Dr. Blas Yamir BetancourtCentro de Ingeniería Genética y

Biotecnología2007

XIII CONGRESO ALAD 2007XIII CONGRESO ALAD 2007EVIDENCIAS CLÍNICAS DE LA EFICACIA DEL EVIDENCIAS CLÍNICAS DE LA EFICACIA DEL rhrh--EGF EGF (HEBERPROT(HEBERPROT--P) EN EL TRATAMIENTO DE LAS UPDP) EN EL TRATAMIENTO DE LAS UPD

I) ApósitosI) Apósitos•• Apósitos de baja adherenciaApósitos de baja adherencia•• HidrocoloidesHidrocoloides•• HidrogelesHidrogeles•• EspumasEspumas•• AlginatosAlginatos•• OtrosOtros

II) Sustitutos de piel artificialII) Sustitutos de piel artificial•• DermagraftDermagraft•• ApligrafApligraf

III) Factores de crecimientosIII) Factores de crecimientos•• Factor de crecimiento derivado de Factor de crecimiento derivado de

plaquetas (PDGF)plaquetas (PDGF)•• Factor de crecimiento epidérmico Factor de crecimiento epidérmico

(EGF)(EGF)•• OtrosOtros

IV) Terapia con célula madreIV) Terapia con célula madre

Avances en el Avances en el TtoTto de las úlceras del pie diabéticode las úlceras del pie diabético

Ensayo clínico no aleatorizado, cruzado, N= 89 pacientes con úlceras del pie diabético grado 2 ó 3 de Wagner, con evidencias de perfusión (Doppler o angiografía). Área media de las úlceras: 4.8 ± 32.2 cm2. Se aplicó tratamiento convencional incluyendo apósitos (hidrocoloide o hidrofibras-espuma). Los pacientes que no mostraron respuesta a las 3 semanas, comenzaron a recibir EGF 0.005% + apósitos dos veces al día.Cierre mediante apósitos: 21/89 (23.6%).Cierre con EGF + apósito: 52/68 (76.5%).Tiempo hasta el cierre: 6.6 ± 7.4 semanas.Fracaso en el cierre: 16/89 (18.0%).No se observó recurrencia a los 6 meses de seguimiento, 5 pacientes presentaron una nueva lesión en un sitio diferente.

Ensayo clínico aleatorizado, a doble ciega y controlado con placebo, N= 60 pacientes con úlceras del pie diabético grado 1 ó 2 de Wagner, ABI ≥ 0.75. Área media de las úlceras entre 2 y 50 cm2

El Tto en estudio se aplicó dos veces al día hasta la curación o un máx. de 15 semanas.En pacientes con área > 6 cm2, la curación fue superior para el grupo que recibió el EGF en comparación con el control (P < 0.002).

22 sem13 semPlacebo

15 sem9 semrhEGF (150 mg/g) gel

90% curaciónTiempo curación

Grupo de tratamiento

HEBERPROTHEBERPROT--PP• El Heberprot-P es una formulación hrEGF

(intralesional) que se obtiene en el CIGB por tecnología del ADN recombinante, al insertar el gen humano del EGF en Saccharomyces cerevisiae.

Grado 0Sin leisón

Grado 1Úlcera superficial

Clasificación de Wagner

Grado 2Úlcera Profunda

Grado 3Absceso

Osteomielitis

Grado 4Gangrena limitada

Grado 5Gangrena extensa

Efecto extensivo en las UPD:• Lesiones avanzadas, grado 3 y 4 de Wagner.• Úlceras crónicas, resistente al tratamiento.• Lesiones extensas.• Neuropático e isquémico.• Sin otra alternativa terapéutica.

HEBERPROT: ESTUDIOS CLÍNICOS EN UPD

Granulación global: 10 (83.3 %), No amputación: 9 (75%).

Escalofríos (66.7%), temblores (25.0%) y infección (16.7%)12Estudio compasional, 75

µg 3 v/sem

Granulación global: 20 (100%), Cierre completo: 16 (80%).Temblores (55.0%), escalofríos (40,0%), infección local (30,0%), ardor y dolor sitio de aplicación (25,0%)

20Estudio observacional, 75 µg 3 v/sem (HHA)

En curso.138Fase III, aleatorizado, doble ciega, controlado con placebo

Granulación total: 98 (86.7%), Cierre completo: 56 (49.6%), Amputación: 16 (14.2%). En seguimiento: 41 (36.3%).Dolor (25.7%), ardor (10.8%), fiebre (8.6%), escalof. (6.5%), temblores (5.4%), sobregranulación (5.4%), infección (4.3%).

113Aplicación controlada

Granulación (8 sem): 30 (73.2%), Cierre (20 sem): 22 (54.0%)No Amputados: 27 (66.0%), Recidiva: 1Infección local (19.6%), ardor y dolor (17.1%), temblores (14.6%), escalofríos (12.2%), fiebre (9.8%)

41Fase I/II, doble ciega, aleatorizado, 25 ó 75 µg 3 v/sem

Granulación total (cierre completo, no amputación): 7 (50.0 %), Recidiva: 1. Dolor (14/14), infección local (2/14), temblores (2/14).

14Fase I, abierto; 25 µg IL 3 v/sem

Principales resultadosNEstudio; características

HEBERPROTHEBERPROT--P (EGF)P (EGF)ESTUDIO EXPLORATORIOESTUDIO EXPLORATORIO

• Ensayo clínico fase I, no controlado, en pacientes (N=14) con pie diabético avanzado clasificado como grado 4 de Wagner, sin otra alternativa terapéutica.

• Dosis: 25 µg 3 veces/semana hasta obtener respuesta o máx 500 µg.

• Este tratamiento se asoció a los cuidados habituales para este tipo de entidad, incluyendo control metabólico, desbridamiento de la lesión y terapia antimicrobiana.

Criterio de respuesta (Criterio de respuesta (porcientoporciento de granulación del área lesionada):de granulación del área lesionada):

–– No respuesta: 0 a 25 % del área total lesionada.No respuesta: 0 a 25 % del área total lesionada.

–– Respuesta Mínima: Respuesta Mínima: >> 2525--50 % del área total lesionada.50 % del área total lesionada.

–– Respuesta Parcial: Respuesta Parcial: >> 5050--75 % del área total lesionada.75 % del área total lesionada.

–– Respuesta Total: Respuesta Total: >> 75 % del área total lesionada.75 % del área total lesionada.

Respuesta al tratamiento (60 días)

1.83 ± 0.79 (0.29 - 3.37)Tiempo de epitelización (meses)*

7 (50.0 %)Epitelización por segunda intención (no amputados)**

33 ± 1.48 (30 – 35)Tiempo hasta la respuesta total (días)*

7 (50.0 %)Respuesta total (formación de tejido de

granulación >75%)

ResultadoVariable

* Mediana ± Error Standard (Intervalo de confianza al 95 %).

**Un caso cerró mediante injerto.

EVENTOS ADVERSOS DURANTE EL TRATAMIENTO

1 (7)--1 (7)Infección local---1 (7)Dolor de reposo---1 (7)Dolor precordial---2 (14)Temblores---1 (7)Escalofrío---1 (7)Vómitos---1 (7)Fiebre-1 (100)7 (50)14 (100)Dolor sitio de aplicación

> 45 días< 45 días < 30 días<15 díasEventos adversos (%)

HEBERPROT-P: ENSAYO CLÍNICO MULTICÉNTRICO

Ensayo clínico fase II, multicéntrico (5 hospitales), aleatorizado, a doble ciego para estudiar dos niveles de dosis.

N= 41 pacientes, grados 3 y 4 según la clasificación de Wagner.

25 ó 75 µg diluido en 5 mL de agua para inyección, según corresponda, 3 v/sem x 5 sem, por vía intralesional.

Pacientes con Rta parcial a las 5 sem continuaron el tratamiento hasta obtener Rta total, lecho listo para injerto, amputación o un máx. de 8 sem.

Tratamiento concomitante: Control metabólico, limpieza del área y curas sistemáticas 3 v/sem, en caso necesario desbridamiento del tejido necrótico y/o amputación menor de la zona afectada, terapia antimicrobiana.

CRITERIOS DE SELECCIÓN

Inclusión• Diagnóstico de UPD, grado 3 ó 4 de Wagner• Edad ≥ 18 años• Consentimiento informado escrito

Exclusión• Úlceras con un área < 1 cm2

• Hemoglobina <10 g/L. • Enfermedades crónicas descompensadas: Cardiopatía

isquémica, coma diabético, o insuficiencia renal (creatinina >200 mmol/l y oligoanuria).

• Presencia de enfermedades malignas • Enfermedades psiquiátricas que comprometan el

tratamiento o las evaluaciones. • Embarazo o lactancia.

0 (0%)5 (21.7%)Grado 418 (100.0%)18 (78.3%)Grado 3

Clasificación de Wagner

10 (55.6%)17 (74.9%)Isquémico8 (44.4%)6 (26.1%)Neuropático

Predominio etipopatogénico

25.0 ± 10.9 (10; 110.5)22.5 ± 35.0 (6; 300)Tamaño de la úlcera (cm2): mediana ± QR

13 (72.2%)9 (39.1%)Distal piernas

1 (5.6%)7 (30.4%)Fémoro-poplíteo4 (22.2%)7 (30.4%)Normal

Perfil oclusivo

1.0 ± 1.5 (0.4; 12)1.0 ± 1.5 (0.3; 120)Tiempo con la úlcera (meses) mediana ± QR

17.5 ± 10.120.1 ± 8.5Tiempo con diabetes (años) media ± DS

2 (11.1%)/ 16 (88.9%)2 (8.7%)/ 21 (91.3%)Diabetes Mellitus (tipo 1/ tipo 2)3 (16.7%)6 (26.1%)Cardiopatía

13 (72.2%)/ 5 (27.8%)15 (65.2%)/ 8 (34.8%)Color de la piel (blanca/ no blanca)

10 (55.6%)/ 8 (44.4%)12 (52.2%)/ 11 (47.8%)Género (femenino/ masculino)

67.5 ± 19.5 (46; 82)63.0 ± 12.0 (21; 76)Edad (años): mediana ± QR (min; max)

Grupo II (N=18)Grupo I (N=23)Característica

CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y DE BASECARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y DE BASE

RESULTADO DEL ESTUDIORESULTADO DEL ESTUDIO

Etapa de tratamiento

Grupo I (N= 23)

Incluidos (N= 41)

Grupo II (N= 18)

RT 19 (82.6%) Amputados 3 EA grave 1 RT 11 (61.1%) Amputados 5 Ab. Vol 2

Etapa de seguimiento

Epitelización 13 Recidiva 1

Amputados 5

Fallecida sin evaluar 1

Epitelización 9

Lesión abierta 1

Amputado 1

Respuesta al tratamiento (% granulación)

4.9 ± 2.2 (3.6 – 6.1)

3.8 ± 2.2 (2.8 – 4.8)

Tiempo para respuesta completa (sem)media ± SD (95% CI)

0.38 – 0.790.62 – 0.93Probabilidad de > 50% del área cubierta por t. granul. (95% CI)

5 (27.8%))4 (17.4%)NR (< 25%)

2 (11.1%)0Mínima (25-50%)11 (61.1%)19 (82.6%)Total (75-100%)Respuesta 8 sem

5 (27.8%)4 (17.4%)NR (< 25%)2 (11.1%)0 (0%)Mínima (25-50%)2 (11.1%)2 (8.7%)Parcial (50-75%)9 (50.0%)17 (73.9%)Total (75-100%)Respuesta 5 sem

Group II(N=18)

Group I(N=23)

RESULTADO FINAL

(9.3 – 18.5)(11.9 – 19.3)95% CI

13.9 ± 2.415.6 ± 1.9Media ± SDTiempo para amputación (meses)

01Dedos

12Transmetatarsiana

42Infracondílea13SupracondíleaTipo de

Amputación

6 (33.3%)8 (34.8%)Amputación durante el estudio2 (ab. voluntarios)2 (fallecidos)Abandonos del estudio

1(5.1%)0Persistencia de la lesión

19.5 ± 1.6 (16.3 - 22.7)

20.6 ± 1.8 (17.0- 24.2)

Tiempo para Cierre completo- semanas[Media ± SD (95% CI)]

(0.289 – 0.709)(0.362 – 0.738)Probabilidad de cierre completo (95% CI)

9 (50.0%)13 (56.5%)*Cierre completo (CC)Grupo II (N=18)Grupo I (N=23)Variable

* 1 Autoinjerto de piel y 1 paciente recidivó

9 (50.0)-

1 (5.6)1 (5.6)

-1 (5.6)1 (5.6)1 (5.6)

3 (16.7) 2 (11.1)3 (16.7)

Grupo II (%)

24 (58.5)15 (65.2)Total1 (2.4)1 (4.3)Parálisis Facial2 (4.9)1 (4.3)Dolor Precordial2 (4.9)1 (4.3)Anemia2 (4.9)2 (8.6)Enterocolitis4 (9.8)3 (13.0)Fiebre5 (12.2)4 (17.4)Escalofríos6 (14.6)5 (21.7)Temblores7 (17.1)4 (17.4)Dolor local7 (17.1)5 (21.7)Ardor8 (19.6)5 (21.7)Infección localTotal Grupo I (%)Eventos adversos

EVENTOS ADVERSOS DURANTE EL TRATAMIENTO

Inicio 5 semEC 05 Final

IA 20 Antes 3 sem Final

RESULTADO RESULTADO -- APLICACIÓN CONTROLADAAPLICACIÓN CONTROLADA

Etapa de tratamiento

Incluidos (N= 93)

RT 78 (83,9%) Amputados 11 (11.8%)Aband. Vol. 1 (1.1)

Etapa de seguimiento

NR o extensión 3 (3.3%)

Cierre 43 (46.2%) Recidiva 1

Amputación 5 (5.4%)

En seguimiento 34 (36.6%)

0.83 ± 0.26 (0.2; 1.39)IP tobillo/ brazo (N=68), Media ± DS (min; max)

1 (1.1%)Grado 2

31 (33.3%)Grado 461 (65.6%)Grado 3Clasificación de Wagner

24.4 ± 27.4 (2.0; 191.2 )Tamaño de la úlcera (cm2): Media ± DS

60.3 ± 113.4Tiempo con la úlcera (días) Media ± DS

16.0 ± 9.7Tiempo con diabetes (años) media ± DS

20 (21.5%)/ 73 (78.5%)Diabetes Mellitus (tipo 1/ tipo 2)

67 (72.0%)/ 26 (28.0%)Color de la piel (blanca/ no blanca)

54 (58.1%)/ 39 (41.9%)Género (M/F)

65.8 ± 9.7 (38; 89)Edad (años): Media ± DE (min; max)

Grupo I (N=23)Característica

CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y DE BASECARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y DE BASE

RESULTADO FINAL

34 (36.6%)En seguimiento

78 (83,9%)Respuesta total (granulación >75%)

54.3 (50.3; 58.4)Tiempo para amputación en días, Media (IC 95% )

3 (3.2%)Dedos

1 (1.1%)Transmetatarsiana

3 (3.2%)Infracondílea

4 (4.3%)SupracondíleaTipo de Amputación

16 (17.2%)Amputación

2 (1.7%)Nueva Lesión

1 (1.4%)Recidiva, n (%)

74.7 (65.0; 84.4)Tiempo hasta la Curación, días, Media (IC 95%)

43 (46.2%)Cierre completo, n (%)

ResultadoVariable

2 (2.2) Linfangitis aguda 4 (4.3) Infección local 5 (5.4) Sobregranulación5 (5.4) Temblores 6 (6.5) Escalofríos 8 (8.6) Fiebre 9 (9.7) Dolor

10 (10.8) ArdorN (%)Eventos adversos

EVENTOS ADVERSOS DURANTE EL TRATAMIENTO

Eventos presentados en 1 (1.2%) paciente: Bronconeumonía, edema del tobillo, cetoacidosis diabética, shock, cefalea, frialdad, HTA, hipoglucemia, náuseas y vómitos.

Pacientes con eventos adversos 29 (31.2%)

APLICACIÓN CONTROLADA

Paciente AM012 meses de tratamiento

Paciente SL08

Inicio 2 semanas 6 semanas

PROYECTO HHAPROYECTO HHA--CIGBCIGB

Etapa de tratamiento

Incluidos (N= 20)

Cierre completo 16 (80%) No seguimiento 2 (10%)Abandono volunt 2 (10%)-NR

Respuesta Total (granulación) 20 (100%)

• Promedio de dosis aplicadas: 17• Tiempo para la respuesta total: 23 días

• Tiempo para lograr el cierre completo: 35 días

1 (5.0) Otros

5 (25.0)Dolor sitio de aplicación

5 (25.0) Ardor sitio de aplicación

6 (30.0) Infección local

8 (40.0) Escalofríos

11 (55.0) Temblores

N (%)Eventos adversos

EVENTOS ADVERSOS DURANTE EL TRATAMIENTO

Eventos presentados en 1 (5.0%) paciente: Debilidad, fiebre, cefalea, pérdida del conocimiento, hipotensión, sudoración.

Inicio 10 semanas11 días

Inicio 4 semanas

Pacientes HHA

20 semanas54%Isquémicas y neuropáticas

24.0 cm2

HEBERROT-P

12 semanas30%Neuropáticas2.31 cm2

Dermagraft(Marston et al., 2003)

12 semanas56%Neuropáticas2.97 cm2

Apligraft(Veves et al., 2001)

20 semanas50%Neuropáticas2.6 cm2

Becaplermin(Wieman, 1998)

Tiempo CCCierre completo

Tipo de lesionesÁrea media

Productos

Comparación con otros tratamientosComparación con otros tratamientos

Estudio Estudio multicéntricomulticéntrico::Instituto Nacional de Angiología y Cirugía VascularHospital “Enrique Cabrera”Hospital “Joaquín Albarrán”Hospital “Arnaldo Milián Castro”Hospital “Hermanos Ameijeiras”Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)

ParticipantesParticipantesGrupo de estudio del CitoprotGrupo de estudio del Citoprot--PP

Extensión nacional:Extensión nacional:19 hospitalesCIGB/ BIOCENCentro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos