taller 1 evaluación de la eficacia - extracción de datos de los eecc - variables - selección de...

Taller 1

Evaluación de la eficacia

- Extracción de datos de los EECC

- Variables

- Selección de un comparador

Francesc Puigventós, Isabel Coll

Servei de Farmàcia

H. U. Son Espases

El 1er punto clave:

1.Medicamentos con evidencias de equivalencia terapéutica

2.Medicamentos con evidencias de mayor eficacia/seguridad

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento

o es un equivalente terapéutico?



Partiendo de los ensayos clínicos disponibles, determinar:

1-Magnitud y relevancia del resultado de eficacia

¿Ensayo de Superioridad?

¿Ensayo de Equivalencia o de No Inferioridad?

2-Validez interna

3-Validez externa y aplicabilidad

¿ De que va este taller? EECC

Identificar los resultados y tipos de variables de los EECC

Extracción de datos para elaborar un informe

Valorar la relevancia clínica de los resultados del EECC

Idoneidad del comparador

Validez (PP, ITT)

PrácticasEjemplos

Horizon

RE-LY

Práctica: EjemploPráctica.Ejemplo

Ensayo doble ciego, controlado con placebo 3.889 pacientes (mujeres postmenopausicas de 65 a 89 años)

con DMO (T score <2,5) en cuello femoral Con DMO (T score <1,5) + 2 fracturas vertebrales radiológicas

Infusión IV de 5 mg de Acido Zoledrónico, una vez al año, durante 3 años Efecto de las infusiones anuales sobre el riesgo de fractura durante el

periodo de 3 años

Práctica 1a

¿Es un estudio de superioridad, inferioridad o equivalencia?

Estudios de superioridadEstudios secuenciales: Análisis de no inferioridad, superioridad, equivalencia

Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior

-% +%

Equivalencia

Superior

No-InferiorInferior

0%

Tratamiento nuevo superior

Tratamiento estándar superior

- + 0%

Inferior clínicamente

Superior clínicamente

Superior estadísticamente

RAR

Inferior estadísticamente

Equivalente

No-Inferior (equivalente o superior)

Mínimo valor de Mínimo valor de relevancia clínica: clínica:valor delta en estudios de equiv o no valor delta en estudios de equiv o no inferioridadinferioridad

El problema intelectual de la superioridad

¿Solución?

Tamaño muestralTamaño muestral En resultados no se especificaEn resultados no se especifica

solución?solución?

+Se compara con

Placebo !

Práctica 1b

Identificar y anotar cuales son los objetivos principales, tipo de variable en que se expresan* y los resultados

Id id de un objetivo secundario

Id id de un objetivo de seguridad y

*Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event * RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS)

Medidas absolutas:Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)NNT

Medidas relativas:Reducción Relativa del Riesgo (RRR)Riesgo Relativo (RR)Odds Ratio (OR)

CONTINUAS O CUANTITATIVASMedias, Medianas

TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA)”Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” Hazard ratio (HR)

Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables

Objetivos principales

(1) Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event(2) RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

Pistas

Abstract

Tablas de resultados

Gráficos


¿Solución?

soluciónsolución

Objetivo, variable y tipo

soluciónsolución

Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficaciasoluciónsolución





TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA)Hazard ratio (HR)


Identificar y anotar cuales son los objetivos principales y tipo de variable en que se expresan

Variable Tipo (1) Forma de

expresar resultados (2)

Resultado

-Nuevas fracturas vertebrales morfométricas en estrato 1

Cualitativa binaria

RRR RR

RRR: 70% RR: 0,30

-Fractura de cadera en ambos

Time to event

RRR HR

RRR:41% HR: 0,59

Medidas relativas: concepto de RRR

El RRR es la diferencia en las proporciones de sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo control, dividido por la proporción de sucesos en el grupo control.

RRR = [ (B-A) / A ] x 100

A=Riesgo (incidencia, proporción) grupo control o Riesgo base = 10,9 %B= Riesgo (incidencia, proporción) grupo intervención = 3,3 %

RRR = ( 3,3-10,9)/10,9 x 100 = 70 %

Cuidado con forma de presentar los datos de eficacia

Objetivos secundarios

¿Solución?

soluciónsolución

Objetivo, variable y tipoSecundario de eficacia

soluciónsolución







Serum C Telopeptide

Objetivos de seguridad

¿Solución?

Objetivo, variable y tipoSecundario de seguridad

Objetivos secundarios de seguridad

Incremento creatinina sérica > 0,5 mg/dl Riesgo. Variable

cualitativa binaria Pirexia

Riesgo. Variable cualitativa binaria

Fibrilación auricular grave Riesgo. Variable

cualitativa binaria Otras,….

soluciónsolución

Objetivos de Seguridad

Id id un objetivo secundario de seguridad y tipo de variable en que se expresa



Resultado

-Incremento creatinina sérica > 0,5 mg/dl -Pirexia -Fibrilación auricular grave

Variable cualitativa binaria Variable cualitativa binaria Variable cualitativa binaria

Crudo (Riesgo) Crudo (Riesgo) Crudo (Riesgo)

0,4% vs 1,2 % 2,1% vs 16,1% 0,5 % vs 1,3 %

ResumenHORIZON




Resultado

-Nuevas fracturas vertebrales morfométricas en estrato 1

Cualitativa binaria

RRR RR

RRR: 70% RR: 0,30

-Fractura de cadera en ambos Time to event

RRR HR

RRR:41% HR: 0,59

Id id un objetivo secundario de eficacia y tipo de variable en que se expresa



Resultado

-Fractura no vertebral, -Fractura clínica, -Fractura clínica vertebral

Time to event

RRR HR

RRR: 25%; HR:0,75 RRR: 33%; HR:0,67 RRR: 77%; HR:0,23

Cambio densidad mineral ósea -Cadera, -Cuello fémur, -Lumbar Cambio marcadores resorción ósea C-telopeptido colágeno 1, Fos alcal específ.

Cuantitativa contínua Cuantitativa contínua

Media. Media.

Dif media: 6,02 % Dif media: 6,71 % Dif media: 5,06% Dif media: 59%, 30%, 58%


Variable Tipo (1) Forma de expresar

resultados (2) Resultado

-Incremento creatinina sérica > 0,5 mg/dl -Pirexia -Fibrilación auricular grave

Variable cualitativa binaria Variable cualitativa binaria Variable cualitativa binaria

Crudo (Riesgo) Crudo (Riesgo) Crudo (Riesgo)

0,4% vs 1,2 % 2,1% vs 16,1% 0,5 % vs 1,3 %

Práctica 1c

Extraer y presentar los resultados de los EECC en un informe Resultados principales

1-Para valorar mejor la magnitud y relevancia clínica de los resultados de eficacia

Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del

Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR)

Medidas absolutas: Reducción Absoluta del

Riesgo (RAR) Número Necesario a

Tratar (NNT)

Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%)

RAR NNT

La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ). És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención.

NNTNNT=100/RAR Número necesario de pacientes a tratar con el nuevo

tratamiento para producir una unidad adicional de eficacia.

Tabla 1.1.a Resultados variables binarias Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: -Nº de pacientes: -Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc: -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: -Criterios de inclusión: -Criterios de exclusión: -Pérdidas: -Tipo de análisis: Resultados Variable evaluada en el estudio

Trat estudiado N (nº pac)*

Trat control N(nº pac)

RAR (IC 95%) ** Diferencia Riesgo Absoluto

p NNT (IC 95%)***

Resultado principal -Breve descripción variable

n (%)

n (%)

% ( IC95 : x% a x%)

p

X ( x a x)

Resultados secundarios de interés -Breve descripción variable Resultados subgrupos -Breve descripción variable

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

% ( IC95 : x% a x%)

% ( IC95 : x% a x%)

p

p

X ( x a x)

X ( x a x)

(*) Si n es diferente para el resultado secundario y cada subgrupo, exponerlo después del resultado (**) Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95 %.CASPe. Pulse aquí ; SIGN: Pulse aquí (***) NNT solo se expone en la tabla solo si p<0,05

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

Variables binarias: Lo más habitual

Forma de presentar los datos de eficacia de un ensayo clínico. Ejemplo sobre resultados de curaciones en un ensayo clínico en que el Grupo A corresponde al grupo control y Grupo B al grupo intervención. Fórmula Terminología A Riesgo

(incidencia, proporción) grupo control o riesgo base B Riesgo

(incidencia, proporción) grupo intervención B – A RAR

(Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencias de Riesgo o Riesgo atribuible )

1 / (B-A) NNT (Numero Necesario a Tratar). Es decir que es igual a 1/RAR

B / A RR (Riesgo Relativo o Razón de Riesgos)

B´/A´ OR (Odds ratio)

[ (B-A) / A ] x 100

RRR (Reducción Relativa del Riesgo). Es decir que es igual a 1-RR

Odds de B = B´= casos/no casos grupo intervención Odds de A = A´= casos/no casos grupo control

100/(B-A)

Concepto y Cálculo de la RAR y NNT

RAR:

• Diferencia de proporciones de un suceso entre el grupo intervención y el grupo control

• Diferencia de eficacia entre los grupos estudiados

Pacientes con Fracturas vertebrales morfométricas

Zoledrónico: 3,3% Placebo:10,9% RAR: 3,3%-10,9% = -7,6%

NNT:

Número necesario de pacientes a tratar con el nuevo fármaco para producir una unidad adicional de eficacia.

Expresa el grado de esfuerzo necesario para conseguir una unidad adicional de eficacia

Pacientes con Fracturas vertebrales morfométricas

NNT = 1 /RAR (100/RAR) NNT = 100/7,6 = 13,1

¿Solución?

Eficacia principal 1

MADRE 4.0.Variables “time to event”. Obtención de NNT/RAR a partir de HR


Hoja de cálculo de López-Briz-Iz

http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/CalculadoraNNTdesdeHR(LopezBriz-iz)_2012.xls

Eficacia principal 2Referencia: Black et al. Once-yearly zoledronic acid for the treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007, 356: 1809-22 Resultados Variables evaluadas

Ác zoledrónico

5 mg*** (n=2822,3875)

Placebo***

(n=2853, 3861)

RAR (IC 95%) * p NNT (IC 95%)*

Resultado principal -Pacientes con fractura vertebral morfometrica

92 (3.3%)

310 (10.9%)

-7,6 % (-8.9 a -6.3)*

S

NNT: 13 (11-16)

Resultado principal -Pacientes con fractura de cadera

52 (1.4%**)

88 (2.5%**)

-1.0 % (-1,4 a -0,4)**

S

HR:0,59(0,42-0,83) NNT: 98 (69-238)**

*Para las fracturas vertebrales morfométricas se dan los resultados en RR y se ha calculado el RAR y el NNT con sus IC 95%. **Para la variable fractura de cadera el resultado del ensayo se presenta en HR. Los valores de RAR y el NNT son estimaciones a partir de probabilidades acumuladas y valores de HR (Calculadora Lopez-Briz-Iz ) . ***El porcentaje de fracturas morfométricas es la proporción de pacientes con por lo menos una radiografía en su HC y una fractura (2853 pacientes en el grupo del placebo y 2822 pacientes en el grupo del zoledrónico-ácido).

Seguridad

soluciónsolución

Efectos adversos descriptos en el ensayo pivotal. Referencia: Black et al. Once-yearly zoledronic acid for the treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007, 356: 1809-22 Resultados de seguridad Variables de seguridad ácido

zolendrónico N (3862)

Placebo N (3852)

RAR (IC 95%) P NNH o NND (IC 95%)

Resultado principal de seguridad -Fibrilación auricular -Arritmias -Incremento en Creatinina serica**

1.3% 6.9 % 1.2 %

0.5 % 5.3 % 0.4 %

0.8 % ( 0.4% a 1.2%) 1.6 % ( 0.6% a 2.7%) 0.8 % ( 0.3% a 1.3%)

<0.001 0.003 0.001

129 (83 a 250) 62 (37 a 167)

120 (77 a 333)

Resultados comunes seguridad + - fiebre - mialgia - síntomas gripales - cefalalgia - artralgia

16.1 % 9.5 % 7.8 % 7.1 % 6.3 %

2.1 % 1.7 % 1.6 % 2.3 % 2.0 %

14.0 % (12.8% a 15.3%) 7.7 % ( 6.7% a 8.7% ) 6.2 % ( 5.3% a 7.1%) 4.7 % ( 3.8% a 5.7%) 4.4 % ( 3.5% a 5.3%)

<0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

7 ( 7 a 8)

13 ( 11 a 15) 16 ( 14 a 19) 21 ( 18 a 26) 23 ( 19 a 29)

Práctica 1d

Extraer y presentar los resultados de los EECC

Con IC 95% Uso de calculadoras

Con CASPe

Práctica

Fracturasvertebrales

Con CASPe

soluciónsolución

Fibrilación auriculargrave

Con CASPe

soluciónsolución

NNDNND

p<0,05p<0,05

Calculadoras: Algunas observaciones


Hoja de cálculo de López-Briz-Iz

http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/CalculadoraNNTdesdeHR(LopezBriz-iz)_2012.xls

Práctica 2

Práctica: EjemploPráctica 2Ejemplo

Ensayo aleatorizado que compara Dabigatrán 110 mg, Dabigatrán 150 mg y Warfarina en dosis ajustada

Ciego entre las dosis de Dabigatrán, no ciego para Warfarina 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de ictus. Mediana de seguimiento 2 años. Resultado principal de eficacia: ictus o embolismo sistémico Resultado principal de seguridad: hemorragia grave

Práctica 2a

¿Es un estudio con análisis superioridad, inferioridad o equivalencia?

¿Es un estudio secuencial?

Estudios de superioridadEstudios secuenciales: Análisis de no inferioridad, superioridad, equivalencia

Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior

-% +%

Equivalencia

Superior

No-InferiorInferior

0%

¿Solución?

Práctica 2b

Identificar y anotar cuales son los objetivos principales, tipo de variable en que se expresan* y los resultados

Id id de un objetivo secundario

Id id de un objetivo de seguridad y

*Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event * RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

Objetivo principal de eficacia

(1) Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event(2) RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…





TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA)”Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” Hazard ratio (HR)

Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables

Objetivo principal

¿Solución?







?




Anotar Resultado

Ictus o embolismo sistémico

Cualitativa binaria Crudo (riesgo) en resumen RR en resumen

W: 1,69 % / año D110: 1,53 % / año D150: 1,11 % / año RR: 0,91 (D 110) RR: 0,66 (D150)

Objetivo principal de eficacia


¿Solución?

Objetivos secundarios de eficacia

Variables secundarias Eficacia

Id id un objetivo secundario de eficacia y tipo de variable en que se expresa



Anotar Resultado

Ictus hemorrágico

Cualitativa binaria Crudo (riesgo) en resumen RR en tabla

W: 0,38 % / año D110: 0,12 % / año D150: 0,10 % / año RR: 0,31 (D110) RR: 0,26 (D150)

Ictus isquémico

Cualitativa binaria RR en tabla RR: 1,11 (D110) RR: 0,76 (D150)

Infarto de miocardio Cualitativa binaria

RR en tabla RR: 1,35 (D110) RR: 1,38 (D150)

Muerte


W: 4,13 % / año D110: 3,75 % / año D150: 3,64 % / año RR: 0,91 (D110) RR: 0,88 (D150)

Objetivos de eficaciaRE-LY Erratum (nov 2010)

Objetivos de seguridad

¿Solución?

Seguridad

Variables secundarias Seguridad




Anotar Resultado

Hemorragia mayor


W: 3,36% / año D110: 2,76% / año D150: 3,11 % / año RR: 0,80 (D110) RR: 0,93 (D150)

Hemorragia intracraneal

Cualitativa binaria RR en tabla RR: 0,31 (D110) RR: 0,40 (D150)

Práctica 2c

Extraer y presentar los resultados de los EECC Resultado principal Muerte por cualquier causa Infarto de miocardio

Extraer los datos de resultados

¿Solución?

Tabla 1.1.a Resultados variables binarias Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: -Nº de pacientes: -Diseño: Fase del ensayo, aleatorización, ciego o abierto, etc: -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: -Criterios de inclusión: -Criterios de exclusión: -Pérdidas: -Tipo de análisis: Resultados Variable evaluada en el estudio

Trat estudiado N (nº pac)*

Trat control N(nº pac)

RAR (IC 95%) ** Diferencia Riesgo Absoluto

p NNT (IC 95%)***

Resultado principal -Breve descripción variable

n (%)

n (%)

% ( IC95 : x% a x%)

p

X ( x a x)

Resultados secundarios de interés -Breve descripción variable Resultados subgrupos -Breve descripción variable

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

% ( IC95 : x% a x%)

% ( IC95 : x% a x%)

p

p

X ( x a x)

X ( x a x)

(*) Si n es diferente para el resultado secundario y cada subgrupo, exponerlo después del resultado (**) Calculadoras para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95 %.CASPe. Pulse aquí ; SIGN: Pulse aquí (***) NNT solo se expone en la tabla solo si p<0,05

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

RAR y NNT «anualizado»

-Es muy frecuente que en los ensayos de cardiovascular se presenten los resultados en tasas de incidencia acumuladas por 100 pacientes-año, a partir del cual se puede calcular el NNT (IC95%) en función del HR (IC 95%).

El NNT obtenido se refiere no al total de pacientes sino a “pacientes-año”.

Por ejemplo si el NNT es 168, quiere decir que por cada 168 pacientes-año tratados con el fármaco se consigue evitar un evento en un paciente.

NNT pacientes-año: 168 (IC95% 122-310)

RAR y NNT «anualizado»presentar conjunta de resultados

Con hoja de cálculo Lopez-Briz-Iz



Partiendo de los ensayos clínicos disponibles, determinar:

1-Magnitud y relevancia del resultado de eficacia

¿Ensayo de Superioridad?

¿Ensayo de Equivalencia o de No Inferioridad?

2-Validez interna

3-Validez externa y aplicabilidad

VALIDEZ

VALIDEZ INTERNA DE UN ENSAYO CLÍNICO

Permitir asegurar que el efecto observado es debido a la diferente intervención que han recibido los grupos, y no a otros factores que puedan haber llevado a una falsa conclusión

A)ASPECTOS BÁSICOS

Se consideran tres aspectos básicos para que un ensayo clínico tenga un buen nivel de validez interna:

1-Asignación aleatoria 2-Seguimiento

exhaustivo de todos los sujetos

3-Análisis por intención de tratar.

Preguntas para establecer la validez externa:

1. ¿Considera adecuado el comparador?

2. ¿Son importantes clínicamente los resultados?

3. ¿Considera adecuada la variable medida utilizada?

4. ¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes

5. ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

6. Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

VALIDEZ EXTERNA DE UN ENSAYO CLÍNICO

Validez : comparador, variable empleada, relevancia clínica del resultado

Ensayo Horizon Ac Zoledrónico en osteoporosis

Ensayo RELY Dabigatrán en FA

Ensayo Rocket AF Rivoroxabán en FA

Ensayo Novotna Cannabinoides en espasticidad esclerosis

Práctica 4

¿Solución?

El 1er punto clave:

1.Medicamentos con evidencias de equivalencia terapéutica

2.Medicamentos con evidencias de mayor eficacia/seguridad



Ensayo Horizon: Comparador: Placebo Variable: Fracturas cadera, fracturas vertebrales ITT RAR: Cadera -1,1% ; Vertebrales: -7,6 % (a los 3 años) NNT: Cadera: 98; Vertebrales: 13 (a los 3 años)

soluciónsolución

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

Ensayo RELY: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 64% Variable: Ictus o embolismo sistémico ITT. RAR: Dabigatran 150 mg: 1,11%/año vs 1,71%/año (-0,6 %/año) NNT: 168 pacientes-año

soluciónsolución


Ensayo RELY: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 64% Variable: Ictus o embolismo sistémico ITT. RAR: Dabigatran 150 mg: 1,11%/año vs 1,71%/año (-0,6 %/año) NNT: 168 pacientes-año

Ensayo Rocket AF: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 55% Variable: Ictus o embolismo sistémico ITT, PP, Seguridad RAR: No diferencias ITT. RAR en PP 1,7%/año vs 2,2%/año (-0,5% /año) NNT en PP: 218 pacientes-año

soluciónsolución


Gracias

la escala de valoración numérica NRS (Numeric Rating Scale). La escala NRS1 es una escala numérica (0-10) se cumplimenta por parte del paciente que valora la intensidad de los síntomas (0 =sin espasticidad; 10 = peor espasticidad posible en las 24 horas previas). Se trata de una escala analógica visual similar a la empleada en los estudios de dolor. Al validar la escala NRS se estableció que la magnitud mínima de mejora con significación clínica sería del 18%, considerando un 30% como una mejora importante. La variable principal de los ensayos clínicos suele ser la disminución absoluta de puntuación de la escala NRS (variable cuantitativa) y el % de pacientes que alcanzan una disminución del al menos el 30 % en dicha escala (variable cualitativa). Escala NRS (0-10):

1 John T. Farrar JT et al Validity, Reliability, and Clinical Importance of Changein a 0–10 Numeric Rating Scale Measure of Spasticity:A Post Hoc Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Clinical Therapeutics, 2008, 30, 5: 974-84

MagnitudEnsayo Novotna

MagnitudEnsayo Novotna

Phase B

Over the course of the 12-week double-blind, randomized phase, the mean spasticity score had further improved in the active treatment group by 0.04 units, from a baseline score of 3.87 points.

In the placebo group, there was a mean deterioration of 0.81 from a baseline score of 3.92 points.

The estimated treatment difference between the two groups in mean spasticity NRS was 0.84 points (95% CI: 1.29 to 0.40).

This difference was highly statistically significan (P = 0.0002

MagnitudEnsayo NovotnaPrimary analysis: spasticity 0–10 NRS

Phase A

The mean change in spasticity 0–10 NRS score at the end of the 4-week single-blind treatment with nabiximols was

a decrease (improvement) of 3.01 (±SD = 1.38) points (from a baseline score of 6.91 ± 1.25 to a score of 3.9 ± 1.51 points)

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