agentes orales para tratamiento de la diabetes. evidencias y uso clínico
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Agentes orales para Agentes orales para tratamiento de la diabetes. tratamiento de la diabetes.
Evidencias y uso clínicoEvidencias y uso clínico
Dr. Luis de LoredoJefe de Servicio de Diabetología y Nutrición Director de Carrera de post-grado en DiabetologíaHospital Privado de Córdoba
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas.
Permitir una buena calidad de vida
Mantener glucemias “normales”. Evitar complicaciones crónicas.
Tratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.).
Mejorando el control de HbA1C se reduce el riesgo de complicaciones diabéticas
ComplicacionesDiabéticas por 1000
pacientes-año
HbA1C media siguiendo tratamiento
0
20
40
60
80
100
120
140
5 6 7 8 9 10 11
35.9
48.7
65.574.5
103.2
124.9
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12
ADA 1
IDF (Europa) 2
FPG mg/dl
120*
110*
HbA1C %
< 7
< 6.5
*mg/dl
Objetivos del control gucémico
1 Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114. 2 Diabetic Medicine 1999; 16: 716-30.
0
10
20
30
40
50
60
Pacientes que lograron objetivo gucémico
a UK study. Diabetologia 2000; 43: 836-43 b IRIS study. German Diabetes Meeting 2001
18
32
48
61
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
<6.5% <7.0% <7.5% <8.0%
An
nu
al
% o
f P
ati
en
ts A
ch
iev
ing
Ta
rge
t
Cu
mu
lati
ve
% o
f P
ati
en
ts
< 7.0% < 9.0%
n=4575n=6544
Pre-UKPDS a
UK Salford Study 1993-8Post UKPDS b
German IRIS Study 2000
HbA1C HbA1C
DROGASHIPOGLUCEMIANTES
TRATAMIENTO
DIETA EJERCICIO EDUCACIÓNAUTO
CONTROL
EVOLUCIÓN DE LA DIABETES TIPO 2
NORMAL
I II III IV V
Hiperinsulinemia, luego falla en cel
Glucemia
en ayunasTolerancia de la glucosa
Sensibilidad a la insulina
Secreción de insulina
Hiperglucemia
Tolerancia a la Glucosa disminuída
Sensibilidad a la insulina disminuída
TOLERANCIA ALTERADA A LA
GLUCOSA
DIABETES TIPO 2
ETAPAS DE LA DM2 EN RELACIÓN AL ETAPAS DE LA DM2 EN RELACIÓN AL FUNCIONAMIENTO DE LAS CÉLULAS-FUNCIONAMIENTO DE LAS CÉLULAS-
BETABETA
100
75
50
25
0
-10 -6 -2 20 6 10
14
-12
Años de diagnóstico
IGT Post-prandialhiper-
glucemia
Diabetes tipo 2fase I
Diabetes tipo 2fase II
Diabetes tipo 2fase III
Fu
nció
ncélu
la-b
eta
(%
)
UKPDSUKPDS
LA INCAPACIDAD DE LA CÉLULA BETA LA INCAPACIDAD DE LA CÉLULA BETA PARA COMPENSAR LA RESISTENCIA A LA PARA COMPENSAR LA RESISTENCIA A LA INSULINA DETERMINA LA APARICIÓN DE INSULINA DETERMINA LA APARICIÓN DE
LA DM TIPO 2 LA DM TIPO 2
INFLUENCIAS GENÉTICASINFLUENCIAS GENÉTICAS
NORMOGLUCEMIANORMOGLUCEMIA
HIPERINSULINEMIAHIPERINSULINEMIA
INTOLERANCIAINTOLERANCIAA LA GLUCOSAA LA GLUCOSA
HIPERINSULINEMIAHIPERINSULINEMIAMÁXIMAMÁXIMA
DM T2DM T2INFLUENCIAS AMBIENTALESINFLUENCIAS AMBIENTALES
RESISTENCIA RESISTENCIA TISULARTISULAR
A LA INSULINAA LA INSULINAHIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA CÉLUL
ABETA
FALLAFALLAPANCREÁTICAPANCREÁTICA
Hiperglucemia
Función de célula alfa
Lipólisis
Del efecto incretina
Reabsorción de glucosa
Disfunción de neuro -
transmisores
La compleja fisiopatología de la DM2
de la secreción de insulina
de la secreción de insulina
Producción hepática de glucosa
Captación de glucosa
DeFronzo RA – Conferencia BANTING – ADA 2008
TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
MEDICACIÓN Drogas que estimulan la secreción de insulina: a- Sulfonilureas ( Glimepirida, Glibenclamida,
Gliclazida, Glipizida) b- Meglitinidas (repaglinida, nateglinida)
Drogas que incrementan el GLP1: a- Exenatide b- LAF 237
Drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina: a- Biguanidas (Metformina) b- Tiozolidindionas ( Rosiglitazona, Pioglitazona)
Drogas que disminuyen la absorción de los glúcidos: a- Acarbose
Insulinas y análogos
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESFÁRMACOS ORALES
Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos
AcarbosaAcarbosaMiglitoMiglito
ll
Reduce HiperglucemiaReduce Hiperglucemia
Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina
SulfonilureasSulfonilureas
Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la periférica a la
insulinainsulina
GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina
RepaglinidaRepaglinida
NateglinidaNateglinida
Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa
hepáticahepática
MetforminaMetformina
GlitazonaGlitazonass
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
SULFONILUREAS
Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.
Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.
Pueden provocar hipoglucemias severas.
Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.
SU – MECANISMO DE SECRECIÓN SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA
SULFONILUREASSULFONILUREAS despolarizacióndespolarización
GLUCOSAGLUCOSA
AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS
cierracierra
(ATP)(ATP)
(ADP)(ADP)
CaCa++++
(Ca(Ca++++ ) )
PROINSULINAPROINSULINA
META
BO
LIS
MO
META
BO
LIS
MO
KK++
KK++
INSULINA & PEPTIDO - CINSULINA & PEPTIDO - C
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASCARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SUDE LAS SU
GlimepiridaGlimepirida
3030
RENAL 60%RENAL 60%
BILIAR 40%BILIAR 40%22
Dosis Dosis media media
equivalente equivalente (mg)(mg)
Dosis diaria Dosis diaria máxima máxima
(mg)(mg)
Vida media Vida media (h)(h)
Duración de Duración de la acciónla acción
Vía de Vía de eliminacióneliminación
RENAL 50%RENAL 50%
BILIAR 50% BILIAR 50%
RENAL 70%RENAL 70%
BILIAR 30%BILIAR 30%
RENAL 20% RENAL 20%
BILIAR 80%BILIAR 80%
MedicamentoMedicamento
RenalRenal
RENAL 70%RENAL 70%
BILIAR 30%BILIAR 30%
ClorpropamidaClorpropamida
GlibenclamidaGlibenclamida
Gliclazida Gliclazida
GlicazidaGlicazida
GlipizidaGlipizida
250250
55
8080
55
120120
88
500500
2020
320320
4040
2020
99
3636
1010
6-126-12
2-42-4
2424
24 24
6060
18-2418-24
16-2416-24
16-2416-24
UKPDS: Resultados cínicos con glibenclamida
Todas las complicaciones Relacionadas
Muerte por diabetes
Infarto de miocardio
Angina
Eventos microvasculares
P‘fotocoagulación
riesgo1
18%
8%
22%
16%2
34%
37%
valor p
0.018
0.59
0.056
0.43
0.017
0.008
riesgo1
13%
10%
13%
20%
30%
33%
valor p
0.064
0.44
0.24
0.31
0.015
0.008
Terapia Glibenclamida n=615
Terapia c/insulinan=911
EndpointsClínicos
1 Compared with conventional diet based therapy (normal and overweight patients)2 Statistical difference between therapies p=0.034
UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS
Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.
Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.
Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.
MEGLITINIDASMEGLITINIDAS
Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de
Insulina
ClasificaciónClasificación
Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción
DefiniciónDefinición
MetabolismoMetabolismo
Vía de EliminaciónVía de Eliminación
Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU
RepaglinidaRepaglinida: Derivado del Ácido Benzoico: Derivado del Ácido BenzoicoNateglinidaNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina : Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal80 % renal
Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta
DOSIS Y CARACTERÍSTICAS DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDASFARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDAS
• Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h
• Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h
• MedicamentoDosis Media Equivalente
Dosis Diaria Dosis Diaria Mx (mg)Mx (mg)
Dosis Diaria Dosis Diaria recomendadrecomendad
a en a en c/comidac/comida
Duración de Duración de la Acciónla Acción
SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)
• Mejores candidatos en• Duración de la enfermedad < 5
años
• No recomendados en • Insuficiencia renal y hepática
• Dosis inicial
• Glimepirida: 1-2 mg QD
• Gliclazida: 40-80 mg QD o BID
• Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID
• Nateglinida: 60 mg TID
• Repaglinida 1 mg TID
• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario
• Método de monitorización
• Automonitorización glucémico
CONTRAINDICACIONES A LAS SU CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDASY LAS MEGLITINIDAS
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA
Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.
Util en diabéticos obesos.
Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.
Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.
METFORMINAMETFORMINA
• Mejores candidatos• Todos los pacientes con
hiperglucemia leve
• No recomendada en
• Creatinina seriada elevada
1,5 mg/dl (hombres)
1,4 mg/dl (mujeres)
• ICC
• Enfermedad hepática
• Dosis inicial • 500 mg 2/ día
• Ajuste de la dosis• Semanal, si es necesaria y
tolerada
• Método de monitorización
• Automonitorización glucémico
BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA
• Mecanismo de acción
• Disminuye la producción de glucosa hepática
• Dependiente de • Presencia de insulina
• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%
• Dosis • 1 a 3 grs/día
• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea
• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)
• Contra-indicaciones
• Falla renal, hepática, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
UKPDS: resultados clínicos con metformina
Todas las complicaciones relacionadas
Muertes por diabetes
Infarto de miocardio
ACV
Complicaciones microvasculares
Fotocoagulación retinal
risk1
32%
42%
39%
41%
29%
31%
valor p
0.002
0.017
0.01
0.13
0.19
0.17
Terapia con MetforminaResultados Clínicos
1 Compared with conventional diet based therapy (overweight patients)
UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65
UKPDS: sub-estudio para Su (+) Metformina: Resultados sobre morbilidad y mortalidad
Todas las complicaciones relacionadas Muertes relacionadas a DBT
Infarto de miocardio(fatal / no-fatal)
Sulfonilureasola
(n=269)
82
14
31
Sulfonilurea+ metformina
(n=268)
81
26
33
UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-865
GLITAZONASGLITAZONAS
Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR-.. Disminuyen la resistencia a la insulina a Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricosnivel de los tejidos periféricos (músculo, (músculo, tejido adiposo)tejido adiposo).. Disminuyen la producción hepática de Disminuyen la producción hepática de glucosaglucosa y n y normalizan la secreción de insulina ormalizan la secreción de insulina por el páncreaspor el páncreas.. Están contraindicadas en la insuficiencia Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina. sulfonilureas e insulina.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS
• Mecanismo de acción
• Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)
• Depende de• Presencia de insulina y resistencia
a su acción
• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%
• Dosis • 1 vez al día
• Efectos adversos• Edema, aumento de peso, anemia,
ICC
• Riesgo principal • Falla hepática??(anteced de troglit)
GLITAZONAS
• Mejores candidatos • Obesidad, resistencia a la insulina
• No recomendado• Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?)• Si ICC presente
• Dosis inicial• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día
pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos
• Ajuste de dosis• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas• Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas
• Método de monitorización
• ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses
• Automonitorización glucémica
• Parar tratamiento • ALT 3 x valor superior del normal
Son agentes con capacidad agonista sobre PPAR´s / . No pertenecen a la clase química de las TZD. Denominados genéricamente como Glitazars (Farglitazar, Ragaglitazar, Tesaglitazar, Muraglitazar).
PPARs DUALES
INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIALEFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorción normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Duodeno Yeyuno Ileón
Tiempo (min)
140
–30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
AlimentaciónPlaceboAcarbosa
* P<.05
Glu
cem
ia
pla
sm
áti
ca
(mg
/dl)
Esquema HbA1c Glucemia de ayuno
Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl
Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl
Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl
Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl
Insulina No definido No definido
Esquema HbA1c Glucemia de ayuno
Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl
Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl
Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl
Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl
Insulina No definido No definido
TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL
CONTROL GLUCÉMICO
TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL
CONTROL GLUCÉMICO
RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)
• Señales• Glucemia de ayuno > 140 mg/dl
• HbA1c > 8%
• Causas
• Disminución de la función de la célula beta
• No adhesión al tratamiento
• Obesidad
• Ejercicio insuficiente
• Enfermedad intercurrente
• Incidencia • 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
GLP-1 y GIP son las dos incretinas principales
GLP-1 GIP
• Secretada por células L en el intestino distal (íleon y colon)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa
• Secretada por células K en el intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa
• Suprime la liberación hepática de glucosa inhibiendo la secreción de glucagon de forma dependiente de la glucosa
• Estimula la proliferación y sobrevida de células beta en modelos animales e islotes humanos aislados
• Estimula la proliferación y sobrevida de células beta en líneas celulares de islotes
GLP-1=Péptido simil glucagon 1; GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosaAdaptado de Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
El Efecto Incretina Demuestra la Respuesta a la Glucosa Oral vs la Glucosa
IV
Media ± SE; N = 6; *P ,05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
Glu
co
sa
pla
sm
áti
ca
ve
no
sa
(m
mo
l/L
)
Tiempo (min)
pé
pti
do
C (
nm
ol/
L)
11
5,5
001 60 120 180 01 60 120 180
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Tiempo (min)02
02
Efecto Incretina
Glucosa Oral Glucosa IV
**
*
*
**
*
El Efecto Incretina Está Reducido en Pacientes con Diabetes Tipo 2
0
20
40
60
80
Ins
uli
na
(m
U/L
)
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
** *
** **
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
**
*
*P ≤,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Las Incretinas Tienen Funciones Fisiológicas
Importantes• Las incretinas son hormonas segregadas por las células
endócrinas del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes
• Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de acciones múltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión del glucagón postprandial, y el enlentecimiento del vaciamiento gástrico
• Las incretinas fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa– Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto
incretina” – El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de
insulina luego de una comidaDrucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Incretinas: Actividad que se superpone en la homeostasis de la
glucosa
Nauck MA,
Ante la ingesta de alimentos
a
Células betaMejora la secreción
de insulina dependiente de
glucosa
Células betaPreservación y expansión de la masa b-celular
a
GIP GLP-1
Efectos del GLP-1 en Humanos: Descripción del Rol Glucorregulatorio de las Incretinas
Promueve la saciedad y reduce el apetito
Células beta:Mejora la secreción de
insulina dependiente de glucosa
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Hígado: ↓ glucagón, reducción de la
producción hepática de glucosa
Células alfa:↓ Secreción
postprandial de glucagón
Estómago: Ayuda a regular el
vaciamiento gástrico
GLP-1 segregado ante la ingesta de alimentos
Respuesta célula Beta
Carga deTrabajo
célula Beta
El Potencial terapéutico de GLP-1 está limitado por su rápida
inactivación
Rápida inactivación (DPP-IV),Vida media de eliminación corta (~1-2
min)
El péptido GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión)
Poco práctico para tratar una enfermedad crónica como la diabetes tipo 2
Drucker DJ, et al.
Miméticos del GLP-1
Inhibidores de la DPP-4
““Ambos, pacientes y médicos, Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el necesitamos reconocer que el
tratamiento de la diabetes tipo 2 es tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que como un largo viaje. Un viaje que
generalmente comienza con generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con bien sea sola o en combinación con
fármacos orales”fármacos orales”
Charles M. Clark, Jr.,MD.Charles M. Clark, Jr.,MD.
““TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: MEDICAMENTOS ORALES EN LA MEDICAMENTOS ORALES EN LA
DIABETES TIPO 2”DIABETES TIPO 2”
Diabetes Care, 1999Diabetes Care, 1999
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