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ESCUELA DE EXCELENCIA EN TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS
EQUIPO:
Marco Villena Lazo. Médico asistente del Departamento de Medicina Oncológica (Coordinador General)
Shirley Quintana Truyenque. Médico asistente del Departamento de Medicina Oncológica
Marivel Valentín Rojas. Médico asistente del Departamento de Especialidades Médicas (Hematología)
Liliana Torres Ajalla Enfermera Jefe de la Unidad de SEPIN-TAMO
Nathaly Poma Nieto. Médico Residente del Departamento de Medicina Oncológica
Mariana Serrano Cardoso. Médico Residente del Departamento de Medicina Oncológica
ESCUELA DE EXCELENCIA EN TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS
DOCENTES
Médicos y Enfermeras del INEN que laboran dentro del programa de TAMO
PARTICIPANTES
Médico asistentes y residentes, Enfermeras, personal de salud vinculado a la atención de pacientes dentro del programa TAMO.
CERTIFICADOS
Se entregarán certificados a las/los participantes que cumplan por lo menos con el 90% de asistencia y permanencia. Además de haber aprobado las evaluaciones teóricas respectivas.
HORAS DE CAPACITACIÓN: Teoría: 40 horas
FECHA: Sábados, entre el periodo 20 de junio 2015 y 02 de julio 2016.
HORARIO: 10 - 12 HRS.
LUGAR: Auditorio INEN
COSTO: Gratuito
AUSPICIO ACADÉMICO: Colegio Médico del Perú / Universidad Cayetano Heredia
BIOLOGIA ESENCIAL DEL TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS
MC. Marco Villena Lazo Médico Oncólogo Clínico Coordinador General de la Escuela de Excelencia en Trasplante de Precursores Hematopoyéticos. Coordinador de Medicina Oncológica para el Programa TAMO Medicina Oncológica - INEN
SELECCIÓN DEL PACIENTE QUE PUEDE BENEFICIARSE DE UN TRASPLANTE DE PRECURSORES
HEMATOPOYETICOS
SELECCIÓN APROPIADA DEL DONANTE
COLECTA DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS
INFUSION DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS
INTRODUCCIÓN
Conocimiento adicional en Medicina Humana – Medicina Interna
Principios inmunológicos y hematológicos
Datos experimentales 50 años atrás
OBJETIVO:
Conocimientos esenciales de la ciencia del trasplante
Base biológica de algunos factores que determinan resultado final
COMPONENTES CELULARES DEL TRASPLANTE
LINAJES CELULARES DE LARGA VIDA
Establecen la hematopoyesis de por vida
Regeneran el sistema inmune – Células dendríticas (incluy. Células de
Langerhans)
– Macrófagos tisulares
– Células B
– Células T
– Células NK
CELULAS MADRE (STEM CELL)
HEMATOPOYETICAS
CD 34+ (Marcador de superficie celular)
CELULAS MADRE (STEM CELL) HEMATOPOYETICAS
La primera evidencia de SC formadoras de sangre se identificó en 1945 a partir de estudios en personas expuestas a dosis altas de radiación.
Luego de duplicar la enfermedad por radiación en ratones (Jacobson 1948), se encontró que se podían rescatar de la muerte con trasplante de médula ósea de donantes saludables. En ese momento no se sabían que factor era el que rescataba a la médula (Células?? Citoquinas??)
En 1961 Till & McCulloch demostraron la repoblación de la médula de un ratón irradiado a partir de “unidades formadoras de colonias” aisladas en el bazo (incluso una sola célula).
Las SC pueden renovarse a si mismas
Las SC pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas
1961 - Biophysicst Dr. James
Till and haematologist Ernest
McCulloch at the Ontario
Cancer Institute published
(accidental) findings in the
journal "Radiation Research"
proving the concrete existence
of stem cells - the race for innovation begins!
1961: Se prueba la existencia concreta de las Stem Cells Hematopoyéticas
STEM CELL / CELULAS PROGENITORAS o PRECURSORAS HEMATOPOYETICAS
Las STEM CELL generan células intermedias antes de madurar o diferenciarse completamente. La célula intermedia se llama PROGENITORES o PRECURSORES.
Los PRECURSORES están COMPROMETIDOS con la diferenciación y parcialmente diferenciados.
ORIGEN: MEDULA OSEA
CELULAS MADRE (STEM CELL) MESENQUIMALES
TIPOS DE STEM CELL HEMATOPOYETICAS
En los seres humanos hay SC Hematopoyéticas en la médula ósea, sangre circulante, hígado y bazo.
SC Hematopoyéticas de LARGA VIDA. – Proliferan durante toda la vida (¿?) – Cada día se dividen entre el 8-10%. – Altos niveles de telomerasa.
SC Hematopoyéticas de VIDA CORTA. – Proliferan por un periodo corto (probablemente pocos meses) – Se diferencian en precursores linfoides y mieloides.
CELULAS MADRE (STEM CELL) HEMATOPOYETICAS
HSCP: Stem Cell Hematopoyética Proliferativa de VIDA LARGA HSC: Stem Cell Hematopoyética DE VIDA CORTA LPC: Célula Precursora Linfoide MPC: Célula Precursora Mieloide
CELULAS MADRE (STEM CELL)
HEMATOPOYETICAS
CELULAS MADRE (STEM CELL) HEMATOPOYETICAS
CD 34
• Las Stem Cell Hematopoyéticas tienen un problema de identidad.
• Las SC con habilidad de replicación constante son muy raras.
• Hay varios tipos de SC. • Las SC lucen como cualquier otra
célula. • MARCADORES de superficie celular
(herramienta imperfecta).
Células verdaderas SC Precursores de vida corta NO SC.
¿QUÉ DEBE SER CAPAZ DE HACER UNA “VERDADERA” STEM CELL?
Es capaz de replicarse! De AUTO-RENOVARSE
La autorenovación debe ser infinita mientras viva el organismo.
La terapia basada en SC hematopoyética debería basarse en estas SC con capacidad de replicación constante.
A la fecha NO ES POSIBLE distinguir SC de renovación ilimitada o de larga vida, de aquellas de vida corta cuando son removidas de la sangre periférica o de la médula ósea.
CELULAS MADRE (STEM CELL) HEMATOPOYETICAS
“NO hay un set de marcadores inequívocos de SC hematopoyéticas a la fecha”
¿DÓNDE Y EN QUE CANTIDAD ESTAN LAS VERDADERAS STEM CELL HEMATOPOYETICAS?
MEDULA OSEA: • 1 de 10,000 son
SC de larga vida. • Resto:
progenitores, estromales, maduros o en maduración, etc.
Sangre Periférica: • Se colectan células CD34+ • Sólo el 5-20% son SC de
larga vida. • Resto: progenitores,
células blancas en varios estadios de maduración, etc.
Cordón umbilical: • La mayoría de bancos
de CU prefieren unidades grandes de más de 70ml para obtener por lo menos 3x107/kg células nucleadas.
• Unidades con compatibilidad 5/6 – 6/6 requieren TNC >3 × 107/kg o CD34+ >1 × 105/kg..
LINAJES CELULARES DE LARGA VIDA
Responsables de la memoria inmunológica.
Requieren maduración en el TIMO del húesped para repoblar el compartimiento de linfocitos T.
LINFOCITOS T Pre-Tímicos
CD3 +, CD 7+, CD38+, CD1a+ ???? (Marcadores de superficie celular)
Proceso normal de diferenciación de células T intratímico
El 98% de los timocitos mueren durante el proceso de selección
positiva o negativa
Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 126, 1226-1233.e1DOI: (10.1016/j.jaci.2010.07.029)
Copyright © 2010 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Terms and Conditions
LINAJES CELULARES DE VIDA CORTA
Células sin o con poca capacidad de producir un prendimiento y proliferar pero con efecto inmediato sobre el trasplante.
Linfocitos B (Reactivación de EBV, Reacciones por incompatibilidad ABO)
Linfocitos T post Tímicos (Responsables del EICH y el prendimiento)
Células NK (Promueven el prendimiento)
Células Mesenquimales Estromales (Efecto inmunomodulador)
¿Qué hay en nuestra bolsa de precursores?
CONTENIDO CELULAR DEL TRASPLANTE
ANIDAMIENTO, PRENDIMIENTO y
RECONSTITUCION DE LA HEMATOPOYESIS
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS
1. Luego de la infusión endovenosa los progenitores circulan y se acumulan en los pulmones para luego “ANIDAR” (homing) dentro de las 24 horas a los lugares de hematopoyesis.
2. Pasaje a través del endotelio de los sinusoides y establecimiento en el nicho de las stem cells.
3. Dentro del nicho los progenitores pueden proliferar y establecer focos de hematopoyesis y autoreplicarse.
ANATOMIA DEL HUESO Y LA MEDULA OSEA
ANATOMIA DE LA MEDULA OSEA
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS
¿SECUESTRO PULMONAR?
Acondicionamiento (QT y/o RT)
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS
ANIDAMIENTO DE LOS PROGENITORES
HEMATOPOYETICOS
LOS PROGENITORES HEMATOPOYETICOS EN EL NICHO
TRENDS in Immunology Vol.26 No.8 August 2005
Interacciones entre el nicho y la sangre periférica
Moléculas que regulan las interacciones entre el nicho y las SC hematopoyéticas
¿¿¿TIEMPO DE RECUPERACION???
RECONSTITUCION DE LA INMUNIDAD
LA RECUPERACION DE LA INMUNIDAD
LA RECUPERACION COMPRENDE LA RECONSTITUCION DE UNA FAMILIA DIVERSA DE CELULAS Y MOLECULAS:
El sistema inmune INNATO (Granulocitos, mononucleares fagocíticos y las células NK)
El sistema inmune ADAPTATIVO (Linfocitos B y T, células presentadoras de antígenos)
RECUPERACION DE LA RESPUESTA INNATA
• Tanto en el trasplante autólogo como en el alogénico, LAS CÉLULAS NK son las primeras en alcanzar niveles sanguíneos normales incluso antes del primer mes luego del TPH Hay una producción eleva de factores de crecimiento linfocitario: IL-
12, IL-15 que estimulan la neogénesis de NK a partir de CD34+.
• Las células presentadoras de antígenos (CPA): MONOCITOS-MACRÓFAGOS, CÉLULAS DENDRÍTICAS y CÉLULAS DE LANGERHANS empiezan a recuperarse del TPH a las pocas semanas y se completa alrededor de los 6 meses.
RECUPERACION DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
La reconstitución de los LINFOCITOS T de manera inmediata se da a través de la transfusión de células T post-tímicas (compartimiento de células de memoria T). De manera tardía por los precursores CD34+ que maduran a dicha estirpe y van al timo del receptor.
Los linfocitos CD8+ se recuperan antes que los CD4+ (deficiencia de inmunidad celular).
Los linfocitos maduros del injerto proliferan rápidamente (factores de crecimiento IL-2. IL-12, Il-15 e IL-18 en respuesta a linfopenia)
La memoria inmune puede tardar varios meses y en promedio logra cierto grado de competencia al año del TPH.
RECUPERACION DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
La inmunidad humoral (anticuerpos) – LINFOCITOS B
La reconstitución de la producción de anticuerpos derivado de los nuevos precursores B del injerto es LENTA.
Los niveles de inmunoglobulinas alcanzan rangos normales entre los 6 -12 meses.
La IgA es la más lenta en tiempo de recuperación.
Los pacientes que desarrollan EICH crónico tardan más en recuperarse.
RECUPERACION INMUNE LUEGO DEL TPH
BASE MOLECULAR DE LA ALOREACTIVIDAD
LA BASE DE LAS REACCIONES ALOINMUNES
La ALOINMUNIDAD describe las interacciones inmunes entre individuos genéticamente distintos. Debido a nuestra diversidad genética:
Todos los injertos tienen el potencial de generar respuestas que lleven a Efectos Injerto contra Huésped (EICH o GvHD) o Efectos injerto contra la enfermedad (GvL).
El reconocimiento alogénico comprende: INMUNIDAD ADAPTATIVA: Linfocitos T (CD3+)
INMUNIDAD INNATA: Células NK (CD56+, CD16+)
LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
Los linfocitos T interactúan con los antígenos de otro individuo.
Los linfocitos T se activan, proliferan, se expanden en clonas CD4+ y CD8+ (helper y efectoras)
RECEPTOR DE CELULAS T con COMPLEJO HLA
clase I DE LAS CPA
REACCION INFLAMATORIA INMUNE
X
LINFOCITOS T DE MEMORIA
LA RESPUESTA INMUNE INNATA
Los linfocitos NK NO necesitan expandirse o clonarse para actuar.
Los linfocitos se ACTIVAN y destruyen su objetivo por lisis (perforinas, granzimas).
Interacción KIR con HLA-C
Los grupos KIR son heredados de manera distinta que los HLA
(puede haber incompatibilidad incluso en TPH idéntico)
Señales inhibitorias con células
propias RECEPTOR KIR con
COMPLEJO HLA (MIC A/B) clase I DE LOS
OBJETIVOS
NK reconocen predominantemente células
hematopoyéticas !!!
NO CAUSAN EICH!!. Pueden destruir CPA del huésped, las células neoplásicas (LMA), el residuo hematopoyético del
huésped
BASES DE LA ALOREACTIVIDAD EN CELULAS T Y NK
¡MUCHAS GRACIAS!
Los invitamos a nuestra siguiente reunión: 11. 07. 2015 TEMA: Indicaciones y resultados en TPH I (LLA, LMA, LMC, LLC)