteínas Plasmáticas

A la GBC en 75%; el resto queda libre ó 5 % se

fija a Albúmina

• T1/2: 60 a 90 minutos y puede INCREMENTARSE:

Al administrar ↑ cc de Hidrocortisona, stress,

hipotiroidismo, enfermedad hepática

• Metabolismo: a Cortisona en 20% y otros metab. Inactivos

• Excreción: Orina: 1% intacto. Resto como metabolitos

ACCIONES FARMACOLOGICAS DEL CORTISOL

Alteraciones del metabolismo de CHO, Lípidos, Proteínas

Conservación del equilibrio de Electrolitos y líquidos

Preservación de la función normal de los sistemas CV, e inmunitario, Riñones, músc. Estriado y los sistemas endocrino y Nervioso.

Permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales.

:1.EFECTOS METABÓLICOS

Estimulan la Gluconeogénesis ↑ Captación de AAs por el hígado y riñones ↑ depósito de Glucógeno al estimular la actividad de la

Glucógeno sintasa Inhiben la captación de Glucosa por los lipocitos => >

Lipólisis Estimula Lipogénesis debido a > secreción de Insulina

** Todos estos efectos son más evidentes en estado de ayuno

2.EFECTOS CATABOLICOS:

En tejido linfoide y conjuntivo, muscular, lípidos y piel.

Cc. ↑ de GC originan ↓ en masa muscular y Debilidad.

Son la causa de Osteoporosis en el S. de Cushing (limitación de su uso terapéutico a largo plazo)

En niños ------- ↓ Crecimiento y la H. de Crecimiento no lo puede evitar.

3. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESORES

Reducen notablemente las manifestaciones de la inflamación

Dosis de GC de acción CORTA: ↑ CC. de Neutrófilos

de Linfocitos, Monocitos, Eosinófilos y Basófilos.

Estos cambios son máximos a las 6 H y terminan a las 24 H.

Inhiben las funciones de Leucocitos y Macrófagos tisulares

Pueden reducir la síntesis de PG y LT originados de la activación de la Fosfolipasa A2

Pueden disminuir la expresión de COX (sobretodo la II) en las células inflamadas

↑ Dosis de GC ---- ↓ Producción de anticuerpos

4. SNC:

* Cifras ↑--- ↓ umbral de convulsiones inducidas eléctricamente en ratas.

* Trastornos de conducta en humanos

* Dosis Altas pueden Incrementar la Pº Intraocular.

* Pueden disminuir la secreción de TSH y FSH.

* Pueden suprimir la liberación hipofisiaria de ACTH.

5.GI:

* Dosis Altas pueden ocasionar ULCERA PEPTICA.

* Facilitan la Absorción de Grasas

* Antagonizan efecto de vit. D sobre absorción de Ca2+

6.SISTEMA HEMATOPOYETICO:

* Incrementa la cantidad de plaquetas y Eritrocitos.

7.FETO:

* Maduración pulmonar.

* Dosis altas reducen la incidencia de patologia

broncopulmonar

GLUCOCORTICOIDES SINTETICOSPOTENCIA RELATIVA

DURACIÓN

ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA

GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS

FARMACOCINETICA:

FUENTE: A partir del A. Cólico (del ganado)

De sapogeninas esteroideas de Liliáceas y

Dioscoraceaes

ABSORCIÓN:VO, es rápida y completa.

Potencial y Equivalencia

Efecto Antiinflamatoria

Dosis Comparativas Equipotentes

CLASIFICACION DE GLUCOCORTICOIDES

GLUCOCORTICOIDES DE ACCION BREVE A MEDIAHidrocortisona CortisonaPrednisona PrednisolonaMetilprednisolona Meprednisona

GLUCOCORTICOIDES DE ACCION INTERMEDIATriamcinolonaParametasonaFluprednisolona

GLUCOCORTICOIDES DE ACCIÓN PROLONGADA

BetametasonaDexametasona

INDICACIONES

Salvo en la Insuficiencia Suprarrenal, la indicación es empírica……

Generalidades

Una dosis única (pulso), virtualmente carece de efectos nocivos a largo plazo.

Tratamiento breve (1 semana), de acuerdo al fármaco y la dosis y en ausencia de contraindicaciones específicas, es poco probable que resulte peligroso.

A tiempos más prolongados ------- ↑ incidencia de efectos minusvalidantes y letales.

Cese repentino del tto. prolongado con GC, se relaciona con Riesgo importante de Insuficiencia Suprarrenal (letal).

Cuidado con el uso de Corticoides dérmicos en indicaciones no precisas, pueden originar atrofia dérmica irreversible.

No usar grandes dosis de corticoides en niños, o aquellos que depriman menos el eje.

A. DIAGNOSTICO Y TTO. DE LA FUNCIÓN SUPRARRENAL ALTERADA

A.1. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

CRONICA: ENFERMEDAD DE ADDISON:

CARACTERISTICAS

Hiperpigmentación, Debilidad, Fatiga, ↓ Peso

Hipotensión e incapacidad de mantener la

Glicemia en ayunas.

* Pacientes con éste trastorno pueden sufrir I. Suprarrenal Aguda, con shock y muerte debido a estímulos nocivos, traumáticos o infecciosos menores.

Tratamiento:

20 – 30 mg/día de Cortisol

Dosis mayores en períodos de estrés.

Complementar con un mineralocorticoide (Fludrocortisona) para retención de sal.

Aquí el tto. debe instituirse inmediatamente con administración de CORTISOL parenteral en grandes cantidades

Además, Terapia para restituir las anormalidades hídricas y

Electrolíticas y tto. de factores precipitantes.

TRATAMIENTO:

Hemisuccinato o fosfato de Cortisol: 100 mg IV C/6-8 H hasta estabilizar al paciente.

Luego: Disminuir dosis gradualmente, manteniendo la dosificación por 5 días.

Reanudar la administración de un mineralocorticoide cuando se ha reducido la dosis total de Cortisol a 50 mg/día.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA

Resultado de Hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria a un Adenoma Hipofisiario.

También puede deberse a ; Tumores o hiperplasia nodular de las suprarrenales

También por producción Ectópica de ACTH por otros tumores.

MANIFESTACIONES:

Relacionadas con la presencia de cantidades excesivas de GC:

. Cara pletórica y redonda “cara de luna llena”

. Tronco obeso . Estrías abdominales

. Piel delgada . Estrías

. Equimosis . Cicatrización deficiente

. Osteoporosis . Pérdida de Proteínas, etc.

• OTROS PADECIMIENTOS GAVES: • Trastornos mentales Hipertensión Diabetes.

SINDROME DE CUSHING:

TOXICIDAD DE LOS GLUCOCORTICOIDES:

Los efectos adversos se pueden diferenciar en:

1. LOS QUE SOBREVIENEN POR SUPRESIÓN DEL TTO. ESTEROIDE:

La complicación más graves es: Insuf. Suprarrenal Aguda

2. LOS QUE APARECEN POR USO CONTINUO DE DOSIS SUPRAFISIOLOGICAS:

* Anormalidades de líquidos y electrolitos

* Hipertensión

* Hiperglicemia

* sensibilidad a infección

* Osteoporosis

* Miopatía

* Alteraciones conductales

* Cataratas

* Interrupción del crecimiento.

OTROS: Hirsutismo, acné, estrías, equimosis, úlcera péptica etc.

CONTRAINDICACIONES:

1. Individuos con úlcera péptica

2. Cardiopatía

3. Hipertensión con ICC

4. En infecciones

5. Psicosis

6. Diabetes

7. Osteoporosis

8. Glaucoma

9. Infección por Herpes simple, etc.

GRACIAS…..