alta dosis de iche en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de alzheimer....

Altas dosis de IChE en la “funcionalidad” del Altas dosis de IChE en la “funcionalidad” del paciente con enfermedad de Alzheimerpaciente con enfermedad de Alzheimer

Evidencia de eficacia sobre las AVD instrumentalesEvidencia de eficacia sobre las AVD instrumentales

Nilton CustodioNilton Custodio

Agenda

• EA desde países en desarrollo.

• EA como entidad clínico-biológica.

• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.

• EA y el impacto de la “declinación funcional”.

• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?

Agenda

• EA desde países en desarrollo.EA desde países en desarrollo.





Escasa publicación y de baja calidad metodológica en Latinoamerica

Ferry C.P., et al . Lancet 2005;366:2112-2117Ferry C.P., et al . Lancet 2005;366:2112-2117

Escasa publicación y de baja calidad metodológica en Latinoamerica

Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826

Prevalencia mayor a 5% en ciertos países de LA y Asia y < 3% en India y Africa

Estudios basados en población en LA

Estudios basados en población en LA

Nitrini R. et al. Nitrini R. et al. International Psychogeriatrics 2009;21:622–630 International Psychogeriatrics 2009;21:622–630

Nitrini R. et al. Nitrini R. et al. International Psychogeriatrics 2009;21:622–630 International Psychogeriatrics 2009;21:622–630

Prevalencia global demencia-LA: 7.1%

Estudios Latino-americanos Estudios Europeos

Mujer Hombre Mujer Hombre

Edad Dem

n

Evalu

n

Media

(%) (95% CI)

Dem

n

Evalu

n

Media

(%) (95% CI)

Media (%) Media (%)

65-69 149 5620 2.65 (2.25-3.10) 79 3 479 2.27 (1.80-2.81) 1.0 1.6

70-74 196 4781 4.10 (3.55-4.69) 65 2 317 2.81 (2.17-3.57) 3.1 2.9

75-79 293 3802 7.71 (6.89-8.59) 112 1 888 5.93 (4.90-7.09) 6.0 5.6

80-84* 291 2326 12.51 (11.17-13.94) 162 1 489 10.88 (9.34-2.55) 12.6 11.0

85-89 281 1244 22.59 (20.30-24.97) 182 960 18.96 (16.49-21.55) 20.2 12.8

90+ 189 500 37.80 (33.56-42.28) 105 390 26.92 (22.54-31.67) 30.8 22.1

Tasas de prevalencia de demencia según edad y género en LA y Europa

Prevalencia de demencia esporádica y familiar en países en desarrollo

Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826Kalaria RN, et al . Lancet Neurol 2008;7:812-826

Demencia196,000

EA110,348

Prevalencia de demencia en una comunidad urbana en Lima: Fase II

1532 pac. “evaluados”

105 pac. “confirmados”

Prevalencia: 6.85%

Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238Custodio N, et al . An Fac Med 2008;69(4):233-238

Causas de demencia en 103 casos: Cercado de Lima

Diagnóstico n %

EA Probable 51 49.5

EA Posible 7 6.8

Demencia vascular 9 8.7

EA con EVC 16 15.5

DEP 3 2.9

DCL 2 1.9

DFT 2 1.9

No determinado 13 12.7


Severidad de EA en 37 casos: Cercado de Lima

Severidad n %

ADAScog 16-20 6 16.2

ADAScog 21-30 18 48.6

ADAScog 31-45 8 21.6

ADAScog > 45 5 13.5


Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718

Evaluación de costos de demencia tipo Alzheimer en Bs As según lugar de residencia del paciente

Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718Allegri RF, et al. International Psycogeriatrics 2007;19:705-718

Evaluación de costos de demencia tipo Alzheimer en Bs As según severidad de la demencia

Costos directos de demencia tipo Alzheimer, frontotemporal y vascular en Argentina: 2002-2008

Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561

Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561Rojas G, et al. International Psycogeriatrics 2011;23:554-561

Análisis de costos de medicación en demencia tipo Alzheimer, fronto-temporal y vascular en Argentina

Agenda


• EA como entidad clínico-biológica.EA como entidad clínico-biológica.




El problema de la demencia: Un iceberg?

Demencia

Deterioro Cognitivo Leve

Estadios Pre-clínicos

El proceso diagnóstico de demencia es tardío

Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746

EA DV DFT APP DcLDemenciaUmbral Demencia

Estadios Pre-clínicos

Estadios Pre-demencia

(DCL)

El diagnóstico definitivo de EA requiere histopatología

Corteza Parietal

Estríado

GP/SN

Tálamo

Neocórtex Temporal

Hipocampo

Corteza Entorrinal

– El diagnostico definitivo de EA es post-morten.

– El diagnostico clinico de EA, solo puede ser probable o posible.

– Solo cuando alcanza el umbral de demencia.

– Ninguna referencia a estados pre-demencia.

“Rigidez” de los criterios del NINCDS-ADRDA

√

√√

Diagnostico clínico

Diagnostico patológico

DCL Demencia

Limitaciones de los criterios del NINCDS-ADRDA

• Baja exactitud (60-80%), debido a que no toman en cuenta características

especificas de la enfermedad:

– Ninguna especificación en el perfil de la memoria.

– Ninguna referencia a marcadores biológicos.

• Tarde en el curso de la enfermedad:

– Sólo cuando el umbral de demencia fue alcanzado.

• Dificultad para demostrar la eficacia de los tratamientos modificadores de

la enfermedad.

Un estado intermedio entre el envejecimiento cognitivo normal y demencia

Deterioro Cognitivo Leve

Memoria Comprometida?

DCL Amnésico DCL No Amnésico

Sólo compromiso Memoria

Sólo compromiso dominio cognitivo No-

Memoria

DCL Amnésico dominio único

DCL Amnésico dominio múltiple

DCL No-Amnésico dominio único

DCL No-Amnésico dominio múltiple

Si

Si Si

No

NoNo

Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194

DCL es un sindrome clínico heterogéneo de riesgo de desarrollar demencia

DCL DCL AmnésicoAmnésico

DCL No DCL No AmnésicoAmnésico

Dominio Único

Dominio Único

Dominio Múltiple

Dominio Múltiple

Degenerativa Vascular PsiquiátricaCondiciones

Médicas

CLA

SIFI

CACI

ÓN

C

LÍN

ICA

E T I O L O G ĺ A

EA

EA

DFT

DcL

TCV

TCV

Depres

Depres

Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194

Envejecimiento cognitivo es diferente de DCL

Funcionalidad

Tiempo

“Envejecimiento ideal”

DCL“Envejecimiento

esperado”

Demencia

Declinación cognitiva progresiva en EA

• Aprendizaje y memoria episódica

• Funciones Ejecutivas/Atención

• Lenguaje y memoria semántica

• Habilidades viso-espaciales/constructivas

Funcionalidad

Tiempo

“Envejecimiento ideal”

DCL“Envejecimiento

esperado”

Demencia

Buscando grupos homogéneos que evolucionan a EA

Estados pre-clínicos

El continuum de la enfermedad de Alzheimer

EA Pre-clínico

Demencia tipo EA

DCLa debido a EA

Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746Dubois B, et al. Lancet Neurol 2007;6:734-746

El deterioro de la memoria episódica, independiente del grado funcional en el diagnóstico de EA probable

Criterios propuestos para el diagnóstico de EA

Criterio clínico principal

Uno o másCriterios Menores

A. Desorden de memoria episódica:

• Gradual y progresivo al menos 6 meses de evolución.

• Demostración del déficit de evocación que no mejora con pistas.

• Aislada o asociada a otros cambios cognitivos.

B. Atrofia del lobulo temporal medial : IRM

C. Biomarcador anormal en LCR:

• Bajas concentraciones en ß–amiloide

• Aumento concentraciones en Tau/fosfo-Tau

B. Hipometabolismo T-P en PET.

Estadios Braak I-II Estadios Braak III-IV Estadios Braak V-VI

DCL Amnésico Demencia de EAEA Pre-clínico

EA típica tiene una presentación clínica homogénea

• Compromiso precoz de Corteza entorrinal/Hipocampo (Braak, 1991).

• Sindrome amnésico del LTM en EA prodrómica (Dubois, 2004; Sarazin, 2007).

• Deterioro memoria episódica, seguida de memoria semántica (Molinuevo, 2010).

Estadios de la memoria de largo plazo

REGISTRO DEPOSITO RECUERDO

Estímulo Estímulo

Estructuras LTM

Control de codificación con claves

Facilitar el recuerdo con claves

El sindrome amnésico de tipo hipocampal

• Muy pobre recuerdo libre.

• Disminución del recuerdo total (libre + facilitado), debido

a un insuficiente efecto del recuerdo facilitado con claves

o procedimientos de reconocimiento.

Dubois B, Albert ML. Lancet Neurol 2004;3:246-248Dubois B, Albert ML. Lancet Neurol 2004;3:246-248

El FCSRT puede identificar EA prodrómica 2 años antes de demencia con alta especificidad

Punto Corte Sensibil EspecificEspecific VPP VPN

Recuerdo total 40 80 9090 75 92

Recuerdo libre 17 71 9292 76 90

Recuerdo libre retrasado 6 76 9191 75 91

Sarazin M, et al. Neurology 2007;69:1859-1867Sarazin M, et al. Neurology 2007;69:1859-1867

Un perfil específico de biomarcadores en LCR en pacientes con estadios prodrómicos

Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234

EA Pre-clínica: Mejorando el concepto de EA sin demencia

La sensibilidad se incrementa adicionando imágenes estructurales y biomarcadores

MemoriaMemoria

+ LCRMemoria

+ IRM

Memoria + IRM

+ LCR

Sarazin (n=252) 92 %

Ewers (n=385) 94 % 95 %

Bowman (n=145) 97 % 98 % 100 %

Con los nuevos criterios, detectamos más casos de EA

Criterios Memoria LCR IRM PET-FDG PET-PIB

NINCDS-ADRDA NE Exc Exc NE Unk

IWG Amnésico ↓ ß-amil

↑ Tau-P

Atrofia

LTM

Hipometab

P-T

Retención

PIB

EA probable

> 90%

Sarazin,

2007

> 90%

Hansson,

2006

> 85%

Colliot,

2008

> 80%

Mosconi,

2004

> 95%

Rowe,

2007

Entonces, qué es enfermedad de Alzheimer?

Marcadores biológicos

Desórdenes específicos memoria

DEMENCIA

Asintomático Primeros síntomas

Cognitivo-Conductual-

Funcional

5 a 6 años> 20 años

Demencia EAEA ProdrómicaEA Pre-clínica

Enfermedad de Alzheimer

EA Pre-clinica: Puede ser reconocida “in vivo”

• Asintomática con riesgo de EA:

– Sin síntomas, ni evidencia de deterioro cognitivo.

– Uno o más biomarcadores positivos

– “Estado de riesgo de EA”

• Pre-sintomática:

– Sin síntomas, ni evidencia de deterioro cognitivo.

– De todas maneras van a desarrollar EA.

– Mutaciones autosómicas dominantes

Enfermedad de Alzheimer es una entidad clínico-biológica

Anormal

EAprodromNormal Tiempo

Pre-clínico Demencia EA

ß-A 42 LCRImágenes AmiloideFDG PET

Volumen hipocampo IRMTau LCRPerformance Cognitivo

Funcionalidad (AVD)

Pero, no todos los pacientes con amiloidosis evolucionan hacia demencia EA

Estadio 1

Amiloidosis asintomática

PET positivo

ßA1-42 disminuído

Estadio 2Amiloidosis + NeurodegeneraciónDisfunción neuronal en FDG-PET/IRMfTau/Tau-P en LCR elevadoAdelg cortical/atrofia hipocampo en IRMe

Estadio 3Amiloidosis + Neurodegeneración + Quejas cognitivas sutilesEvidencia cambios sutiles del nivel basal en cogniciónPobre rendimiento en evaluaciones cognitivas especializadasAún no reune criterios para DCL

DCL Demencia EA

Agenda



• Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.Evaluación clínica de un paciente con EA en el “mundo real”.



Herramientas cognitivas breves en estudios de población

Visita 0: FASE DE CRIBADO

PFAQ PDR-M MMSE

PFAQ NPDR-M NMMSE N

PFAQ límitePDR-M NMMSE N

PFAQ NPDR-M N

MMSE límite

PFAQ AnPDR-M NMMSE An

PFAQ AnPDR-M AnMMSE An

PFAQ AnPDR-M An

MMSE límite

TMAETCAE

ENVEJECIM

DCL-Am

T@M

Evaluación de “Demencia”

Visita 1ACE + IFS

Visita 0: FASE DE CRIBADO – Puntos de corte

Considerar posibilidad de demencia, sí:

• PFAQ > 6

• PDR-M < 7

• MMSE según nivel de instrucción:

– MMSE < 27: Mas de 7 años de instrucción.

– MMSE < 23 : Entre 4 y 7 años de Instrucción.

– MMSE < 21 : Entre 1 y 3 años de Instrucción.

– MMSE < 18 : Analfabetos.

FASE DE DIAGNOSTICO DE EA

V 0 V 1BASAL

Cribado

Examenes Sangre

Medicación prescrita

Imágenes cerebrales

Descarte depresión

MMSE ACEIFS

Visita 1: FASE DE DIAGNOSTICO DE EA

• Diagnostico de demencia: Criterios DSM-IV.

• Diagnostico de EA: NINCDS-ADRDA.

• Estadio de EA: GDS

• Nivel de compromiso funcional: ADCS-ADL.

• Nivel de compromiso cognitivo: ADAScog

• Nivel de compromiso conductual: NPI

• Memoria Inmediata.

• Memoria de orientación en el tiempo.

• Memoria remota semántica.

• Memoria de evocación libre.

• Memoria de evocación con pistas.

Adaptando los nuevos criterios de EA pre clínica: Test de alteración de memoria (T@M)

Rami L, et al. Rev Neurol 2009;49(4):169-174Rami L, et al. Rev Neurol 2009;49(4):169-174

1. Le he dicho una fruta, cuál era? 0 – 1 (Si 0, repetirla)

2. Le he dicho una herramienta, cuál era? 0 – 1 (Si 0, repetirla)

3. Le he dicho un animal , cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla)

4. Le he dicho un instrumento musical, cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla)

5. Le he dicho un color, cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla)

Test de alteración de memoria (T@M)Memoria Inmediata

cereza (R) hacha (R) elefante (R) piano (R) verde (R)

“Después le pediré que recuerde estas palabras”

Custodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-BoliviaCustodio N, et al. XIII Congreso Panamericano Neurologia 2012, La Paz-Bolivia

6. Cuántos gatos había? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)

7. De qué color eran? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)

8. Qué se comieron? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)

9. Cómo se llamaba el niño? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)

10. Con qué jugaba? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta)

Treinta gatos grises se comieron todos los quesos (R)

Un niño llamado Luis jugaba con su bicicleta (R)

“Después le pediré que recuerde estas frases”

Test de alteración de memoria (T@M)Memoria Inmediata


11. Día de la semana 0 – 1

12. Mes del año 0 – 1

13. Día del mes 0 – 1

14. Año 0 – 1

15. Estación 0 – 1

Test de alteración de memoria (T@M)Memoria de orientación en el tiempo


16. Cuál es su fecha de nacimiento? 0 – 1

17. Cómo se llama la persona que arregla autos? 0 – 1

18. Cómo se llama el anterior presidente del gobierno? 0 – 1

19. Cuál es el último día del año? 0 – 1

20. Cuántos días tiene un año que no sea bisiesto? 0 – 1

21. Cuántos gramos hay en un cuarto de kilo? 0 – 1

22. Cuál es el octavo mes del año? 0 – 1

23. Qué día se celebra la navidad? 0 – 1

Test de alteración de memoria (T@M)Memoria remota semántica


24. Si el reloj marca 11 en punto, en qué número se sitúa la aguja larga? 0 – 1

25. Qué estación del año empieza en Abril después del verano? 0 – 1

26.Qué animal bíblico engañó a Eva con una manzana? 0 – 1

27. De qué fruta se obtiene el pisco? 0 – 1

28. A partir de qué fruto se obtiene el chocolate? 0 – 1

29. Cuánto es el triple de 1? 0 – 1

30. Cuántas horas hay en dos días? 0 – 1

Test de alteración de memoria (T@M)Memoria remota semántica


31. De las palabras que dije al principio , cuáles podría recordar?

0 - 1 - 2 - 3 - 4 - 5

32. Se acuerda de la frase de los gatos?

(un punto por idea: 30 – grises – quesos)

0 - 1 - 2 - 3

33. Se acuerda de la frase del niño?

(un punto por idea: Luis – bicicleta)

0 - 1 - 2

Test de alteración de memoria (T@M)Memoria de evocación libre


34. Le dije una fruta, cuál era? 0 – 1

35. Le dije una herramienta, cuál era? 0 – 1

36. Le dije un animal , cuál era? 0 – 1

37. Un instrumento musical, cuál? 0 – 1

38. Le dije un color, cuál? 0 – 1

Test de alteración de memoria (T@M)Memoria de evocación con pistas


Se acuerda de la frase de los gatos?

39. Cuántos gatos había? 0 – 1

40. De qué color eran? 0 – 1

41. Qué comían? 0 – 1

Se acuerda de la frase del niño?

42. Cómo se llamaba? 0 – 1

43. Con qué estaba jugando? 0 – 1

Test de alteración de memoria (T@M)Memoria de evocación con pistas


• Sujetos controles: 4’ 37’’ (DS: 64.2”)

• Deterioro cognitivo leve amnésico: 5’ 14’’ (DS: 43.4”)

• Enfermedad de Alzheimer leve: 6’ 20’’ (DS:73.4”)

Validación de T@M-Lima:Tiempos para su administración


Sensibilidad Especificidad

Controles vs DCL amnésico

≤ 36 1.0 1.0

Controles vs EA leve

≤ 28 0.99 1.0

Validación de T@M-Lima: Validación de T@M-Lima: Puntos de corte para DCL a y EA levePuntos de corte para DCL a y EA leve

Influencia de la edad, sexo y nivel de educacion?


Validación de T@M-Lima: Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio

Control DCL-a EA leve EA moderada


Agenda




• EA y el impacto de la “declinación funcional”.EA y el impacto de la “declinación funcional”.


Lo que se pierde, no se recupera!

INCREMENTO SEVERIDAD INCREMENTO CARGA

Estadio 7 – Muy severo

Estadio 6 – Severo

Estadio 6 – Severo

Estadio 5 – Moderad. severo

Estadio 4 – Moderado

Estadio 3 – Leve

Estadio 2 – Muy leve

Estadio 1 – Aparent. normal

Años después del inicio

0 5 10 1520

Pierde el lenguaje, marcha,conciencia; muerte

Necesita cuidados todo el tiempo;institucionalizado

No puede cuidarse por si mismo;incontinente, deprimido

Nopuede pasar mucho tiempo sin asistencia personal; agitado, necesita cuidados

Familia y amigos notan ciertos problemas

Normal

Declinación cognitiva no evidente

Deficit funcional leve – ‘olvidadizo’

Definiciones de Global Deterioration Scale Reisberg B et al. Am J Psychiatry 1982;139:1136–9Definiciones de Global Deterioration Scale Reisberg B et al. Am J Psychiatry 1982;139:1136–9

Progresión de pérdida de la “funcionalidad” en EA

EDAD

DCL EA L-M EA-S

Pre-Sintomático Sintomático

“Funcionalidad”

Función cognitiva

Carga patológica

Declinación cognitiva según MMSE en no tratados

30

25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

20

15

10

5

Punt

aje

MM

SE

Años

Síntomas cognitivos

Diagnóstico

Pérdida Independencia Funcional

Problemas Conductuales

Institucionalización

Small G et al. Int J Clin Prac 2005;59:473–477Small G et al. Int J Clin Prac 2005;59:473–477

Declinación cognitiva según ADAScog en no tratados

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Prom

edio

en

punt

aje

AD

AS

cog(

DS)

23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”

45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”

33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA”

semana: 0 26 52 78 104 130 156 182 208 234 260

Bullock R et al. Int J Clin Pract 2005;59:817–822Bullock R et al. Int J Clin Pract 2005;59:817–822

Declinación anual de 7 puntosDeclinación anual de 7 puntos

Declinación cognitiva según SIB en no tratados

Semana: 16 24 36 52 64 76 88 104

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

SIB,

Cam

bios

des

de b

asal

-35

Basal

Feldman H et al. Neurology 2001;57:613–620Feldman H et al. Neurology 2001;57:613–620

Declinación anual de 18-24 puntosDeclinación anual de 18-24 puntos

Declinación funcional según ADCS-ADL en no tratados

Semana: 16 24 36 52 64 76 88 104

-24

-20

-16

-12

-8

-4

0

4

AD

CS

-AD

L, C

ambi

os d

esde

bas

al

Basal

Declinación anual de 11.5 puntosDeclinación anual de 11.5 puntos

Aisen PS et al. JAMA 2003;289:2829–2823Aisen PS et al. JAMA 2003;289:2829–2823

La declinación funcional es el principal factor que afecta la calidad de vida relacionada a la salud

Andersen CK. et al. Health and quality of life outcomes 2004;2:52–59Andersen CK. et al. Health and quality of life outcomes 2004;2:52–59

La declinación funcional es el principal predictor del tiempo para admisión en “casa de reposo”

Hatoum HT. et al. Journal of Medical Economics 2009;12:98–103Hatoum HT. et al. Journal of Medical Economics 2009;12:98–103

La declinación funcional y conductual incrementan la “carga de cuidador”, la cual se puede aliviar

Mohamed S. et al. Am J Geriatr Psychiatry2010;18:917–927Mohamed S. et al. Am J Geriatr Psychiatry2010;18:917–927

a: p < 0.001 , b: p < 0.01 , c: p < 0.0001 a: p < 0.001 , b: p < 0.0001 , c: p < 0.01

La declinación funcional puede ser retrasada por IChE

Wattmo C. et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25:63–72Wattmo C. et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25:63–72

Mayores dosis de IChE retrasan la admisión a “casa de reposo” al retrasar la declinación funcional

Wattmo C. et al. The gerontologist 2011;51:17–27Wattmo C. et al. The gerontologist 2011;51:17–27

Agenda





• Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?Manejo de “declinación funcional” con altas dosis de IChE?

Los RCTs tienen como medidas de eficacia primaria: Cognición, evaluación conductual y global;pero no, funcional

En Julio 2010, Donepezilo 23 mg/d fue aprobado por FDA para EA moderada-severa

Medidas de eficacia primaria en Donepezilo-altas dosis: Cognición (SIB) y evaluación global (CIBIC-Plus)

Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251Farlow MR. et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251


Medidas de eficacia secundaria en Donepezilo-altas dosis: Cognición (MMSE) y evaluación funcional (ADCS-ADL)

Mediciones de seguridad en donepezilo-altas dosis


En la práctica Muchos pacientes no alcanzan las dosis más altas

Entre 5,462 pacientes con EA, 65% recibian “bajas dosis” por mas de 9 meses

Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:361–8Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:361–8

No.

de

paci

ente

s

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

Baja Alta

Rivastigmina Donepecilo Galantamina‘baja’ ≤ 6 mg or 5 mg or ≤ 16 mg‘Alta’ > 6 mg or 10 mg or > 16 mg

Son tres las razones principales por las cuales algunos pacientes no llegan a altas dosis

1. Náuseas

2. Vómitos

3. Diarrea

Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90

Efectos adversos colinérgicos de los IChE son Dosis-relacionados

70

60

50

40

30

20

10

0

Inci

denc

ia n

ause

a (%

)

r = 0.0683p < 0.01

0

10

5

15

20

Inci

denc

ia d

iarr

ea (

%)

r = 0.817p < 0.001

Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90

Relationship between AChE inhibition and incidences of adverse events (differences vs. placebo) in Alzheimer’s disease patients participating in 6-month RCTs. Includes data from trials with tacrine, donepezil, rivastigmine, metrifonate, physostigmine and eptastigmine

Como reducir eventos adversos tipicos?

• Estrategias para minimizar los eventos adversos:

– Titulación lenta, en 4 semanas.

– Tomar medicación con alimentos

• Otra posibilidad:

– Parches transdérmicos

Administracion trasdérmica de IChE provee liberación lenta y contínua de la droga

Mercier F et al. Curr Med Res Opin 2007;23:3199–204Mercier F et al. Curr Med Res Opin 2007;23:3199–204

Conc

entr

ació

n en

Pla

sma

(ng/

mL)

Rivastigmina 6 mg BID capsula

Rivastigmina 9.5 mg/24 h parche

0

5

10

15

20

0 6 12 18 24

Tiempo (horas)

Winblad B, et al. Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67

Paci

ente

s qu

e re

port

aron

eve

ntos

ad

vers

os (%

)

rivastigmina 12 mg/d cápsulas

rivastigmina parche 9.5 mg/24 h (10 cm2)

Placebo

25

20

15

10

5

0Náuseas Vómitos

23.1%

7.2%

5.0%

17.0%

6.2%

3.3%

Acceso a altas dosis, con mejor tolerabilidadNáuseas y vómitos en el estudio IDEAL

El estudio OPTIMA en la declinación funcional y cognitiva de EA leve-moderada con parches a altas dosis

Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353Cummings J. et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353

Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis: Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)

OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)

Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas

16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15

Menor declinación en ADAScog, pero significativo

a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15

Mayores dosis de rivastigmina mantienen actividades funcionales complejas de interacción social

Cummings J. et al. Poster presentado en AAIC-Vancouver,Canada, July 14-19, 2012Cummings J. et al. Poster presentado en AAIC-Vancouver,Canada, July 14-19, 2012


Medidas de eficacia secundaria en Rivastigmina-altas dosis: Funciones ejecutivas (TMT A y B) y conductual (NPI-10 y NPI-D)

Eventos adversos mas frecuentes con altas dosis, pero disminuyen en el tiempo, sobre todo nauseas, vómitos y eritema


Cam

bios

des

de e

l bas

al

rescate

rescate

Cam

bios

des

de e

l Bas

al

Bajas dosis iniciales

Altas dosis iniciales

IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?

Nilton [email protected]

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alta dosis de iche en la "funcionalidad" del paciente con enfermedad de alzheimer....

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