dianas biolÓgicas y acciÓn de las drogas · farmacoquimica i . farmacoquÍmica i . signaling...
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Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo
Facultad de Ciencias de la Salud
Carrera Profesional de Farmacia y Bioquímica
DIANAS BIOLÓGICAS Y
ACCIÓN DE LAS DROGAS
Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera
¿Cuál es el concepto
de Diana Biológica?
FARMACOQUÍMICA I
DIANA BIOLÓGICA
La diana biológica, en un contexto, amplio
puede definirse como el lugar del organismo en
el que sustancias endógenas y exógenas
pueden ejercer su acción.
Son proteínas especializadas que intervienen
en los procesos de comunicación intercelular.
FARMACOQUÍMICA I
COMUNICACIÓN CELULAR
FARMACOQUÍMICA I
¿Cómo se da la
Señalización
Celular?
FARMACOQUÍMICA I
Forms of intercellular signaling
FARMACOQUÍMICA I
Autocrine signaling Signaling via gap junctions
FARMACOQUÍMICA I
Las Moléculas de Señalización pueden unirse
a Receptores de Superficie o Intracelulares
FARMACOQUÍMICA I
Diferentes Tipos de Procesos y Proteínas de
Señalización participan a lo largo de una Ruta de
Señalización, desde la liberación del mensajero
hasta su Blanco
Neurotransmisores
Hormonas
Segundos mensajeros
Mediadores químicos
Interruptores moleculares
Complejos de señalización,
Etc.
FARMACOQUÍMICA I
¿Cuál es la
Importancia de la
Señalización Celular?
FARMACOQUÍMICA I
IMPORTANCIA DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR
Metabolismo
Movimiento
Proliferación
Supervivencia
Muerte
Diferenciación
FARMACOQUÍMICA I
¿A qué denominamos
Receptores y qué
tipos existen?
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES: DEFINICIÓN
«Macromolécula o complejo macromolecular a la
que se unen, de forma muy selectiva, diversos
ligandos* que provocan un efecto biológico
específico».
«Macromolécula situada en el organismo con la que
el fármaco interactúa específicamente para
producir su efecto biológico característico»
*LIGANDO: sustancia que se enlaza al receptor.
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES: ACCIÓN GENERAL
mensajero mensajero
mensajero
receptor receptor receptor
Encaje
inducido
Membrana
celular
Citoplasma mensaje Citoplasma Citoplasma
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES: CARACTERÍSTICAS COMUNES
DOMINIOS TRANSMEMBRANA
BUCLE O ASA
POSICION DE aa
IMPORTANTES
Tipo de Subunidades en Receptores de
Membrana
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES: TIPOS
RECEPTORES DE
MEMBRANA CELULAR
Receptores Tipo Canal
Iónico
Ligando dependiente
Voltaje dependiente
Receptores Acoplados a
Proteínas G
Receptores Tipo
Enzimático
RECEPTORES
INTRACELULARES
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR
RECEPTORES TIPO CANAL IÓNICO
•Son proteínas constituyentes de la membrana celular que permiten el paso de iones a través de la misma.
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR
RECEPTORES TIPO CANAL IÓNICO
FARMACOQUÍMICA I
Citoplasma
Membrana Proteína receptor
mensajero
Canal iónico
(cerrado)
Mensajero
Membrana Proteína
Citoplasma
Canal iónico
(abierto)
Adaptación
inducida y
apertura
del canal iónico
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS CANALES
IÓNICOS
•Control por efecto alostérico, el estado del canal: abierto, cerrado.
Receptor
FARMACOQUÍMICA I
NH2CH3
O
H
H
NH2CH3
O
H
H
+
+
+
+ +
FARMACOQUÍMICA I
Ejemplos de Receptores
tipo Canal iónico
FARMACOQUÍMICA I
Canal Iónico: Ligando Dependiente: GABAAGABAC
RECEPTORE
HOMOLIGOMERICOS
RECEPTORES
HETEROLIGOMERIC
Canal Iónico: Ligando Dependiente: Nicotínico
LARGE HYDROPHILIC
DOMAIN
CADA SUBUNIDAD
4 DOMINIO
TRANSMEMBRANA
5 SUBUNIDADES
(Pentamérico)
FARMACOQUÍMICA I
Canales Iónicos Voltaje Dependiente
HIPERPOLARIZACION
FARMACOQUÍMICA I
Canales Iónicos Voltaje Dependiente
FARMACOQUÍMICA I
Types of ion channels
- Voltage-gated sodium channels
- Voltage-gated calcium channels
- Potassium channels: . Voltage-gated potassium channels
. Calcium activated potassium channels
. Inward rectifier potassium channels: affected by intracellular ATP,
PIP2, and G-protein and βγ subunits
. Two-pore-domain potassium channels
- Choride channels
- Voltage-gated proton channels
- Cation channels of sperm
- Ligand-gated channels: Also known as ionotropic receptors. Include the
cation-permeable nicotinic acetylcholine receptor, ionotropic glutamate-gated
receptors and ATP-gated P2X receptors, and the anion-permeable γ-
aminobutyric acid-gated GABA A receptor.
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
Ejemplos:
Receptores de varios
Neurotransmisores,
Neuropéptidos, Hormonas
Peptídicas y
Receptores responsables de los
sentidos
Olfato, Visión y Sabor.
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
FARMACOQUÍMICA I
FA
MI
LY
SOME FAMILY
MEMBERS
ACTION
MEDIATED BY
FUNCTIONS
I Gs α activates adenylyl cyclase; activates Ca2+ channels
Golf α activates adenylyl cyclase in olfactory sensory
neurons
II Gi α inhibits adenylyl cyclase
βγ activates K+ channels
Go βγ activates K+ channels; inactivates Ca2+ channels
α and βγ activates phospholipase C-β
Gt (transducin) α activates cyclic GMP phosphodiesterase in
vertebrate rod photoreceptors
III Gq α activates phospholipase C-β
Three Major Families of Trimeric G Proteins
FARMACOQUÍMICA I
Ejemplos de Receptores
Acoplados a Proteínas G
FARMACOQUÍMICA I
Receptor Muscarínico
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR
RECEPTORES TIPO ENZIMÁTICO
•La unión de un ligando sobre el dominio extracelular
del receptor desencadena la activación de un
sistema enzimático localizado en el dominio
intracelular de dicho receptor.
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR
RECEPTORES TIPO ENZIMÁTICO
Seven subfamilies of receptor tyrosine kinases
FARMACOQUIMICA I
FARMACOQUÍMICA I
SIGNALING
LIGAND
RECEPTORS SOME RESPONSES
Epidermal growth
factor (EGF)
EGF receptor stimulates proliferation of various cell types
Insulin insulin receptor stimulates carbohydrate utilization and protein synthesis
Insulin-like growth
factors (IGF-1 and
IGF-2)
IGF receptor-1 stimulate cell growth and survival
Nerve growth factor
(NGF)
Trk A stimulates survival and growth of some neurons
Platelet-derived
growth factors
(PDGF AA, BB,
AB)
PDGF receptors (α and β) stimulate survival, growth, and proliferation of various cell types
Macrophage-colony-
stimulating (M-CSF)
M-CSF receptor factor stimulates monocyte/macrophage proliferation and differentiation
Fibroblast growth
factors (FGF-1 to
FGF-24)
FGF receptors (FGF-R1-FGF- R4,
plus multiple isoforms of each)
stimulate proliferation of various cell types; inhibit differentiation
of some precursor cells; inductive signals in development
Vascular endothelial
growth factor
(VEGF)
VEGF receptor stimulates angiogenesis
Ephrins (A and B
types)
Eph receptors (A and B types) stimulate angiogenesis; guide cell and axon migration
Some Signaling Proteins That Act Via Receptor Tyrosine Kinases
FARMACOQUÍMICA I
Ejemplos de Receptores
tipo Enzimático
FARMACOQUÍMICA I
Receptor de la Insulina
Diagrammatic structure of stimulation of the insulin receptor
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES INTRACELULARES
The nuclear receptor superfamily
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUÍMICA I
Célula
Nervio
señal
Receptor
Respuesta
RECEPTORES Neurotransmisión por mensajeros químicos
FARMACOQUÍMICA I
Neurotransmisores (NT)
FARMACOQUÍMICA I
¿Qué Propiedades
tienen los
Receptores
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES: PROPIEDADES
ESPECIFICIDAD
La respuesta de las células de un determinado
tejido a los agonistas que actúan sobre el mismo
tipo de receptores, siempre es la misma.
Ejemplos: Salbutamol, Etilefrina, Loperamida
Fenilpropanolamina
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUÍMICA I
Las respuestas celulares en las que intervienen los
receptores sólo se desencadenan por un número limitado
de sustancias químicas con grupos estructurales y
propiedades electrónicas muy similares.
Isómeros ópticos
¿Qué grupos químicos intervienen en la interacción
droga-receptor?
Agonistas > Antagonistas
SELECTIVIDAD
Ejemplo: Histamina - Clorfenamina
RECEPTORES: PROPIEDADES
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOTERAPIA ANTIDEPRESIVA
CH CH2 N
H
H
H
OH
OH
OH
OCH (CH 2)2 N
CH 3
H
+ F 3 C
N
H
HO CH2 CH2 N
H
H
H
H
+
SEROTONINA
FLUOXETINA
NORADRENALINA
N
CH 3
CH 3
H
+
FARMACOQUÍMICA I
↑SENSIBILIDAD : ↑INTENSIDAD DE EFECTO
•La energía para la respuesta no la proporciona la droga
o el complejo droga-receptor. Se requiere de un sistema
de amplificación intracelular.
•Efectos intensos a concentraciones muy bajas.
Ejemplos : Diazepam, Anfetamina, Morfina
RECEPTORES: PROPIEDADES
SENSIBILIDAD
FARMACOQUÍMICA I
¿Cómo se da la
Regularización de
Receptores?
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES: REGULARIZACIÓN
ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES
Los receptores se encuentran sometidos a los procesos
homeostáticos regenerativos propios del organismo. Es decir,
poseen un ciclo biológico determinado.
Velocidad de recambio definido por el equilibrio entre los procesos
de: síntesis, movimiento, desintegración.
En situaciones de normalidad fisiológica o farmacológica se
metabolizan y regeneran (horas a días).
En situaciones de anormalidad fisiológica o farmacológica, las
células pueden ver disminuida o aumentada su respuesta a la
acción de determinados fármacos.
Modificaciones en la afinidad y más importante aún en la eficacia.
ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES
FARMACOQUÍMICA I
Desensibilización de receptores:
Es la perdida de la respuesta de la célula a la acción de
un ligando.
En farmacología la desensibilización proviene de la
acción del fármaco agonista, que ante una exposición
prolongada la célula responde disminuyendo el nº de
receptores o de su actividad. (Receptor down regulation)
ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES
FARMACOQUÍMICA I
Desensibilización de receptores: (Homóloga).
La presencia del ligando afecta únicamente la capacidad
de respuesta del receptor.
Modificaciones conformacionales del receptor.
Reducción en el nº de receptores.
Desensibilización de receptores: (Hetérologa).
Perdida de la respuesta a la de agonistas de otros
receptores.
ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES
FARMACOQUÍMICA I
Hipersensibilidad de receptores:
Es el incremento del número de receptores y de
respuesta de una célula a la acción de un ligando.
(Receptor up regulation)
Exposición prolongada a un fármaco antagonista o
cuando un agonista endógeno disminuye su
concentración.
ASPECTO DINÁMICO DE LOS RECEPTORES
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUIMICA I
SENSIBILIDAD
↓ Receptor ↑
Hipersensibilidad Desensibilización
↑ Agonista ↓ Agonista endógeno
↑ Antagonista
FARMACOQUÍMICA I
1) Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th. Edition. Garland Publishing,
Inc., New York & London. 2002.
2) Avendaño, C. Introducción a la química farmacéutica. Segunda Edición. Mc
Graw-Hill-Interamericana. España. 2001. p. 58.
3) Cooper G.M. The Cell. A Molecular Approach Second Edition, ASM Press,
Washington, D.C. & Sinauer Associates, Inc., Sunderland, Massachusetts.
2000.
4) Graham L. Patrick. An introduction to Medicinal Chemistry. Second Edition.
Oxford University Press. Great Britain. 2001. pp. 40 - 47.
5) Kubinyi H. Hydrogen bonding: the las mystery in drug design. In
Pharmacokinetic optimization in drug research.
6) Patrick G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Third Edition. Oxford
University Press. Great Britain 2005. p.31.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
FARMACOQUÍMICA I
La vida carece de valor si no nos produce satisfacciones. Entre éstas, la más valiosa es la sociedad racional, que ilustra la mente, suaviza el temperamento, alegra el ánimo y promueve la salud. Thomas Jefferson
GRACIAS