comparaciones indirectas sefap teoria2
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Laila Abdel-Kader Martín y Mª Auxiliadora Castillo Muñoz (AETSA)
Taller:
“Comparaciones indirectas y
metaanálisis en red”
OBJETIVOS
Interpretar y evaluar críticamente la evidencia que
procede de estudios con metaanálisis en red y de estudios
de comparaciones indirectas de tratamiento ajustadas
Realizar comparaciones indirectas de tratamiento
ajustadas a través del método de Bucher
¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
¿Por qué se realizan CI?
¿Qué tipos de CI existen?
¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red ?
¿Qué asunciones deben cumplirse?
¿Qué validez tienen?
Índice
Medicina basada en la evidencia
Niveles de
evidencia
¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
¿Por qué se realizan CI
¿Qué tipos de CI existen?
¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
¿Qué asunciones deben cumplirse?
¿Qué validez tienen?
Índice
¿Qué son las comparaciones indirectas?
Comparación de diferentes intervenciones en salud
usando datos de distintos estudios
¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
¿Por qué se realizan CI?
¿Qué tipos de CI existen?
¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
¿Qué asunciones deben cumplirse?
¿Qué validez tienen?
Índice
¿ Cuáles son las razones para realizar CIT…?
¿?
¿Cúales son las razones para realizar CIT
o metanálisis en red?
Cuando no existen ECAs con comparación directa de los
medicamentos a evaluar
Cuando existen ECAs con comparaciones directas (head
to head) de baja calidad ECAs con numerosos sesgos
ECAs con pequeño tamaño muestral
ECAs en los que se evalúan variables de escasa relevancia clínica
Existen ECAs de CD con resultados no consistentes (en distintas
direcciones)
Cuando se necesita comparar numerosas alternativas
¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
¿Por qué se realizan CI?
¿Qué tipos de CI existen?
¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
¿ Qué asunciones deben cumplirse?
¿Qué validez tienen?
índice
Tipos de CI
1-CI no ajustadas
1.1.CI no ajustada o naïve
1.2.CI no ajustada “cruda”
1.3.CI informal
2-Metaanálisis en red
2.1.C indirectas ajustadas (Bucher)
2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas
2.2.1. Frecuentistas: Lumley
2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)
Tipos de CI
1-CI no ajustadas
1.1.CI no ajustada o naïve
1.2.CI no ajustada “cruda”
1.3.CI informal
2-Metaanálisis en red
2.1.C indirectas ajustadas (Bucher)
2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas
2.2.1. Frecuentistas: Lumley
2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)
1.1.CI no ajustadas o naïve
Lista de comprobación de comparaciones indirectas. Grupo Génesis
1.2.CI no ajustadas “cruda”
A B
C
A vs. C
A vs. C
A vs. C
B vs. C
B vs. C
A, A, A B, B
ΣA vs. ΣB
1.2.CI no ajustadas
“cruda”
1.3.CI informal
Una CI informal examina los
diferentes estimadores del efecto
(diferencias de medias, RR, OR,
RA, HR) y sus IC 95%, pe.
comparando si existe solapamiento
de los IC, pero sin aplicar test
estadísticos
Limitaciones de las CI
no ajustadas
La comparación informal de los estudios es una práctica inadecuada
porque se rompe la aleatorización
NO se podría diferenciar la eficacia del
medicamento del efecto placebo
Diferencias en las respuestas pueden reflejar
diferencias en las características basales
Rodríguez Martín JL, et al. Doble ciego. El control de los sesgos en la realización de ensayos clínicos.
Contradicciones, insuficiencias e implicaciones. Med Clin (Barc) 2002;118(5):192-5.
Tipos de CI
1-CI no ajustadas
1.1.CI no ajustada o naïve
1.2.CI no ajustada “cruda”
1.3.CI informal
2-Metaanálisis en red
2.1.CI de tratamiento ajustadas (CIT)
2.2.Comparaciones mixtas: directas e indirectas
2.2.1. Frecuentistas: Lumley
2.2.2. Bayesianas: comparaciones mixtas de tratamiento (CMT)
Frecuentista: Lumley
Bayesiano: CMT
Bucher
Meta-análisis tradicional
¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
¿Por qué se realizan CI?
¿Qué tipos de CI existen?
¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
¿Qué asunciones deben cumplirse?
¿Qué validez tienen?
Índice
Red de tratamientos
Se puede estimar la CI del efecto relativo del
tratamiento B vs. C ajustada en A, a partir de
AB y AC
Ej. Bifosfonatos en osteoporosis. 4 bifosfonatos
distintos en ECAS vs placebo (mismo comparador)
Antifúngicos en
Infección sistémica, no
mismo comparador,
pero todas conectadas
Antihipertensivos
2.Meta-análisis en red
Si la evidencia disponible consiste en una red de
múltiples ECAs incluyendo comparaciones indirectas, o
comparaciones directas e indirectas, estas se pueden
combinar en los metanálisis en red
Las comparaciones se pueden hacer mediante métodos
estadísticos frecuentistas tradicionales o bayesianos
2.Meta-análisis en red
Ambos métodos generan el efecto del tratamiento en
comparaciones por parejas entre las múltiples alternativas, así
como la incertidumbre o credibilidad de ese efecto (IC en los
métodos frecuentistas e intervalos de credibilidad en los métodos
bayesianos)
Una particularidad de los métodos bayesianos es que
adicionalmente permiten calcular la probabilidad de que cada uno
de los tratamientos pueda ser el mejor
Dabigatrán
110 mgWarfarina Apixabán
Dabigatrán
150 mg
Rivaroxabán
Red de evidencia de los nuevos ACOs en
fibrilación auricular
2.1.CIT ajustadas
A B
C
A vs. C
A vs. C
A vs. C
B vs. C
B vs. C
[A vs. C] vs. [B vs. C]
Ej. si hay 3 ECAs A vs. C y 2 ECAs B vs. C, podemos comparar A vs. B, comparando
el efecto relativo de A vs. C con el de B vs. C
2.1.Combinar los resultados de los estudios:
método de Bucher
Las medidas de estimación indirecta OR, RR, HR, RA y diferencia media, así como
los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas.
Ej. si hay un estudio o metanálisis de A vs. C y otro de B vs. C y queremos e
estimar el efecto relativo de A vs. B.
Se toma el logaritmo de las OR, u otra medida del efecto relativo
Ln ORAB = Ln ORAC - Ln ORBC ORAB = ORAC/ORBC
Este método se puede utilizar cuando hay un comparador común
(Bucher et al., J Clin Epidemiol. 1997)
2.1.¿Como se calculan las CI ajustadas?
Fujian Song. Statistics. 2009.Disponible en:
http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/What_is_ind_comp.pdf
Calculadora para CI
ajustadas
Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect evidence: indirect treatment comparisons in meta-analysis. Ottawa: Canadian
Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009 [consultada 16Agosto 2012]. Disponible en:
http://www.cadth.ca/media/pdf/H0462_ITC_User_Guide.pdf
Limitaciones del método de Bucher
de CIT ajustadas
No se pueden integrar datos comparativos directos entre
los fármacos de interés con los datos de comparaciones
indirectas
Las CMT se pueden considerar un caso especial de meta-
análisis en red
Las CMT son aquellas que combinan evidencia de
comparaciones directas e indirectas
Estos métodos son más complejos y requieren programas
más sofisticados para combinar los estudios, generalmente se
utilizan métodos bayesianos, aunque también se pueden usar
métodos frecuentistas (Lumley)
2.2.Comparaciones Mixtas de Tratamiento (CMT)
¿Qué son las comparaciones indirectas (CI)?
¿Por qué se realizan CI?
¿Qué tipos de CI existen?
¿Cuándo y cómo se pueden realizar un metaanálisis en red?
¿Qué asunciones deben cumplirse?
¿Qué validez tienen?
Índice
¿Cuáles son las asunciones que se deben
cumplir en los estudios de CI?
Homogeneidad
Similitud
Consistencia
Cualquier violación de una de estas asunciones puede invalidar la CI
Homogeneidad/Heterogeneidad
Es la variabilidad entre los resultados de los estudios en un meta-análisis.
Es la variabilidad en el resultado medido en cada estudio con respecto al
resultado global promedio (variabilidad estadística, no clínica).
Cuantificación de la Heterogeneidad
Se puede cuantificar mediante el test de I2
Proporción de la variación de cada estudio respecto a la variación total
<0-40%: puede no ser importante
30- 60% puede representar heterogeneidad moderada
50-90% puede representar heterogeneidad sustancial
75-100% puede representar heterogeneidad considerable
y comprobar estadísticamente mediante Chi2
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0.
Similitud
Es la variabilidad entre los resultados de los estudios de cada brazo que
forma la CI.
Es necesario que los estudios que se combinan
sean homogéneos y similares
Similitud en las CI
Asunciones de homogeneidad/similitud
Clínica y demográfica:
Edad, sexo
Gravedad de la enfermedad
Comorbilidades
Medicación concomitante
Duración del tratamiento
Desenlaces medidos!!
Todas las covariables que puedan
modificar el efecto!!!
Subgrupo de pacientes
Metodológica:
Método de aleatorización
Ocultamiento de la secuencia de
asignación
Enmascaramiento
Tiempo de seguimiento
Pérdidas de seguimiento
Abandonos de tratamiento
Selección de estudios
Forma de evaluar la calidad
Consistencia
Si existe evidencia de estudios comparativos
directos y de comparaciones indirectas, los
resultados de ambos deben ir en la misma
dirección, en caso contrario se deben
investigar las causas de la discrepancia:
Comparaciones no adecuadas
Heterogeneidad clínica entre
ensayos
Sesgos en estudios head to head
o factores de confusión
¿Por qué no coinciden los resultados
de las CD con las CI (inconsistencia)?
Fujian Song. Statistics. 2009.Disponible en: http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/What_is_ind_comp.pdf
¿Por qué no coinciden los resultados de
las CD con las CI (incosistencia)?
Similitud:
Pacientes
Dosis
Medicamentos
Duración del tratamiento
Definición de los resultados
Risperidona: una reducción superior al 20% en brief psychiatric rating scale
Haloperidol: opinión de los clínicos u otras escalas
Homogeneidad:
I2:
ECAs risperidona vs placebo:
I2: 37%
ECAs haloperidol vs placebo:
I2:11%
Pasos para realizar CI y/o
metaanálisis en red
Seleccionar los estudios
que se van a combinar en las CI
Comprobar que se cumplen
las asunciones
Combinar los resultados
de los estudios
Valoración crítica
Aplicarlo a la práctica
¿?
Las CI tienen limitaciones y hay que ser conscientes de ellas
para saber cuándo se pueden utilizar y para valorar la validez
de sus resultados
¿Qué validez tienen las CI?
Aspectos a valorar en las CI
¿Puedo fiarme de que los resultados son ciertos?
¿Son aplicables a mi contexto?
VALIDEZ INTERNA (CALIDAD)
VALIDEZ EXTERNA (GENERALIZACIÓN)
Validez de CI
Validez interna
La evaluación crítica de los estudios de CI es fundamental para limitar los
sesgos y tratar de conseguir una interpretación lo más correcta posible de los
resultados
Pilares básicos para evaluar la validez interna de las CI:
Combinar estudios adecuados
Calidad de los estudios combinados
Que se cumplan la asunciones
Validez interna: combinar estudios
adecuados
Selección de todos los estudios relevantes
Importancia de cómo se ha realizado la búsqueda de los estudios y si se
han considerado los posibles sesgos, como el de publicación, etc
Si no se han seleccionado adecuadamente los estudios a combinar, de nada
sirve que la combinación se haga de modo adecuado; se habrá dejado de
incorporar la evidencia relevante
Lo mismo que ocurre cuando se seleccionan estudios para un meta-análisis
Validez interna: calidad de los estudios
combinados
Si los estudios que existen, aunque estén bien seleccionados, son de baja
calidad, no se puede obtener un resultado de alta calidad de su combinación.
Valorar:
Asignación aleatoria (azar)
Ocultación de la secuencia de aleatorización
Exclusión tras aleatorización
Cegamiento
Pérdidas de seguimiento, etc
Validez externa
La validez externa de los estudios de CI indica la posible
generalización de los hallazgos
Es decir, si el estudio refleja realmente lo que esperaríamos
encontrar en nuestra población
Validez externa
¿Son los resultados de los estudios clínicos extrapolables
a mi paciente, a mi población?
¿Si le doy a mi paciente el tratamiento de estudio obtendré
los mismos resultados?
Si hay sospecha de sesgo, no es necesario descartar la evaluación
por completo, pero si valorar en qué sentido puede influir en el
resultado
Existen técnicas para poder corregir por ciertas variables: ej. cierta
heterogeneidad se puede corregir mediante análisis de subgrupos o
metaregresión
Conclusiones
1. Las CI permiten aportar evidencia en aquellos casos en los que las
comparaciones directas no existen
2. Antes que hacer las comparaciones de forma subjetiva y arbitraria,
es mejor realizarlas con mayor rigor metodológico
3. Una búsqueda exhaustiva de la literatura, la calidad de los
estudios y el cumplimiento de las asunciones son fundamentales
para no llegar a conclusiones erróneas de las CI
Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D. Indirect evidence: indirect treatment
comparisons in meta-analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies
in Health; 2009
Jansen JP, Fleurence R, Devine B, Itzler R, Barret A, Hawkins N, et al. Interpreting indirect
treatment comparisons and network meta-analysis for health care decision making: report of
the ISPOR task force on indirect treatment comparisons good research practices:-part 1.
Value Health. 2011;14: 417-28
Hoaglin DC, Hawkins N, Jansen JP, Scott DA, Itzler R, Cappelleri JC, et al. Conducting
indirect-treatment-comparison and network-meta-analysis studies: report of the ISPOR task
force on indirect treatment comparisons good research practices-Part 2. Value Health.
2011;14:429-37
Glenny AM, Altman DG, Song F, Sakarovitch C, Deeks JJ, D'Amico R, et al. Indirect
comparisons of competing interventions. Health Technol Assess. 2005;9(26):1-134
Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment
comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol.
1997;50(6):683-91
Bibliografía recomendada
Song F, Loke YK, Walsh T, Glenny AM, Eastwood AJ, Altman DG. Methodological problems in
the use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions: survey of published
systematic reviews. BMJ. 2009;338:b1147.doi: 10.1136/bmj.b1147
Song F, Altman DG, Glenny AM, Deeks JJ. Validity of indirect comparison for estimating
efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ.
2003;326(7387):472-6
Song F, Harvey I, Lilford R. Adjusted indirect comparison may be less biased than direct
comparison for evaluating new pharmaceutical interventions. Journal of Clinical
Epidemiology.2008;61(5): 455–63
Gartlehner G, Moore CG. Direct versus indirect comparisons: a summary of the evidence. Int
J Technol Assess Health Care. 2008;24(2):170-7
Ortega Eslava A, Fraga Fuentes MD, Alegre del Rey EJ, Ventayol Bosch P. Editorial:
Comparaciones indirectas. Farm Hosp. 2012. 10.1016/j.farma.2011.06.007
Borrador de lista de comprobación de comparaciones indirectas. Programa Madre GENESIS
versión 4.0 Junio 2012
Bibliografía recomendada
¡Muchas gracias por vuestra atención!
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