dianas biolÓgicas y acciÓn de las drogas · farmacoquimica i . farmacoquÍmica i . signaling...

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo

Facultad de Ciencias de la Salud

Carrera Profesional de Farmacia y Bioquímica

DIANAS BIOLÓGICAS Y

ACCIÓN DE LAS DROGAS

Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera

¿Cuál es el concepto

de Diana Biológica?

FARMACOQUÍMICA I

DIANA BIOLÓGICA

La diana biológica, en un contexto, amplio

puede definirse como el lugar del organismo en

el que sustancias endógenas y exógenas

pueden ejercer su acción.

Son proteínas especializadas que intervienen

en los procesos de comunicación intercelular.

FARMACOQUÍMICA I

COMUNICACIÓN CELULAR

FARMACOQUÍMICA I

¿Cómo se da la

Señalización

Celular?

FARMACOQUÍMICA I

Forms of intercellular signaling

FARMACOQUÍMICA I

Autocrine signaling Signaling via gap junctions

FARMACOQUÍMICA I

Las Moléculas de Señalización pueden unirse

a Receptores de Superficie o Intracelulares

FARMACOQUÍMICA I

Diferentes Tipos de Procesos y Proteínas de

Señalización participan a lo largo de una Ruta de

Señalización, desde la liberación del mensajero

hasta su Blanco

Neurotransmisores

Hormonas

Segundos mensajeros

Mediadores químicos

Interruptores moleculares

Complejos de señalización,

Etc.

FARMACOQUÍMICA I

¿Cuál es la

Importancia de la

Señalización Celular?

FARMACOQUÍMICA I

IMPORTANCIA DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR

Metabolismo

Movimiento

Proliferación

Supervivencia

Muerte

Diferenciación

FARMACOQUÍMICA I

¿A qué denominamos

Receptores y qué

tipos existen?

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES: DEFINICIÓN

«Macromolécula o complejo macromolecular a la

que se unen, de forma muy selectiva, diversos

ligandos* que provocan un efecto biológico

específico».

«Macromolécula situada en el organismo con la que

el fármaco interactúa específicamente para

producir su efecto biológico característico»

*LIGANDO: sustancia que se enlaza al receptor.

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES: ACCIÓN GENERAL

mensajero mensajero

mensajero

receptor receptor receptor

Encaje

inducido

Membrana

celular

Citoplasma mensaje Citoplasma Citoplasma

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES: CARACTERÍSTICAS COMUNES

DOMINIOS TRANSMEMBRANA

BUCLE O ASA

POSICION DE aa

IMPORTANTES

Tipo de Subunidades en Receptores de

Membrana

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES: TIPOS

RECEPTORES DE

MEMBRANA CELULAR

Receptores Tipo Canal

Iónico

Ligando dependiente

Voltaje dependiente

Receptores Acoplados a

Proteínas G

Receptores Tipo

Enzimático

RECEPTORES

INTRACELULARES

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR

RECEPTORES TIPO CANAL IÓNICO

•Son proteínas constituyentes de la membrana celular que permiten el paso de iones a través de la misma.

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR

RECEPTORES TIPO CANAL IÓNICO

FARMACOQUÍMICA I

Citoplasma

Membrana Proteína receptor

mensajero

Canal iónico

(cerrado)

Mensajero

Membrana Proteína

Citoplasma

Canal iónico

(abierto)

Adaptación

inducida y

apertura

del canal iónico

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS CANALES

IÓNICOS

•Control por efecto alostérico, el estado del canal: abierto, cerrado.

Receptor

FARMACOQUÍMICA I

NH2CH3

O

H

H

NH2CH3

O

H

H

+

+

+

+ +

FARMACOQUÍMICA I

Ejemplos de Receptores

tipo Canal iónico

FARMACOQUÍMICA I

Canal Iónico: Ligando Dependiente: GABAAGABAC

RECEPTORE

HOMOLIGOMERICOS

RECEPTORES

HETEROLIGOMERIC

Canal Iónico: Ligando Dependiente: Nicotínico

LARGE HYDROPHILIC

DOMAIN

CADA SUBUNIDAD

4 DOMINIO

TRANSMEMBRANA

5 SUBUNIDADES

(Pentamérico)

FARMACOQUÍMICA I

Canales Iónicos Voltaje Dependiente

HIPERPOLARIZACION

FARMACOQUÍMICA I

Canales Iónicos Voltaje Dependiente

FARMACOQUÍMICA I

Types of ion channels

- Voltage-gated sodium channels

- Voltage-gated calcium channels

- Potassium channels: . Voltage-gated potassium channels

. Calcium activated potassium channels

. Inward rectifier potassium channels: affected by intracellular ATP,

PIP2, and G-protein and βγ subunits

. Two-pore-domain potassium channels

- Choride channels

- Voltage-gated proton channels

- Cation channels of sperm

- Ligand-gated channels: Also known as ionotropic receptors. Include the

cation-permeable nicotinic acetylcholine receptor, ionotropic glutamate-gated

receptors and ATP-gated P2X receptors, and the anion-permeable γ-

aminobutyric acid-gated GABA A receptor.

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

Ejemplos:

Receptores de varios

Neurotransmisores,

Neuropéptidos, Hormonas

Peptídicas y

Receptores responsables de los

sentidos

Olfato, Visión y Sabor.

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

FARMACOQUÍMICA I

FA

MI

LY

SOME FAMILY

MEMBERS

ACTION

MEDIATED BY

FUNCTIONS

I Gs α activates adenylyl cyclase; activates Ca2+ channels

Golf α activates adenylyl cyclase in olfactory sensory

neurons

II Gi α inhibits adenylyl cyclase

βγ activates K+ channels

Go βγ activates K+ channels; inactivates Ca2+ channels

α and βγ activates phospholipase C-β

Gt (transducin) α activates cyclic GMP phosphodiesterase in

vertebrate rod photoreceptors

III Gq α activates phospholipase C-β

Three Major Families of Trimeric G Proteins

FARMACOQUÍMICA I

Ejemplos de Receptores

Acoplados a Proteínas G

FARMACOQUÍMICA I

Receptor Muscarínico

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR

RECEPTORES TIPO ENZIMÁTICO

•La unión de un ligando sobre el dominio extracelular

del receptor desencadena la activación de un

sistema enzimático localizado en el dominio

intracelular de dicho receptor.

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR

RECEPTORES TIPO ENZIMÁTICO

Seven subfamilies of receptor tyrosine kinases

FARMACOQUIMICA I

FARMACOQUÍMICA I

SIGNALING

LIGAND

RECEPTORS SOME RESPONSES

Epidermal growth

factor (EGF)

EGF receptor stimulates proliferation of various cell types

Insulin insulin receptor stimulates carbohydrate utilization and protein synthesis

Insulin-like growth

factors (IGF-1 and

IGF-2)

IGF receptor-1 stimulate cell growth and survival

Nerve growth factor

(NGF)

Trk A stimulates survival and growth of some neurons

Platelet-derived

growth factors

(PDGF AA, BB,

AB)

PDGF receptors (α and β) stimulate survival, growth, and proliferation of various cell types

Macrophage-colony-

stimulating (M-CSF)

M-CSF receptor factor stimulates monocyte/macrophage proliferation and differentiation

Fibroblast growth

factors (FGF-1 to

FGF-24)

FGF receptors (FGF-R1-FGF- R4,

plus multiple isoforms of each)

stimulate proliferation of various cell types; inhibit differentiation

of some precursor cells; inductive signals in development

Vascular endothelial

growth factor

(VEGF)

VEGF receptor stimulates angiogenesis

Ephrins (A and B

types)

Eph receptors (A and B types) stimulate angiogenesis; guide cell and axon migration

Some Signaling Proteins That Act Via Receptor Tyrosine Kinases

FARMACOQUÍMICA I

Ejemplos de Receptores

tipo Enzimático

FARMACOQUÍMICA I

Receptor de la Insulina

Diagrammatic structure of stimulation of the insulin receptor

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES INTRACELULARES

The nuclear receptor superfamily

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

Célula

Nervio

señal

Receptor

Respuesta

RECEPTORES Neurotransmisión por mensajeros químicos

FARMACOQUÍMICA I

Neurotransmisores (NT)

FARMACOQUÍMICA I

¿Qué Propiedades

tienen los

Receptores

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES: PROPIEDADES

ESPECIFICIDAD

La respuesta de las células de un determinado

tejido a los agonistas que actúan sobre el mismo

tipo de receptores, siempre es la misma.

Ejemplos: Salbutamol, Etilefrina, Loperamida

Fenilpropanolamina

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

Las respuestas celulares en las que intervienen los

receptores sólo se desencadenan por un número limitado

de sustancias químicas con grupos estructurales y

propiedades electrónicas muy similares.

Isómeros ópticos

¿Qué grupos químicos intervienen en la interacción

droga-receptor?

Agonistas > Antagonistas

SELECTIVIDAD

Ejemplo: Histamina - Clorfenamina

RECEPTORES: PROPIEDADES

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOTERAPIA ANTIDEPRESIVA

CH CH2 N

H

H

H

OH

OH

OH

OCH (CH 2)2 N

CH 3

H

+ F 3 C

N

H

HO CH2 CH2 N

H

H

H

H

+

SEROTONINA

FLUOXETINA

NORADRENALINA

N

CH 3

CH 3

H

+

FARMACOQUÍMICA I

↑SENSIBILIDAD : ↑INTENSIDAD DE EFECTO

•La energía para la respuesta no la proporciona la droga

o el complejo droga-receptor. Se requiere de un sistema

de amplificación intracelular.

•Efectos intensos a concentraciones muy bajas.

Ejemplos : Diazepam, Anfetamina, Morfina

RECEPTORES: PROPIEDADES

SENSIBILIDAD

FARMACOQUÍMICA I

¿Cómo se da la

Regularización de

Receptores?

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES: REGULARIZACIÓN

ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES

Los receptores se encuentran sometidos a los procesos

homeostáticos regenerativos propios del organismo. Es decir,

poseen un ciclo biológico determinado.

Velocidad de recambio definido por el equilibrio entre los procesos

de: síntesis, movimiento, desintegración.

En situaciones de normalidad fisiológica o farmacológica se

metabolizan y regeneran (horas a días).

En situaciones de anormalidad fisiológica o farmacológica, las

células pueden ver disminuida o aumentada su respuesta a la

acción de determinados fármacos.

Modificaciones en la afinidad y más importante aún en la eficacia.

ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES

FARMACOQUÍMICA I

Desensibilización de receptores:

Es la perdida de la respuesta de la célula a la acción de

un ligando.

En farmacología la desensibilización proviene de la

acción del fármaco agonista, que ante una exposición

prolongada la célula responde disminuyendo el nº de

receptores o de su actividad. (Receptor down regulation)

ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES

FARMACOQUÍMICA I

Desensibilización de receptores: (Homóloga).

La presencia del ligando afecta únicamente la capacidad

de respuesta del receptor.

Modificaciones conformacionales del receptor.

Reducción en el nº de receptores.

Desensibilización de receptores: (Hetérologa).

Perdida de la respuesta a la de agonistas de otros

receptores.

ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES

FARMACOQUÍMICA I

Hipersensibilidad de receptores:

Es el incremento del número de receptores y de

respuesta de una célula a la acción de un ligando.

(Receptor up regulation)

Exposición prolongada a un fármaco antagonista o

cuando un agonista endógeno disminuye su

concentración.

ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUIMICA I

SENSIBILIDAD

↓ Receptor ↑

Hipersensibilidad Desensibilización

↑ Agonista ↓ Agonista endógeno

↑ Antagonista

FARMACOQUÍMICA I

1) Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th. Edition. Garland Publishing,

Inc., New York & London. 2002.

2) Avendaño, C. Introducción a la química farmacéutica. Segunda Edición. Mc

Graw-Hill-Interamericana. España. 2001. p. 58.

3) Cooper G.M. The Cell. A Molecular Approach Second Edition, ASM Press,

Washington, D.C. & Sinauer Associates, Inc., Sunderland, Massachusetts.

2000.

4) Graham L. Patrick. An introduction to Medicinal Chemistry. Second Edition.

Oxford University Press. Great Britain. 2001. pp. 40 - 47.

5) Kubinyi H. Hydrogen bonding: the las mystery in drug design. In

Pharmacokinetic optimization in drug research.

6) Patrick G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Third Edition. Oxford

University Press. Great Britain 2005. p.31.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

FARMACOQUÍMICA I

La vida carece de valor si no nos produce satisfacciones. Entre éstas, la más valiosa es la sociedad racional, que ilustra la mente, suaviza el temperamento, alegra el ánimo y promueve la salud. Thomas Jefferson

GRACIAS