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ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Un factor importante en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos (eficacia y seguridad)
CARACTERÍSTICAS DE LA CALIDAD
DE MEDICAMENTOS
Eficacia.
Seguridad.
Biodisponibilidad.
Velocidad de disolución de tabletas.
Dureza de tabletas.
Friabilidad de tabletas
Color de tabletas.
Peso de tabletas.
Viscosidad de una suspensión.
Estabilidad.
CONTROL DE CALIDAD
• La producción de medicamentos
obtener productos perfectos.
• Si se conseguiría este ideal no fuera necesario realizar control de calidad de los diferentes lotes.
• Cada lote, por ejemplo, el 100% de tabletas pesarían exactamente 500 mg, tal como se proyectó.
Un producto farmacéutico está
expuesto a diversos factores:
Estabilidad de principios activos (p.a.)
Interacción entre p.a. y excipientes
El proceso de fabricación (mezclado, secado)
La forma farmacéutica (compresión, disolución)
El sistema de envase, revestimiento, cierre
Condiciones ambientales durante el transporte,
almacenamiento, manipulación.
TIEMPO TRASNCURRIDO ENTRE LA
FABRICACION Y SU USO.
ESTABILIDAD
La ESTABILIDAD es definida como el grado de
resistencia a los cambios físicos y químicos.
Es el tiempo en la cual un producto mantiene, a
través de su periodo de almacenamiento (vida de
estantería) y uso las mismas propiedades y
características que tiene al momento de su
manufactura.
¿Qué importancia tiene el estudio
de la estabilidad de los
medicamentos?
Eficacia (no menos del 90% activo)
Seguridad (productos de degradación tóxicos)
Prestigio (mantener el nombre de marca)
Economía (pérdidas lotes fallidos o por retiro de
mercado)
Competencia profesional (Calidad Pfizer,
Roche, Grunental frente a Lab. Portugal,,
Induquímica, Bios)
Tipos de Estabilidad de
medicamentos
Química (interacciones entre p.a. y excipientes, pH)
Física (temperatura, vibración)
Microbiológica (contaminación microbiana)
Terapéutica
Toxicológica (contaminación
microbiana
Factores que influyen en la velocidad
de degradación de medicamentos Factores externos:
Temperatura Humedad Oxígeno Monóxido de carbono Luz Sonido Movimiento
Factores propios: pH Tamaño de partícula Contenido de agua Tipo de envase Grado de contaminación
Reacción química
Colisión de reactantes (moléculas o iones)
Número de colisiones
Concentración de reactantes
Colisiones efectivas
Moléculas energéticamente activadas
Colisión rica en energía
Velocidad de reacción química
Reacciones mas comunes
Oxido reducción
Hidrólisis
Descarboxilación
Racemización
Reacciones fotoquímicas
Energía ultrasónica Radicales libres
Radiación ionizante sólidos y
soluciones
Molecularidad de reacción
Es el número de moléculas
de reactantes incluidas en cada
estado de transición de una reacción
Br2(g) ↔ 2Br (g)
Ácido maleico → Ácido fumárico
Calor
H2(g) +I2↔ 2HI(g)
2NO + O2 → 2NO2
2NO → N2O2
N2O2 + O2 → 2NO2
Orden de reacción
mn
mn BAKdt
dc)(
Expresa la influencia de la concentración
de los reaccionantes sobre la velocidad
de reacción.
nA + mB E
Descrita en función del tiempo
mn
mn BAKdt
dc)(
C= concentración de especies reaccionantes
[A] y [B] concentración de reactivos A y B
K = Constante de Velocidad a T° determinada
n y m = orden de reacción
n+m = orden total de la reacción
Orden de reacción
Kdt
dc
Kcdt
dc
2Kcdt
dc
Cuando n = 0, ( Orden cero, K = Mol. h/L)
V es independiente de la cc de reactivos
Cuando n = 1, ( Orden uno, K = h-1)
V es dependiente de la cc de reactivos
Cuando n = 2, ( Orden dos, K = L/h.Mol)
V es dependiente de la cc de 2 reactivos
Mol/L
Mol/L
Mol/L
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Tiempo (h)
mn
mn BAKdt
dc)(
Orden de reacción
CH3COOC2H5 + NaOH (sol) CH3COONa + C2H5OH
Velocidad = K ( CH3COOC2H5 )1 ( NaOH )1
Orden total = 1 + 1 = 2
Ecuaciones para determinar el t90
(tiempo de vida útil)
La ecuación de velocidad de orden cero es:
At = A0 - K0 t t1/2 = A0/2K0 t90 =A0/10K0
Para orden uno:
Ln A = Ln A0 - K t t1/2 = 0,693/K t90 =0,105/K
Efecto de la temperatura en la
velocidad de degradación
K = A e(-Ea/RT)
Ecuación de
Arrhenius Donde:
K = Constante de velocidad de reacción de algún orden
A = Constante dependiente de del sistema
Ea = Energía de activación
T = Temperatura absoluta ºK ( 1 ºC = 273.16 ºK)
R = Constante universal de los gases ( 8.31 J/ºK - mol;
1,987 cal /ºK - mol) .
Energía de activación de
moléculas medicamentosas
Compuesto Reacción Ea (Kcal/mol)
Acido ascórbico
Aspirina
Atropina
Benzocaina
Cloramfenicol
Epinefrina
Procaina
Tiamina
Oxidación
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
Hidrólisis
Oxidación
Hidrólisis
Hidrólisis
23
14
14
19
20
23
14
20
El rango usual de Ea es de aproximadamente 12 a 24 Kcal/mol
con valores de inicio entre 19 y 20 Kcal/mol.
Determinación de la vida en
estantería
La predicción de la vida en estantería debe
adoptarse tras un estudio analítico diseñado
cuidadosamente de los diferentes componentes de
cada producto farmacéutico.
Garret y Carper, determinaron el t90 de preparaciones
farmacéuticas, utilizando métodos de ensayos
acelerados, sustentados sobre principios de cinética
química .
Determinación de la vida en estantería
K 40ºC
K 50ºC
K 60º
K 70º
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I
Ó
N
Tiempo (h)
70ºC
60ºC
50ºC
40ºC
30ºC
25ºC
20ºC
Log K
→
1/T ºK
Ejemplo Para la sulfacetamida, la constante de primer orden en la región de
pH (5-11) es 9 x10-6 s-1 a 120ºC. La energía de activación es 22,9
Kcal/mol a pH 7, 4. Calcular la vida de estantería a 25ºC.
)393
1
298
1(
)987.1)(3.2(
9.22)(log
120
25
K
K06.4)(log
120
25
K
K
5
120
25107.8 x
K
K)109()107.8( 165
25 sxxK
11025 1085.7 sxK sx
sxt 8
11090 1034.11085.7
105.0
añost 25.490
t90 =A0/10K0
Consideraciones de la FDA
La frecuencia en los ensayos es cada 3 meses el primer ano, cada 6 meses el segundo y luego anualmente, incluyendo el periodo desde la elaboración hasta la administración.
El número de lotes es de tres, es decir se trabaja por triplicado, elaborados en plantas piloto, pero con las mismas características de la producción a gran escala.
Estos ensayos deben realizarse dentro y fuera de su envase.
Consideraciones de la FDA
Un cambio significativo en los ensayos , significa:
Pérdida del 5% de su potencia
Cantidad del producto de degradación mayor que el limite.
El producto excede en su pH límite.
La disolución excede los límites para 12 tabletas o cápsulas.
Fallo en las apreciaciones de color, separación de fases, resuspendibilidad, dureza, sedimentación, entre otras consideradas para el acaso importante.
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