bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos en la...
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Bases metodológicas Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y para la evaluación de la eficacia y
seguridad de los nuevos medicamentos seguridad de los nuevos medicamentos en la terapéutica de AR y LESen la terapéutica de AR y LES
Francesc PuigventósFrancesc PuigventósServei de Farmàcia. Servei de Farmàcia.
Hospital Universitari Son DuretaHospital Universitari Son Dureta
Seminario-taller de actualización terapéutica en enfermedades
autoinmunes sistémicas (EAS) Nov 2006Plan docente HUSD
Guión de la sesión:
1-Bases reguladoras y fuentes de información sobre nuevos medicamentos
2-Cómo extraer e interpretar los resultados de los ensayos clínicos
Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos
en la terapéutica de AR y LESPlan docente HUSD
Introducción de un medicamento en el mercado:
Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos
en la terapéutica de AR y LESPlan docente HUSD
normas reguladoras
Introducción de un medicamento en el mercado: normas reguladoras
Nivel 1. Agencias del medicamento EMEA, AEM : realizan el informe de autorización del registro
Nivel 2. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad: decide el precio y las condiciones de financiación
Nivel 3. Consejería de Sanidad de las Comunidades Autónomas: financian, sistemas información.
Nivel 4. Instituciones sanitarias. En los hospitales las Comisiones de Farmacia y Terapéutica: seleccionan y promueven el uso racional
Nivel 1: Agencias del medicamentoVías para el registro
Para obtener una autorización sanitaria de comercialización, una compañía farmacéutica puede seguir uno de los tres procedimientos
siguientes:
1-Registro centralizado. Lo concede la EMEA
2-Registro de mutuo reconocimiento. Registro en agencia de referencia y reconocido por demás países.
3-Registro nacional. En España: AEM ( Agencia Española del Medicamento)
Nivel 1. Agencia reguladora EMEA, pero...
¿Qué debemos saber? Los criterios para la autorización de un nuevo medicamento son: "la
calidad, la seguridad y la eficacia"; pero estos criterios no se consideran en comparación con los medicamentos ya disponibles.
De hecho, se evalúa el beneficio/riesgo poblacional y es suficiente con demostrar una relación de beneficio/riesgo favorable.
Análogamente, la ficha técnica del nuevo medicamento está escrita como si no hubieran alternativas terapéuticas.
ES UN TEMA IMPORTANTE PORQUE CHOCA CON EL “SENTIDO COMUN” DE LO QUE PASA EN OTRAS AREAS DE DE DESARROLLO TECNOLÓGICO Y COMERCIAL
Valoración novedades 2000-2004
(Revue Prescrire)
0
50
100
150
200
250
2000 2001 2002 2003 2004
Bravo Interesante
Aporta algo Eventualmente útil
No aporta nada Desacuerdo
Agencias
Hemos tardado años en entender que los problemas en la evaluación y
selección de medicamentos no los van a solucionar las agencias
reguladoras mediante un registro selectivo de medicamentos en base
a la eficacia comparada con los tratamientos disponibles.
O Delgado (Ponencia Congreso SEFH Oviedo 2005)
Medicamentos genéricos y medicamentos equivalentes terapéuticosMedicamentos genéricos y medicamentos equivalentes terapéuticos
Planes docentes centrales
Proceso continuo, multidisciplinar y participativo que debe basarse en la eficacia, seguridad, calidad y coste de los medicamentos (OMS)
SELECCIÓN de medicamentosSELECCIÓN de medicamentos
Organización sanitaria
Centro sanitarioProfesional sanitario
Evaluación de nuevos fármacos en un hospital
Eficacia Seguridad Coste
MBE
Economía de la salud
El proceso de selección de fármacos
Fase 1: de evaluación técnica:
Fase 2: de posicionamiento terapéutico
Evaluación de nuevos fármacos en HUSD
CFT marco participativo
Procedimiento Metodología Informes se publican
Informe de evaluación: se publican
Introducción de un medicamento en el mercado:
Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos
en la terapéutica de AR y LESPlan docente HUSD
Fuentes de información para evaluar un nuevo fármaco
Fuentes de información para la evaluación
1. Ficha técnica Indicaciones aprobadas
2. Primaria: ensayos clínicos Eficacia y seguridad
3. Secundarias: revisiones, editoriales, evaluaciones independientes… Efectividad
4. Notas de FarmacovigilanciaSeguridad
5. Estudios farmacoeconómicosEficiencia y coste-efectividad
6. Guías Práctica ClínicaCondiciones de uso
7. Datos propios: consumos, pacientes, precioImpacto en nuestro hospital
8. Información laboratorio: monografías, folletosImagen promocional
4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo 2006. Palma de Mallorca
Fase 1: evaluación de la eficacia
LA BASE: Los estudios primarios, el ensayo clínico “pivotal” o de “registro”
Es el ensayo que ha justificado la aprobación del medicamento por parte de las agencias y la base de la ficha técnica.
La base de la evaluación serán los informes de las Agencias y los ensayos publicados.
Ensayo clínico pivotal
Se puede acceder a la información de dicho ensayo a varios niveles:
-Informe de evaluación de las agencias reguladoras
Agencia europea: EMEAAgencia americana: FDA
-Publicación en revista
-Comunicaciones congresos
Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir EMEA
4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo 2006. Palma de Mallorca
Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir FDA
4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo 2006. Palma de Mallorca
Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir FDA
4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo 2006. Palma de Mallorca
Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir FDA
4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo 2006. Palma de Mallorca
DEATHS
EMEA FDA
Presentación de resultados (Adalimumab)
4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo 2006. Palma de Mallorca
DE031=STAR
Dificultad para identificar ensayos pivotales (Adalimumab)
4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo 2006. Palma de Mallorca
Dificultades de la evaluación
Avances congresos
Bases para la evaluación de la eficacia
Como extraer e interpretar los
resultados de los ensayos clínicos
Francesc Puigventós
Bases para la evaluación de la eficacia
Validez interna
Validez externa y aplicabilidad
evaluación de la eficacia
1-Cómo extraer los resultados de los ensayos clínicos
2-Cómo presentarlos en un informe Tipos de variables Relevancia clínica de los resultados
Identificación de resultados del estudio de interés para la evaluación
Resultados principales o primarios De interés es el resultado principal que responde al objetivo
principal y al diseño del estudio.
Resultados secundarios Resultados secundarios de relevancia clínica Resultados secundarios de seguridad
Datos de subgrupos De existir en el ensayo clínico subgrupos de pacientes con
una relación de eficacia diferente y ello es importante para estratificar y establecer un protocolo de indicación del fármaco.
Análisis “post-hoc”, ir de pesca?
Bases de la evaluación
Tipos de variables
Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables
Cualitativas o categóricas
Cuantitativas o continuas
Time-to-Event
Tipos de variables: Ejemplos
Cualitativas: Binarias o dicotómicas Ejemplos: % de pacientes con respuesta total o parcial, % de
curaciones. Forma de expresión: RR, OR, RRR, RAR
Continuas o cuantitativas Ejemplos: cambio en el diámetro del tumor (cm). Duración mediana
de la respuesta (meses), Presión arterial (mmHg), Niveles analiticos glucemia,..
Forma de expresión: Medias, Medianas
Time-to-Event (Supervivencia) Ejemplos: Curva de supervivencia libre de enfermedad en función del
tiempo. Hazard Ratio (HR)
Variables binarias. Expresión de resultados en los ensayos clínicos:
Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT
Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR)
Variables binarias: Lo más habitual
Forma de presentar los datos de eficacia de un ensayo clínico. Ejemplo sobre resultados de curaciones en un ensayo clínico en que el Grupo A corresponde al grupo control y Grupo B al grupo intervención. Fórmula Terminología A Riesgo
(incidencia, proporción) grupo control o riesgo base B Riesgo
(incidencia, proporción) grupo intervención B – A RAR
(Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencias de Riesgo o Riesgo atribuible )
1 / (B-A) NNT (Numero Necesario a Tratar). Es decir que es igual a 1/RAR
B / A RR (Riesgo Relativo o Razón de Riesgos)
B´/A´ OR (Odds ratio)
[ (B-A) / A ] x 100
RRR (Reducción Relativa del Riesgo). Es decir que es igual a 1-RR
Odds de B = B´= casos/no casos grupo intervención Odds de A = A´= casos/no casos grupo control
Variables binarias: ejemplos de cálculo
Variables binarias: ejemplos de cálculo
Variables binarias:Alerta con la forma de presentar los datos de eficacia: los %
relativos Ejemplo: si un fármaco
disminuye la mortalidad de un 6 % a un 2 %, podemos decir realmente que :
En todos los casos decimos la
verdad. Por ello es mejor hablar en términos de RAR (Reducción Absoluta del Riesgo) perqué todos lo entendemos de forma más clara y precisa.
Ha disminudo la mortalidad un 4 % en términos absolutos (6% -> 2%) (RAR).
Ha disminudo la mortalidad un 66,6 % en términos relativos (6% -> 2%) (RRR).
Ha aumentado la
supervivéncia del 94% al 98%, és decir un 4,2% en términos relativos (RRR)
Variables binarias:Alerta con la forma de presentar los datos de eficacia: los %
relativos Ejemplo: si un fármaco
disminuye la mortalidad de un 6 % a un 2 %, podemos decir realmente que :
En todos los casos decimos la verdad. Por ello es mejor hablar en términos de RAR (Reducción Absoluta del Riesgo) perqué todos lo entendemos de forma más clara y precisa.
Ha disminudo la mortalidad un 4 % en términos absolutos (6% -> 2%) (RAR).
Riesgo Relativo 2% / 6% = 0,33 (RR) Odds Ratio:
0,02/0,98:0.06/0,94=0,31(OR)
NNT (1/RAR): Por cada 25 pacientes tratados uno más sobrevive
Medidas absolutas:Conceptos de RAR y NNT
La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la forma más simple de expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados. És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención.
RAR = B - A
El NNT es el número necesario de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia. El NNT nos es útil para dimensionar la eficacia del fármaco mediante la expresión del grado de esfuerzo que se ha de realizar par conseguir una unidad adicional de eficacia.
El NNT es el inverso de la reducción absoluta del riesgo (1/RAR). Si el riesgo se expresa en %, es 100/RAR.
el NNTconcepto El NNT es el número necesario de pacientes a
tratar para producir una unidad adicional de eficacia.
El NNT nos es útil para dimensionar la eficacia del fármaco mediante la expresión del grado de esfuerzo que se ha de realizar par conseguir una unidad adicional de eficacia.
El NNT es el inverso de la reducción absoluta del riesgp (1/RAR)
Número necesario para dañar ó lesionar (NND, NNH)
Se utiliza para medir efectos adversos de la intervención nº de pacientes tratados para producir un efecto adverso
adicional Intervalo de confianza
1NND = ----------------------------------------------------------------------------------- x100
(Riesgo en la población tratada) - (riesgo en la población no tratada)
Aumento absoluto del riesgo (AAR)
¿Cómo extraer los datos de los Ensayos clínicos?
Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del
Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR)
Medidas absolutas: Reducción Absoluta del
Riesgo (RAR) Número Necesario a
Tratar (NNT)
Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%)
RAR NNT
La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la forma más simple de expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados. És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención.
NNT=1/RAR
Medidas relativas
RRR Reducción del Riesgo Relativo
RR Riesgo relativo
Odds Ratio
Hazard ratio
Medidas relativas: concepto de RRR
El RRR es la diferencia en las proporciones de sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo control, dividido por la proporción de sucesos en el grupo control.
RRR = [ (B-A) / A ] x 100
A=Riesgo (incidencia, proporción) grupo control o Riesgo base = 200/1000 = 0.15B= Riesgo (incidencia, proporción) grupo intervención = 150/1000 = 0.20
RRR = ( 0,20-0,15)/0,15 x 100 = 0,05/0,15 = 33 %
Cuidado con forma de presentar los datos de eficacia
Nota RRR = (RAR/A) x 100 RRR = 1-RR
Resumen Relación entre medidas absolutas y relativas
Un RR o un OR pueden ser difíciles de interpretar si no se traducen en medidas de diferencia absoluta de riesgos.
La RAR y el NNT se puede calcular a partir del RR si se conoce la incidencia del acontecimiento en el grupo control. También existen fórmulas para calcular el NNT derivadas de los resultados de un EECC a partir del OR.
¿Cómo extraer los datos de los Ensayos clínicos?
Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del
Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR)
Medidas absolutas: Reducción Absoluta del
Riesgo (RAR) Número Necesario a
Tratar (NNT)
Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%)
RAR NNT
La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la forma más simple de expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados. És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención.
NNT=1/RAR
¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?
Resultados eficacia grupo estudio y grupo control (%), RAR, NNT, IC95%
¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados? Ejemplo
Tabla 2a. Adalimumab a dosis de 40 mg/ 2 sem. Porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a las 26 semanas de tratamiento con Adalimumab vs Placebo. Van de Putte,2004 Variable de eficacia
Placebo (n=110)
Adalimumab (n=113)
RAR (IC 95%)
p NNT (IC 95%)
Principal ACR20 26 sem
19.1%
46.0%
26.9% (15.2, 38.7]
<0.05
4 [2.6, 6.6]
Secundarias ACR50 26 sem ACR70 26 sem
8.2% 1.8%
22.1% 12.4%
13.9% (4.7, 23.1] 10.6% [4.0, 17.1]
<0.05 <0.05
7 [4.3, 21.1] 10 [5.8, 25.0]
Significación estadística
p
Significación estadística (p)
Significación estadística.
Valor p:
Probabilidad de que los resultados observados entre los dos grupos puedan ser debidas al azar,
en el supuesto de que ambas intervenciones fueran igual de eficaces, es decir, que la Ho sea
cierta
0 1
Imposible Absolutamente cierto
Presentación A Burls: Teaching EBHC in homeopathic doses
IC
Los resultados de las variables vienen dados por el valor medio que se ha obtenido del ensayo y por un intervalo de confianza (IC)
intervalos de confianza
Intervalos de Confianza
1
El Intervalo de Confianza se basa en la asunción que los resultados de un ensayo son la observación de una muestra de toda una serie de posibles observaciones que se obtendrían si el estudio se repitiera muchas veces.
El Intervalo de Confianza del 95 % (IC 95%). Si el experimento se repitiera muchas veces en el 95 % de las ocasiones el resultado se encontraría dentro del intervalo
2
El Intervalo de Confianza es el rango en que se encuentra el verdadero valor del efecto), con un determinado grado de certeza.
El Intervalo de Confianza al 95% (IC95%). Es el intervalo que incluye el verdadero valor con un 95 % de certeza.
Intervalos de Confianza
Pero el IC es “la llave” que nos abre la puerta de nuestra muestra y nos permite “aventurar” una respuesta que se pueda aplicar a la población.
Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%)
p Probabilidad de que sea cierto
IC Magnitud del resultado y el intervalo en que se encuentra
Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%)
Intervalo de Confianza :
Permite conocer entre qué límites tenemos un determinado nivel de confianza o certeza de que encuentre la magnitud verdadera, y ver si incluye o excluye el mínimo valor considerado de relevancia clínica.
Pero además...El Intervalo de Confianza (IC 95%): Nos informa sobre si el resultado es o no es estadísticamente significativo para p<0.05
Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%) RAR (IC95%): atraviesa el 0?
Relación entre el test de significación y el IC
0
IC 95%
p=0.002
p=0.05
p=0.2
Muestra superioridad
Muestra superioridad con más seguridad
No muestra superioridad
Diferencias entre los tratamientos
Importancia de los IC 95 % para el proceso de evaluación
Diferenciar entre significación estadística y relevancia clínica
Definición de la equivalencia terapéutica
Calcular los IC 95% de los NNT
Los análisis de sensibilidad de los estudios económicos
En resumen
Fase 1 de evaluación técnica:
De lo que se trata es:
Expresar de una forma comprensible los datos básicos y aportaciones más
relevantes del nuevo fármaco
Bases de la evaluación
Otros tipos de variables:-Continuas-Supervivencia, para otro día,…
Resumen Identificar resultados principales
Identificar resultados secundarios, subgrupos.
Expresar los resultados de forma comprensible RAR y NNT siempre que sea posible
Expresar los resultados haciendo constar el valor p y el IC 95%
Dimensionar la relevancia clínica
Eficacia
Probabilidad de que un promedio de
individuos,en una poblacióndeterminada, se beneficie de la
aplicaciónde una tecnología
sanitariaa la resolución de unproblema de salud
concreto,bajo condiciones IDEALESde actuación establecidaspreviamente
Office of Technology Assessment. Assessing the Efficacy and Safety of Medical Technologies. Washington: Government Printing Office, 1978 (Modificada)
Efectividad
Probabilidad de que un individuo, en una poblaciónindeterminada, se beneficiede la aplicación de unatecnología sanitaria a laresolución de un problemade salud determinado, bajocondiciones REALES deaplicación por personal desalud
100% Población Hipertensa
90% Cobertura Programa
95% Precisión Diagnóstica
76% Eficacia Fármaco
66% Prescripción correcta
65% Cumplimiento paciente
EFECTIVIDAD 28%
Mejoría salud
Registro
Tugwell P, Bennet KJ, Sackett DL, Haynes B. The measurement operative loop: a framework for the critical appraisal of need, benefits and costs of health interventions. J Chron Dis 1985; 38: 339-351.
Calidad de un ensayo clínico
1. Validez Interna 2. Validez Externa
La calidad de un artículo depende de quién lo lee
C.Campillo
Bases de la evaluación
Magnitud de las diferencias
La evidencia de equivalencia
Diferenciar entre significación estadística i significación clínica relevante
-
-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas
RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?
Concepto de ACR y DAS
-ACR es una variable de eficacia definida por el American College of Rheumatology y utilizada en la mayoría de ensayos clínicos como criterio de eficacia. Una respuesta ACR20 se define como una reducción ? 20% en el número de articulaciones inflamadas y con dolor junto a una mejora ?20% en al menos 3 de los 5 criterios siguientes: valoración global del clínico, valoración global del paciente, valoración del dolor del paciente, valoración de la función física por parte del paciente y un reactante de fase aguda [VSG (mm/h) o PCR (mg/dL)]. Las tasas de respuesta ACR50 y ACR70 corresponden a un 50% y 70% respectivamente de los parámetros definidos. -DAS (Disease activity score) es una variable de eficacia definida por la asociación EULAR (European League against Rheumatism). Usualmente la medida empleada corresponde al DAS28 (acrónimo procedente de valorar un mínimo de 28 articulaciones)
B- Ensayos clínicos que comparan cada uno de los medicamentos con un tercer elemento comparativo común: IC95%
Ejemplo Anti-TNF en artitis reumatoide: 4 ensayos independientes de Etanercept, Adalimumab e Infliximab vs Placebo+MTX
ACR50 A LAS 24 SEMANAS
Tabla 9.Estudios comparación con Placebo+ MTX Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común ( en este caso MTX +placebo). Hay cuatro ensayos: -Etanercept + MTX versus Placebo + MTX ( Weinblatt . N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25mg 2 vec/sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (ARMADA Arthritis Rheum 2003). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (Estudio DE019 datos en informe EMEA e informe FDA). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Infliximab + MTX versus Placebo + MTX. (Maini Lancet 1999). Dosis Infliximab 3 mg/Kg pauta gradual hasta cada 2 meses ACR 50 % a 24 semanas (30 sem
Infliximab)
Fármaco (estudio) Fármaco Si:No (% de si)
Control Si:No (% de si)
RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)
Etanercept+MTX ( Weinblatt 1999)
23:36 39% 1:29 3% 35,65 (21,6 a 49,7) 2,8 (2 a 4,6)
Adalimumab+MTX (ARMADA)
33:30 52.4% 4:56 6.7% 45,7 (31,8 a 59,6) 2,2 (1,7 a 3,1)
Adalimumab+MTX (DE019)
81:126 39.1% 19:181 9.5% 29,6 (21,9 a 37,4) 3,4 (2,7 a 4,6)
Infliximab+MTX (Maini 1999)
22: 61 27% 4:80 5% 21,7 (11,2 a 32,3) 4,6 (3,1 a 8,9)
* Cálculos sobre datos brutos de pacientes extriados de la publicación y aplicación del programa “Risk Reduction Calculator – Illinois”
¿Se solapan?
¿Similares?
¿ Y la seguridad ?
LIMITACIONES DEL ENSAYO CLÍNICO PARA EVALUAR SEGURIDAD
Insuficiente tamaño muestral para detectar RAMs raras ó muy raras Idiosincráticas // Graves // poco predecibles
Duración limitada para para identificar RAMs de exposición prolongada
Escasa representatividad (exclusión grupos de riesgo) Grupos / raciales /etc. Comorbilidad Interacciones (pluripatológicos / polimedicados)
Sesgo de publicación Ejemplo de los COX-2
Errores No se detectan // drop-out por violación protocolo
Novedades vs tto convencional
NOVEDADES
Mayor nivel de incertidumbre
Información limitada proveniente de
EECC
FARMACOS DE MAYOR EXPERIENCIA
Menor nivel de incertidumbre
Información proveniente de EC, programa TA, estudios
epidemiológicos
Muchas gracias
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