antihistamÍnicos h1 ph.d. randolph alonso. antihistamínicos son fármacos que se usan para...

ANTIHISTAMÍNICOS H1

Ph.D. Randolph Alonso

Antihistamínicos

Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.

Antihistamínicos tipo H1.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

2.-Efectos sobre el SNC.

Depresor.

Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son útiles si el mareo ya esta presente).

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

3.-Acción anticolinérgica.

Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

4.-Acción antiadrenérgica.

Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.

N

S

NCH3

CH3

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

5.-Acción anestésica local.

La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na+ en la célula.

NO CH3

CH3

N

S

NCH3CH3

CH3

Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina.

Antihistamínicos

La histamina es una amina primaria derivada del imidazol.

La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano son los mastocitos.

Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.

N

NH

NH2

histamina

La histamina o β-aminoetilimidazol fue aislada

por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt.

En l910, Daley y Laidlow estudiaron su efecto

biológico y descubrieron que estimulaban a

diversos músculos lisos, además de tener intenso

efecto vasodepresor.

Receptor H1 Receptor H2 Receptor H3 Receptor H4

Músculo liso de víaaérea y gastrointestinal,aparato cardiovascular,médula suprarrenal,células endoteliales,linfocitos, sistemanervioso central.

Sistema nerviosocentral, corazón,músculo liso de úteroy vascular,basófilos, mastocitos,linfocitos B y T.

Neuronas en el sistemanervioso central,nervios periféricos,mastocitos gástricos.

Pulmón, hígado, bazo,sistema nerviosocentral, neutrófiloseosinófilos. corazón,musculoesquelético.

Contracción delmúsculo liso bronquial,prurito, dolor,permeabilidad vascularaumentada,hipotensión, rubicundezfacial, liberación demediadores de lainflamación, generaciónde prostaglandinas,reclutamiento de célulasinflamatorias, secreciónde moco de la mucosabronquial, cefalea,taquicardia, activaciónde nervios aferentesvagales de vías aéreas:estimulando losreceptores de la tos,tiempo de conduccióndel nodoatrioventricular

Permeabilidad vascularaumentada, secrecióngástrica del HCl,Relajación del músculoliso bronquial,producción de moco delas vías aéreas, accióncronotrópica (+) enmúsculo del atrio,acción inotrópica (+) enmúsculo ventricular,efecto lipolítico encélulas sebáceas,estimulación de células tsupresoras, quimiotaxisde neutrófilos ybasófilos y la liberaciónde sus enzimas,citotoxicidad yproliferación delinfocitos, actividad delos natural killer,hipotensión, rubicundez,cefalea, taquicardia.

Previene labroncoconstricciónexcesiva, inhibe lasecreción de ácidogástrico, vasodilataciónde vasos cerebrales,funciona comofeedback (–) para:liberación deneurotransmisores enlos nervios periféricos,controla la producciónde histamina enneuronashistaminérgicas delsistema nerviosocentral, controla laliberación deneurotransmisores en elsistema nerviosocentral.corazón, vasos(vena safena), tejido linfoide (adenoides), aparatodigestivo y vía aérea; en esta última se ha encontradoen los nervios colinérgicos posganglionaresy su función es la de mediar la transmisión colinérgicaen el bronquio humano, evitando un efectode “exceso de broncoconstricción”

Presumiblementeparticipa en procesosinflamatorios como laalergia y el asma.

Receptor

Asociado con proteína G

H-1 487 aminoácidos, 7 dominios trans membrana,

Función: N-glicolización, Fosforilación de proteina-Quinaza A y C.

2 mensajero es el fosfaditil Inositol

H1 40% de homóloga con los recetores muscarínicos M1 y M2.

Receptor H1

Gq/11 complejo de hidrólisis/ Inositol, DAG/ Fosfolipasa C

Ca +2 Na K

Los Antagonistas bloqueadores de calcio Histamina

Histamina fosfolipasa D, Fosfolipasa A2, estimula NFkB trascripción de genes

Tautómeros de la Histamina

El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.

4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y piridina análogos agonista de la histamina.

Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista.

Grupo-Me en posición alfa reduce el tautomerismo, aumenta la selectividad por el receptor H3

Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3.

Conformación anti o trans → H1 y H2

La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática.

Almacenaje y liberación de la histaminaMastocitos → gránulos secretoresBasófilos → Sulfato de chondroitin

Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).

TIPOS DE RECEPTORES HISTAMÍNICOS

Receptores H1

Están en el músculo liso bronquial, gastrointestinal y en el cerebro.

Receptores H2

Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro.

Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.

Receptores H3 Autorecepor o heteroreceptor

Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial.

Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas.

Neuronas Centrales y periféricas Hitaminergicas y no hitaminergicas.

Receptores H4

Mediador de mediadores pro-inflamatorios

y de modular la respuesta quimiostática e mastócitos y eosinófilos.

QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS

Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

N

NH

NH2

Inhibidores de la liberación de Histamina

Ammi visnaga Espasmolítico por los antiguos egipcios.

Cromolyn asma bronquial conjuntivitis alérgica

OO

OO O O

OO

OHOH

OH

Inhibidor de la degranulación de las células matositos

Inhibidores de la Histamina liberada

O

O

NM olecular Form ula = C 14 H 19 N O 2

Form ula W eight = 233.306Com position = C(72.07%) H(8.21%) N(6.00%) O(13.72%)M olar Volum e = 209.4 ± 3.0 cm 3

Polarizability = 26.30 ± 0.5 10 -24cm 3

M onoisotopic M ass = 233.141579 Da

Piperoxan primer antagonista de los receptores de Histamina, usado en Modelos de anafilaxis en guinea cerdos.

Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1

1ª GENERACIÓN

2ª GENERACIÓN

1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS

DIFENHIDRAMINA

DIMENHIDRINATO

CLORFENIRAMINA

HIDROXICINA

PROMETAZINA

KETOTIFENO

NO CH3

CH3

N

N

Cl

CH3

CH3

Características Estructurales

Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos:

etilendiaminas etanolaminas alquilaminas fenotiazinas piperazinas piperidinas

Etilendiaminas primera generación H1.

Sedante a nivel del SNC

NN

CH3

CH3

M olecular Form ula = C 17 H 22 N 2

Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina, vida ½ sueño Efecto anticolinérgico → taquicardiaSedante a nivel del SNC

Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina

Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastinaRR>SS >R,S > S,R enantiómeros

Estructuras relacionadas con la difenhidramina.

NO CH3

CH3

O

NH CH3

F

F

F

NO CH3

CH3

N

O

CH3

CONTINUAMOS

Alcanos y alquenos antihistamínicos

ampliamente utilizados →

Piperazinas

Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter → Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos.

Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano ()

Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación, No Sedante a nivel del SNC

Antihistamínicos tricíclicos

Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico

Antihistamínicos tricíclicos

Nuevos Antagonistas

Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos poseen anillos piperidínicos

Antihistamínicos

Los antihistamínicos de primera generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE)

NO CH3

CH3

Difenilhidramina

AntihistamínicosEsto ha intentado evitarse suprimiendo o añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE.

NOH OH

CH3

CH3CH3

Terfenadina

Antihistamínicos

El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos

Antihistamínicos

NO CH3

CH3

La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales

difenhidramina

ON

CH3

CH3

N

NNH

N

Cl

CH3

CH3

O

O

dimenhidrinato

Antihistamínicos

Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica.

N

CH3

ciproheptadina

N

N

NH

N

F

O

CH3

astemizol

N

N O

OH

Cl

O

cetirizina

Antihistamínicos

Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes"

N

CH3

ciproheptadina

2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS

LORATADINA

CETIRIZINA

TERFENADINA

ASTEMIZOL

EBASTINA

EPINASTINA

Segunda generación

Loratadina

La loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina inhiben la liberación de triptasa y α2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la superficie de células epiteliales.

N

N

O O

Cl

CH3

Loratadina

Loratadina

LORATADINE

N

N

O O

Cl

CH3

Síntesis Loratadina

N

O

H

N

Cl

N+

Cl

OH

a b,c d,e

Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt; (b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;

Síntesis Loratadina

Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt; (i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;

N

Cl

N

CH3

NCl

N

OO

CH3

k

8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine

Síntesis Loratadina

Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h

Metabolismo de Loratadina

Metabolismo vía procesos oxidativos y no hidrólisis directa.No [ ] SNC metabolitoNo afecta canal K células cardíacas

Antihistamínicos

Loratadina tiene un grupo carboxietil éster para limitar su distribución en el SNC

N

N

O O

Cl

CH3

Loratadina

Cetirizina

La cetirizina reduce la atracción de las células inflamatorias tras la provocación con antígeno e inhibe la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de células epiteliales. También podría bloquear la producción de leucotrienos (LTC4) inducida por antígeno.

N

N O

OH

Cl

O

cetirizina

Cetirizina

CETIRIZINE

N

N O

OH

Cl

O

NH

NH

Cl

Cl

N

NH

Cl

+N

N

Cl

O

O

OH

a b,c

Síntesis Cetirizina

Reactivos: (a) dioxane, 7 h, reflux; (b) Na2CO3, xylene, 40 h, reflux; (c) 1 N KOH in EtOH, reflux, 1 h

Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina

Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, (II generación).

Pro-fármaco

Terfenadina

La terfenadina inhibe los productos de activación de eosinófilo, así como la expresión de ICAM-1 de superficie, y puede inhibir la liberación de leucotrienos, basófilos y eosinófilos.

NOH OH

CH3

CH3CH3

Terfenadina

Terfenadina

NOH OH

CH3

CH3CH3

TERFENADINE

N

O

O

CH3 N

OH

Cl

Cl

O

+

CH3

CH3

CH3

O

CH3 CH3

CH3

Cl

+

NH

OH

a b

c

d

diphenyl(piperidin-4-yl)methanol

Síntesis Terfenadina

Reacctivos: (a) PhMgBr, Et20, -20°, 45 min then reflux 1 h; (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm.; (c) AICla; (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h:

NOH

O

CH3

CH3CH3

NOH

OH

CH3

CH3CH3

e

TERFENADINE

Síntesis Terfenadina

Reacctivos: (e) KOH, MeOH, KBH4, 0°, 1 h.

Terfenadina metabolito

Terfenadina → Fexofenadina→ No arritmias

Astemizol

El astemizol no se ha relacionado con somnolencia, aunque sí con ganancias de peso, se encuentra retirado del mercado US, por su margen de seguridad muy estrecho, bajo supervisión del farmacéutico sigue siendo una muy buen opción

Astemizol

ASTEMIZOLE

N

N

NH

N

F

O

CH3

N O

O

CH3

NH2

N O

O

CH3

NS

+

NH2

NH2

a b

ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate

ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate

2-aminophenylamine

Síntesis Astemizol

Reacctivos: (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10° then 60°, 2 h; (b) EtOH, rt, 16 h;

Síntesis Astemizol

Reacctivos: (c) Mel, EtOH, reflux 8 h; (d) p-F- C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70°.

N

NH N O

O

CH3

NH

F

N

NH N

NH

F

O

CH3

e,f

ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate

OCH3

OS

O

OCH3

2-(4-methoxyphenyl)ethyl methanesulfonate

Síntesis Astemizol

Reacctivo: (e) 48% HBr, reflux 3 h; (f) p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70°.

Metabolismo del Astemizol

Metabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina, tóxico cardiovascular Norastemizol es el metabolito activo seguro.

Azelastina

La azelastina tópica, inicialmente estudiada como un antihistamínico "de acción dual" de perfil clínico similar a ketotifeno u oxatomida, también parece disminuir el infiltrado eosinófilo y la expresión de ICAM-1 de superficie en células epiteliales nasales.

N

N

NO

Cl

CH3

azelastina

Ebastina

La ebastina podría tener un efecto antagonista sobre la liberación inducida por IgE de prostaglandina D2 y leucotrieno C4/D422.

ebastina

O N

O

CH3

CH3

CH3

Ebastina metabolito

O N

O

CH3

CH3

CH3

O N

O

CH3

CH3

O

OH

Otros anti-histamínicos

ONH

NH2

Cl

O

N CH3

CH3

CH3

O

N

OH

O

CH3

CH3

S

N

NH

O

ONH2

O

O

CH3

CH3S

N

O

CH3

Edulcorantes

O

O

O

OHOH

Cl

OHOH

Cl

Cl

OH

NH

OOO

CH3

NH2

OH

O

O OH

OH

OH

OH

OH

O

O

O

OHOH

OH

OH

OH OH

OH

OH

O OH

OH

OH

OH

OH

O

O O

CH2

OH

OH

OH

CH3

CH3

OH

H

H

O

O

O

OH

OH OH

O

OH

OH

OH

OH

Edulcorantes

Productos Lácteos

N

N

N

NH2

NH2NH2

Cuál seria el método mas viable para analizarN en leche?

Candy with chemical in Chinese milk found in Conn.

The U.S. Food and Drug Administration is working with state and local governments to check for and test products that could possibly be contaminated with melamine. Last Friday, the FDA warned consumers not to consume White Rabbit Candy and Mr. Brown coffee products because of possible melamine contamination.The vanilla-flavored candy has also been pulled from shelves in Hawaii, Asia and Britain, and tests in Singapore and New Zealand last week found White Rabbit sweets tainted with melamine. The Shanghai-based maker of the candy, Guan Sheng Yuan Co., said last week it was halting production of the sticky, taffy-like confection, an iconic brand beloved by generations of Chinese.The candy is sold in more than 50 countries throughout Asia and the world, including most of the Chinatowns in the United States. Overseas sales have reached $160 million over the past five years

http://pubs.acs.org/isubscribe/journals/cen/86/i38/html/8638cover.html

September 22, 2008 Volume 86, Number 33pp. 17-28

Resetting Priorities, The already challenging path to an HIV vaccine takes

a hard turn after recent clinical trials.

TOPPING HIV The broadly neutralizing antibody b12 (blue) binds with a critical target (purple) on the HIV-1 gp120 surface protein (red, with white glycans). Binding is similar to how HIV attaches to the CD4 receptor (yellow) to enter immune system cells