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ESCUELA DE EXCELENCIA EN TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS

EQUIPO:

Marco Villena Lazo. Médico asistente del Departamento de Medicina Oncológica (Coordinador General)

Shirley Quintana Truyenque. Médico asistente del Departamento de Medicina Oncológica

Marivel Valentín Rojas. Médico asistente del Departamento de Especialidades Médicas (Hematología)

Liliana Torres Ajalla Enfermera Jefe de la Unidad de SEPIN-TAMO

Nathaly Poma Nieto. Médico Residente del Departamento de Medicina Oncológica

Mariana Serrano Cardoso. Médico Residente del Departamento de Medicina Oncológica

ESCUELA DE EXCELENCIA EN TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS

DOCENTES

Médicos y Enfermeras del INEN que laboran dentro del programa de TAMO

PARTICIPANTES

Médico asistentes y residentes, Enfermeras, personal de salud vinculado a la atención de pacientes dentro del programa TAMO.

CERTIFICADOS

Se entregarán certificados a las/los participantes que cumplan por lo menos con el 90% de asistencia y permanencia. Además de haber aprobado las evaluaciones teóricas respectivas.

HORAS DE CAPACITACIÓN: Teoría: 40 horas

FECHA: Sábados, entre el periodo 20 de junio 2015 y 02 de julio 2016.

HORARIO: 10 - 12 HRS.

LUGAR: Auditorio INEN

COSTO: Gratuito

AUSPICIO ACADÉMICO: Colegio Médico del Perú / Universidad Cayetano Heredia

BIOLOGIA ESENCIAL DEL TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS

MC. Marco Villena Lazo Médico Oncólogo Clínico Coordinador General de la Escuela de Excelencia en Trasplante de Precursores Hematopoyéticos. Coordinador de Medicina Oncológica para el Programa TAMO Medicina Oncológica - INEN

SELECCIÓN DEL PACIENTE QUE PUEDE BENEFICIARSE DE UN TRASPLANTE DE PRECURSORES

HEMATOPOYETICOS

SELECCIÓN APROPIADA DEL DONANTE

COLECTA DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS

INFUSION DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS

INTRODUCCIÓN

Conocimiento adicional en Medicina Humana – Medicina Interna

Principios inmunológicos y hematológicos

Datos experimentales 50 años atrás

OBJETIVO:

Conocimientos esenciales de la ciencia del trasplante

Base biológica de algunos factores que determinan resultado final

COMPONENTES CELULARES DEL TRASPLANTE

LINAJES CELULARES DE LARGA VIDA

Establecen la hematopoyesis de por vida

Regeneran el sistema inmune – Células dendríticas (incluy. Células de

Langerhans)

– Macrófagos tisulares

– Células B

– Células T

– Células NK

CELULAS MADRE (STEM CELL)

HEMATOPOYETICAS

CD 34+ (Marcador de superficie celular)

CELULAS MADRE (STEM CELL) HEMATOPOYETICAS

La primera evidencia de SC formadoras de sangre se identificó en 1945 a partir de estudios en personas expuestas a dosis altas de radiación.

Luego de duplicar la enfermedad por radiación en ratones (Jacobson 1948), se encontró que se podían rescatar de la muerte con trasplante de médula ósea de donantes saludables. En ese momento no se sabían que factor era el que rescataba a la médula (Células?? Citoquinas??)

En 1961 Till & McCulloch demostraron la repoblación de la médula de un ratón irradiado a partir de “unidades formadoras de colonias” aisladas en el bazo (incluso una sola célula).

Las SC pueden renovarse a si mismas

Las SC pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas

1961 - Biophysicst Dr. James

Till and haematologist Ernest

McCulloch at the Ontario

Cancer Institute published

(accidental) findings in the

journal "Radiation Research"

proving the concrete existence

of stem cells - the race for innovation begins!

1961: Se prueba la existencia concreta de las Stem Cells Hematopoyéticas

STEM CELL / CELULAS PROGENITORAS o PRECURSORAS HEMATOPOYETICAS

Las STEM CELL generan células intermedias antes de madurar o diferenciarse completamente. La célula intermedia se llama PROGENITORES o PRECURSORES.

Los PRECURSORES están COMPROMETIDOS con la diferenciación y parcialmente diferenciados.

ORIGEN: MEDULA OSEA

CELULAS MADRE (STEM CELL) MESENQUIMALES

TIPOS DE STEM CELL HEMATOPOYETICAS

En los seres humanos hay SC Hematopoyéticas en la médula ósea, sangre circulante, hígado y bazo.

SC Hematopoyéticas de LARGA VIDA. – Proliferan durante toda la vida (¿?) – Cada día se dividen entre el 8-10%. – Altos niveles de telomerasa.

SC Hematopoyéticas de VIDA CORTA. – Proliferan por un periodo corto (probablemente pocos meses) – Se diferencian en precursores linfoides y mieloides.

CELULAS MADRE (STEM CELL) HEMATOPOYETICAS

HSCP: Stem Cell Hematopoyética Proliferativa de VIDA LARGA HSC: Stem Cell Hematopoyética DE VIDA CORTA LPC: Célula Precursora Linfoide MPC: Célula Precursora Mieloide

CELULAS MADRE (STEM CELL)

HEMATOPOYETICAS

CELULAS MADRE (STEM CELL) HEMATOPOYETICAS

CD 34

• Las Stem Cell Hematopoyéticas tienen un problema de identidad.

• Las SC con habilidad de replicación constante son muy raras.

• Hay varios tipos de SC. • Las SC lucen como cualquier otra

célula. • MARCADORES de superficie celular

(herramienta imperfecta).

Células verdaderas SC Precursores de vida corta NO SC.

¿QUÉ DEBE SER CAPAZ DE HACER UNA “VERDADERA” STEM CELL?

Es capaz de replicarse! De AUTO-RENOVARSE

La autorenovación debe ser infinita mientras viva el organismo.

La terapia basada en SC hematopoyética debería basarse en estas SC con capacidad de replicación constante.

A la fecha NO ES POSIBLE distinguir SC de renovación ilimitada o de larga vida, de aquellas de vida corta cuando son removidas de la sangre periférica o de la médula ósea.

CELULAS MADRE (STEM CELL) HEMATOPOYETICAS

“NO hay un set de marcadores inequívocos de SC hematopoyéticas a la fecha”

¿DÓNDE Y EN QUE CANTIDAD ESTAN LAS VERDADERAS STEM CELL HEMATOPOYETICAS?

MEDULA OSEA: • 1 de 10,000 son

SC de larga vida. • Resto:

progenitores, estromales, maduros o en maduración, etc.

Sangre Periférica: • Se colectan células CD34+ • Sólo el 5-20% son SC de

larga vida. • Resto: progenitores,

células blancas en varios estadios de maduración, etc.

Cordón umbilical: • La mayoría de bancos

de CU prefieren unidades grandes de más de 70ml para obtener por lo menos 3x107/kg células nucleadas.

• Unidades con compatibilidad 5/6 – 6/6 requieren TNC >3 × 107/kg o CD34+ >1 × 105/kg..

LINAJES CELULARES DE LARGA VIDA

Responsables de la memoria inmunológica.

Requieren maduración en el TIMO del húesped para repoblar el compartimiento de linfocitos T.

LINFOCITOS T Pre-Tímicos

CD3 +, CD 7+, CD38+, CD1a+ ???? (Marcadores de superficie celular)

Proceso normal de diferenciación de células T intratímico

El 98% de los timocitos mueren durante el proceso de selección

positiva o negativa

Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 126, 1226-1233.e1DOI: (10.1016/j.jaci.2010.07.029)

Copyright © 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Terms and Conditions

LINAJES CELULARES DE VIDA CORTA

Células sin o con poca capacidad de producir un prendimiento y proliferar pero con efecto inmediato sobre el trasplante.

Linfocitos B (Reactivación de EBV, Reacciones por incompatibilidad ABO)

Linfocitos T post Tímicos (Responsables del EICH y el prendimiento)

Células NK (Promueven el prendimiento)

Células Mesenquimales Estromales (Efecto inmunomodulador)

¿Qué hay en nuestra bolsa de precursores?

CONTENIDO CELULAR DEL TRASPLANTE

ANIDAMIENTO, PRENDIMIENTO y

RECONSTITUCION DE LA HEMATOPOYESIS

ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS

1. Luego de la infusión endovenosa los progenitores circulan y se acumulan en los pulmones para luego “ANIDAR” (homing) dentro de las 24 horas a los lugares de hematopoyesis.

2. Pasaje a través del endotelio de los sinusoides y establecimiento en el nicho de las stem cells.

3. Dentro del nicho los progenitores pueden proliferar y establecer focos de hematopoyesis y autoreplicarse.

ANATOMIA DEL HUESO Y LA MEDULA OSEA

ANATOMIA DE LA MEDULA OSEA

ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS

¿SECUESTRO PULMONAR?

Acondicionamiento (QT y/o RT)

ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS

ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS

ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES

HEMATOPOYETICOS

LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS EN EL NICHO

TRENDS in Immunology Vol.26 No.8 August 2005

Interacciones entre el nicho y la sangre periférica

Moléculas que regulan las interacciones entre el nicho y las SC hematopoyéticas

¿¿¿TIEMPO DE RECUPERACION???

RECONSTITUCION DE LA INMUNIDAD

LA RECUPERACION DE LA INMUNIDAD

LA RECUPERACION COMPRENDE LA RECONSTITUCION DE UNA FAMILIA DIVERSA DE CELULAS Y MOLECULAS:

El sistema inmune INNATO (Granulocitos, mononucleares fagocíticos y las células NK)

El sistema inmune ADAPTATIVO (Linfocitos B y T, células presentadoras de antígenos)

RECUPERACION DE LA RESPUESTA INNATA

• Tanto en el trasplante autólogo como en el alogénico, LAS CÉLULAS NK son las primeras en alcanzar niveles sanguíneos normales incluso antes del primer mes luego del TPH Hay una producción eleva de factores de crecimiento linfocitario: IL-

12, IL-15 que estimulan la neogénesis de NK a partir de CD34+.

• Las células presentadoras de antígenos (CPA): MONOCITOS-MACRÓFAGOS, CÉLULAS DENDRÍTICAS y CÉLULAS DE LANGERHANS empiezan a recuperarse del TPH a las pocas semanas y se completa alrededor de los 6 meses.

RECUPERACION DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

La reconstitución de los LINFOCITOS T de manera inmediata se da a través de la transfusión de células T post-tímicas (compartimiento de células de memoria T). De manera tardía por los precursores CD34+ que maduran a dicha estirpe y van al timo del receptor.

Los linfocitos CD8+ se recuperan antes que los CD4+ (deficiencia de inmunidad celular).

Los linfocitos maduros del injerto proliferan rápidamente (factores de crecimiento IL-2. IL-12, Il-15 e IL-18 en respuesta a linfopenia)

La memoria inmune puede tardar varios meses y en promedio logra cierto grado de competencia al año del TPH.

RECUPERACION DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

La inmunidad humoral (anticuerpos) – LINFOCITOS B

La reconstitución de la producción de anticuerpos derivado de los nuevos precursores B del injerto es LENTA.

Los niveles de inmunoglobulinas alcanzan rangos normales entre los 6 -12 meses.

La IgA es la más lenta en tiempo de recuperación.

Los pacientes que desarrollan EICH crónico tardan más en recuperarse.

RECUPERACION INMUNE LUEGO DEL TPH

BASE MOLECULAR DE LA ALOREACTIVIDAD

LA BASE DE LAS REACCIONES ALOINMUNES

La ALOINMUNIDAD describe las interacciones inmunes entre individuos genéticamente distintos. Debido a nuestra diversidad genética:

Todos los injertos tienen el potencial de generar respuestas que lleven a Efectos Injerto contra Huésped (EICH o GvHD) o Efectos injerto contra la enfermedad (GvL).

El reconocimiento alogénico comprende: INMUNIDAD ADAPTATIVA: Linfocitos T (CD3+)

INMUNIDAD INNATA: Células NK (CD56+, CD16+)

LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

Los linfocitos T interactúan con los antígenos de otro individuo.

Los linfocitos T se activan, proliferan, se expanden en clonas CD4+ y CD8+ (helper y efectoras)

RECEPTOR DE CELULAS T con COMPLEJO HLA

clase I DE LAS CPA

REACCION INFLAMATORIA INMUNE

X

LINFOCITOS T DE MEMORIA

LA RESPUESTA INMUNE INNATA

Los linfocitos NK NO necesitan expandirse o clonarse para actuar.

Los linfocitos se ACTIVAN y destruyen su objetivo por lisis (perforinas, granzimas).

Interacción KIR con HLA-C

Los grupos KIR son heredados de manera distinta que los HLA

(puede haber incompatibilidad incluso en TPH idéntico)

Señales inhibitorias con células

propias RECEPTOR KIR con

COMPLEJO HLA (MIC A/B) clase I DE LOS

OBJETIVOS

NK reconocen predominantemente células

hematopoyéticas !!!

NO CAUSAN EICH!!. Pueden destruir CPA del huésped, las células neoplásicas (LMA), el residuo hematopoyético del

huésped

BASES DE LA ALOREACTIVIDAD EN CELULAS T Y NK

¡MUCHAS GRACIAS!

Los invitamos a nuestra siguiente reunión: 11. 07. 2015 TEMA: Indicaciones y resultados en TPH I (LLA, LMA, LMC, LLC)