comparaciones indirectas sefap teoria2

Laila Abdel-Kader Martín y Mª Auxiliadora Castillo Muñoz (AETSA)

Taller:

“Comparaciones indirectas y

metaanálisis en red”

OBJETIVOS

Interpretar y evaluar críticamente la evidencia que

procede de estudios con metaanálisis en red y de estudios

de comparaciones indirectas de tratamiento ajustadas

Realizar comparaciones indirectas de tratamiento

ajustadas a través del método de Bucher

¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?

¿Por qué se realizan CI?

¿Qué tipos de CI existen?

¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red ?

¿Qué asunciones deben cumplirse?

¿Qué validez tienen?

Índice

Medicina basada en la evidencia

Niveles de

evidencia

¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?

¿Por qué se realizan CI

¿Qué tipos de CI existen?

¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?

¿Qué asunciones deben cumplirse?

¿Qué validez tienen?

Índice

¿Qué son las comparaciones indirectas?

Comparación de diferentes intervenciones en salud

usando datos de distintos estudios

¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?

¿Por qué se realizan CI?

¿Qué tipos de CI existen?

¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?

¿Qué asunciones deben cumplirse?

¿Qué validez tienen?

Índice

¿ Cuáles son las razones para realizar CIT…?

¿?

¿Cúales son las razones para realizar CIT

o metanálisis en red?

Cuando no existen ECAs con comparación directa de los

medicamentos a evaluar

Cuando existen ECAs con comparaciones directas (head

to head) de baja calidad ECAs con numerosos sesgos

ECAs con pequeño tamaño muestral

ECAs en los que se evalúan variables de escasa relevancia clínica

Existen ECAs de CD con resultados no consistentes (en distintas

direcciones)

Cuando se necesita comparar numerosas alternativas

¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?

¿Por qué se realizan CI?

¿Qué tipos de CI existen?

¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?

¿ Qué asunciones deben cumplirse?

¿Qué validez tienen?

índice

Tipos de CI

1-CI no ajustadas

1.1.CI no ajustada o naïve

1.2.CI no ajustada “cruda”

1.3.CI informal

2-Metaanálisis en red

2.1.C indirectas ajustadas (Bucher)

2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas

2.2.1. Frecuentistas: Lumley

2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)

Tipos de CI

1-CI no ajustadas

1.1.CI no ajustada o naïve

1.2.CI no ajustada “cruda”

1.3.CI informal

2-Metaanálisis en red

2.1.C indirectas ajustadas (Bucher)

2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas

2.2.1. Frecuentistas: Lumley

2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)

1.1.CI no ajustadas o naïve

Lista de comprobación de comparaciones indirectas. Grupo Génesis

1.2.CI no ajustadas “cruda”

A B

C

A vs. C

A vs. C

A vs. C

B vs. C

B vs. C

A, A, A B, B

ΣA vs. ΣB

1.2.CI no ajustadas

“cruda”

1.3.CI informal

Una CI informal examina los

diferentes estimadores del efecto

(diferencias de medias, RR, OR,

RA, HR) y sus IC 95%, pe.

comparando si existe solapamiento

de los IC, pero sin aplicar test

estadísticos

Limitaciones de las CI

no ajustadas

La comparación informal de los estudios es una práctica inadecuada

porque se rompe la aleatorización

NO se podría diferenciar la eficacia del

medicamento del efecto placebo

Diferencias en las respuestas pueden reflejar

diferencias en las características basales

Rodríguez Martín JL, et al. Doble ciego. El control de los sesgos en la realización de ensayos clínicos.

Contradicciones, insuficiencias e implicaciones. Med Clin (Barc) 2002;118(5):192-5.

Tipos de CI

1-CI no ajustadas

1.1.CI no ajustada o naïve

1.2.CI no ajustada “cruda”

1.3.CI informal

2-Metaanálisis en red

2.1.CI de tratamiento ajustadas (CIT)

2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas

2.2.1. Frecuentistas: Lumley

2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)

Frecuentista: Lumley

Bayesiano: CMT

Bucher

Meta-análisis tradicional

¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?

¿Por qué se realizan CI?

¿Qué tipos de CI existen?

¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?

¿Qué asunciones deben cumplirse?

¿Qué validez tienen?

Índice

Red de tratamientos

Se puede estimar la CI del efecto relativo del

tratamiento B vs. C ajustada en A, a partir de

AB y AC

Ej. Bifosfonatos en osteoporosis. 4 bifosfonatos

distintos en ECAS vs placebo (mismo comparador)

Antifúngicos en

Infección sistémica, no

mismo comparador,

pero todas conectadas

Antihipertensivos

2.Meta-análisis en red

Si la evidencia disponible consiste en una red de

múltiples ECAs incluyendo comparaciones indirectas, o

comparaciones directas e indirectas, estas se pueden

combinar en los metanálisis en red

Las comparaciones se pueden hacer mediante métodos

estadísticos frecuentistas tradicionales o bayesianos

2.Meta-análisis en red

Ambos métodos generan el efecto del tratamiento en

comparaciones por parejas entre las múltiples alternativas, así

como la incertidumbre o credibilidad de ese efecto (IC en los

métodos frecuentistas e intervalos de credibilidad en los métodos

bayesianos)

Una particularidad de los métodos bayesianos es que

adicionalmente permiten calcular la probabilidad de que cada uno

de los tratamientos pueda ser el mejor

Dabigatrán

110 mgWarfarina Apixabán

Dabigatrán

150 mg

Rivaroxabán

Red de evidencia de los nuevos ACOs en

fibrilación auricular

2.1.CIT ajustadas

A B

C

A vs. C

A vs. C

A vs. C

B vs. C

B vs. C

[A vs. C] vs. [B vs. C]

Ej. si hay 3 ECAs A vs. C y 2 ECAs B vs. C, podemos comparar A vs. B, comparando

el efecto relativo de A vs. C con el de B vs. C

2.1.Combinar los resultados de los estudios:

método de Bucher

Las medidas de estimación indirecta OR, RR, HR, RA y diferencia media, así como

los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas.

Ej. si hay un estudio o metanálisis de A vs. C y otro de B vs. C y queremos e

estimar el efecto relativo de A vs. B.

Se toma el logaritmo de las OR, u otra medida del efecto relativo

Ln ORAB = Ln ORAC - Ln ORBC ORAB = ORAC/ORBC

Este método se puede utilizar cuando hay un comparador común

(Bucher et al., J Clin Epidemiol. 1997)

2.1.¿Como se calculan las CI ajustadas?

Fujian Song. Statistics. 2009.Disponible en:

http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/What_is_ind_comp.pdf

Calculadora para CI

ajustadas

Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect evidence: indirect treatment comparisons in meta-analysis. Ottawa: Canadian

Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009 [consultada 16Agosto 2012]. Disponible en:

http://www.cadth.ca/media/pdf/H0462_ITC_User_Guide.pdf

Limitaciones del método de Bucher

de CIT ajustadas

No se pueden integrar datos comparativos directos entre

los fármacos de interés con los datos de comparaciones

indirectas

Las CMT se pueden considerar un caso especial de meta-

análisis en red

Las CMT son aquellas que combinan evidencia de

comparaciones directas e indirectas

Estos métodos son más complejos y requieren programas

más sofisticados para combinar los estudios, generalmente se

utilizan métodos bayesianos, aunque también se pueden usar

métodos frecuentistas (Lumley)

2.2.Comparaciones Mixtas de Tratamiento (CMT)

¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?

¿Por qué se realizan CI?

¿Qué tipos de CI existen?

¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?

¿Qué asunciones deben cumplirse?

¿Qué validez tienen?

Índice

¿Cuáles son las asunciones que se deben

cumplir en los estudios de CI?

Homogeneidad

Similitud

Consistencia

Cualquier violación de una de estas asunciones puede invalidar la CI

Homogeneidad/Heterogeneidad

Es la variabilidad entre los resultados de los estudios en un meta-análisis.

Es la variabilidad en el resultado medido en cada estudio con respecto al

resultado global promedio (variabilidad estadística, no clínica).

Cuantificación de la Heterogeneidad

Se puede cuantificar mediante el test de I2

Proporción de la variación de cada estudio respecto a la variación total

<0-40%: puede no ser importante

30- 60% puede representar heterogeneidad moderada

50-90% puede representar heterogeneidad sustancial

75-100% puede representar heterogeneidad considerable

y comprobar estadísticamente mediante Chi2

Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0.

Similitud

Es la variabilidad entre los resultados de los estudios de cada brazo que

forma la CI.

Es necesario que los estudios que se combinan

sean homogéneos y similares

Similitud en las CI

Asunciones de homogeneidad/similitud

Clínica y demográfica:

Edad, sexo

Gravedad de la enfermedad

Comorbilidades

Medicación concomitante

Duración del tratamiento

Desenlaces medidos!!

Todas las covariables que puedan

modificar el efecto!!!

Subgrupo de pacientes

Metodológica:

Método de aleatorización

Ocultamiento de la secuencia de

asignación

Enmascaramiento

Tiempo de seguimiento

Pérdidas de seguimiento

Abandonos de tratamiento

Selección de estudios

Forma de evaluar la calidad

Consistencia

Si existe evidencia de estudios comparativos

directos y de comparaciones indirectas, los

resultados de ambos deben ir en la misma

dirección, en caso contrario se deben

investigar las causas de la discrepancia:

Comparaciones no adecuadas

Heterogeneidad clínica entre

ensayos

Sesgos en estudios head to head

o factores de confusión

¿Por qué no coinciden los resultados

de las CD con las CI (inconsistencia)?

Fujian Song. Statistics. 2009.Disponible en: http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/What_is_ind_comp.pdf

¿Por qué no coinciden los resultados de

las CD con las CI (incosistencia)?

Similitud:

Pacientes

Dosis

Medicamentos

Duración del tratamiento

Definición de los resultados

Risperidona: una reducción superior al 20% en brief psychiatric rating scale

Haloperidol: opinión de los clínicos u otras escalas

Homogeneidad:

I2:

ECAs risperidona vs placebo:

I2: 37%

ECAs haloperidol vs placebo:

I2:11%

Pasos para realizar CI y/o

metaanálisis en red

Seleccionar los estudios

que se van a combinar en las CI

Comprobar que se cumplen

las asunciones

Combinar los resultados

de los estudios

Valoración crítica

Aplicarlo a la práctica

¿?

Las CI tienen limitaciones y hay que ser conscientes de ellas

para saber cuándo se pueden utilizar y para valorar la validez

de sus resultados

¿Qué validez tienen las CI?

Aspectos a valorar en las CI

¿Puedo fiarme de que los resultados son ciertos?

¿Son aplicables a mi contexto?

VALIDEZ INTERNA (CALIDAD)

VALIDEZ EXTERNA (GENERALIZACIÓN)

Validez de CI

Validez interna

La evaluación crítica de los estudios de CI es fundamental para limitar los

sesgos y tratar de conseguir una interpretación lo más correcta posible de los

resultados

Pilares básicos para evaluar la validez interna de las CI:

Combinar estudios adecuados

Calidad de los estudios combinados

Que se cumplan la asunciones

Validez interna: combinar estudios

adecuados

Selección de todos los estudios relevantes

Importancia de cómo se ha realizado la búsqueda de los estudios y si se

han considerado los posibles sesgos, como el de publicación, etc

Si no se han seleccionado adecuadamente los estudios a combinar, de nada

sirve que la combinación se haga de modo adecuado; se habrá dejado de

incorporar la evidencia relevante

Lo mismo que ocurre cuando se seleccionan estudios para un meta-análisis

Validez interna: calidad de los estudios

combinados

Si los estudios que existen, aunque estén bien seleccionados, son de baja

calidad, no se puede obtener un resultado de alta calidad de su combinación.

Valorar:

Asignación aleatoria (azar)

Ocultación de la secuencia de aleatorización

Exclusión tras aleatorización

Cegamiento

Pérdidas de seguimiento, etc

Validez externa

La validez externa de los estudios de CI indica la posible

generalización de los hallazgos

Es decir, si el estudio refleja realmente lo que esperaríamos

encontrar en nuestra población

Validez externa

¿Son los resultados de los estudios clínicos extrapolables

a mi paciente, a mi población?

¿Si le doy a mi paciente el tratamiento de estudio obtendré

los mismos resultados?

Si hay sospecha de sesgo, no es necesario descartar la evaluación

por completo, pero si valorar en qué sentido puede influir en el

resultado

Existen técnicas para poder corregir por ciertas variables: ej. cierta

heterogeneidad se puede corregir mediante análisis de subgrupos o

metaregresión

Conclusiones

1. Las CI permiten aportar evidencia en aquellos casos en los que las

comparaciones directas no existen

2. Antes que hacer las comparaciones de forma subjetiva y arbitraria,

es mejor realizarlas con mayor rigor metodológico

3. Una búsqueda exhaustiva de la literatura, la calidad de los

estudios y el cumplimiento de las asunciones son fundamentales

para no llegar a conclusiones erróneas de las CI

Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect evidence: indirect treatment

comparisons in meta-analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies

in Health; 2009

Jansen JP, Fleurence R, Devine B, Itzler R, Barret A, Hawkins N, et al. Interpreting indirect

treatment comparisons and network meta-analysis for health care decision making: report of

the ISPOR task force on indirect treatment comparisons good research practices:-part 1.

Value Health. 2011;14: 417-28

Hoaglin DC, Hawkins N, Jansen JP, Scott DA, Itzler R, Cappelleri JC, et al. Conducting

indirect-treatment-comparison and network-meta-analysis studies: report of the ISPOR task

force on indirect treatment comparisons good research practices-Part 2. Value Health.

2011;14:429-37

Glenny AM, Altman DG, Song F, Sakarovitch C, Deeks JJ, D'Amico R, et al. Indirect

comparisons of competing interventions. Health Technol Assess. 2005;9(26):1-134

Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment

comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol.

1997;50(6):683-91

Bibliografía recomendada

Song F, Loke YK, Walsh T, Glenny AM, Eastwood AJ, Altman DG. Methodological problems in

the use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions: survey of published

systematic reviews. BMJ. 2009;338:b1147.doi: 10.1136/bmj.b1147

Song F, Altman DG, Glenny AM, Deeks JJ. Validity of indirect comparison for estimating

efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ.

2003;326(7387):472-6

Song F, Harvey I, Lilford R. Adjusted indirect comparison may be less biased than direct

comparison for evaluating new pharmaceutical interventions. Journal of Clinical

Epidemiology.2008;61(5): 455–63

Gartlehner G, Moore CG. Direct versus indirect comparisons: a summary of the evidence. Int

J Technol Assess Health Care. 2008;24(2):170-7

Ortega Eslava A, Fraga Fuentes MD, Alegre del Rey EJ, Ventayol Bosch P. Editorial:

Comparaciones indirectas. Farm Hosp. 2012. 10.1016/j.farma.2011.06.007

Borrador de lista de comprobación de comparaciones indirectas. Programa Madre GENESIS

versión 4.0 Junio 2012

Bibliografía recomendada

¡Muchas gracias por vuestra atención!

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