Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry 44 1998

Polimorfismo 5’-HT promotor del transportePolimorfismo 5’-HT promotor del transporte(5’-HTTLPR,17q11)(5’-HTTLPR,17q11)

(SLC6A4)(SLC6A4)

Variantes reguladoras

Variantes estructurales

Ingreso 5-HT

Expresión 5-HTT

Promotor de actividad 5-HTT

SLC6A4:5’HTTLPR

polimorfismo

Células:Señalización serotonina

Sistemas:

Depresión, desórdenes de ansiedad, neuroticidad,

Respuesta a SSRI, abuso de sustancias,

alucinaciones

Conducta:Interacciones

complejas funcionales y fenómenos emergentes

SLC6A4SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí?: ¿Qué obtenemos de aquí?

Serotonina (5-HT) y temorSerotonina (5-HT) y temor

5-HT fuertemente implicado en conducta 5-HT fuertemente implicado en conducta emocional:emocional:

• 5-HT sinapsis blanco para drogas que alteran el humor5-HT sinapsis blanco para drogas que alteran el humor• SSRI efectivo contra pánico, ansiedad y depresiónSSRI efectivo contra pánico, ansiedad y depresión

• 5-HT5-HT1A1A agonistas parciales son efectivos ansiolíticos agonistas parciales son efectivos ansiolíticos

• 5-HT5-HT1A1A ratones inconscientes exhiben aumento de ratones inconscientes exhiben aumento de

temor/ansiedadtemor/ansiedad• 5-HTT ratones inconscientes exhiben aumento de 5-HTT ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedadtemor/ansiedad

Circuito del temor y la amígdala

Serotonina y la amígdala

• 5-HT señalando y neuro-excitabilidad• 5-HTT ratones inconscientes aumentan

el condicionamiento al temor

PIR (olfativo)

HIP (espacial)

INS/PIL (somático)

PERI (visual)

MGN (auditivo)

SLC6A4:5’HTTLPR

polimorfismo

Células:Excitabilidad mediada por serotonina

Sistemas:Amígdala

procesando el estímulo de

temor

Depresión, desórdenes de ansiedad, neuroticidad,

respuesta a SSRI, abuso de sustancias,

alucinaciones

Conducta:Interacciones complejas funcionales y fenómenos

emergentes

SLC6A4SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí?: ¿Qué obtenemos de aquí?

Pocesamiento perceptual de facies de temor empleando la amígdala

“observando la emoción”

HipótesisHipótesis La respuesta de la amígdala durante el

procesamiento perceptual del estímulo de temor será mayor en portadores de s que en II homocigotos

ll es genotipo

Genotipo 5’-HTTLPR y fMRI durante el Genotipo 5’-HTTLPR y fMRI durante el procesamiento perceptual de facies de temorprocesamiento perceptual de facies de temor

portadores del alelo s muestran una mayor respuesta de la amígdala que individuos homocigotos II

p<.05 corregidoPrimera cohorte

n=14Segunda cohorte

n=14

Conclusión:Portadores del alelo 5’-HTTLPR s tienen volumen reducido y excitación exagerada de la amígdala, durante el procesamiento perceptual del estímulo de temor, un mecanismo probable de su relativamente exceso de temerosidad (ansiedad y neuroticidad) y susceptibilidad para depresión.

entsSín

tom

as

au

tore

po

rtad

os

de

dep

resi

ón

Número de eventos estresaantes en la vida

Factor neurotróffico derivado del cerebro y plasticidad neuronal

• Aumenta la sobrevida cortical de las neuronas Aumenta la sobrevida cortical de las neuronas • Esculpe patrones de inervación de glutamatoEsculpe patrones de inervación de glutamato• Incrementa eficacia sináptica del glutamato Incrementa eficacia sináptica del glutamato • Modula LTP en hipocampoModula LTP en hipocampo• Aumento de expresión durante memoria espacialAumento de expresión durante memoria espacial• Aumento de expresión por tratamientos Aumento de expresión por tratamientos

antidepresivosantidepresivos• Asociaciones genéticasAsociaciones genéticas: Enfermedad de Alzheimer, : Enfermedad de Alzheimer,

Enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, Enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, esquizofreniaesquizofrenia

El gen BDNF11p1411p13CROMOSOMA 11

PROMOTOR

5´

1 297 1040 1353 BP

CODON INICIAL CODON FINAL

681468492

G492 A492

Val66 Met66

PUEDE SER ACTIVO EXTRA-CELULAR A RECEPTORES TrkB

proBDNF (32 kDa)

TRUNCADO proBDNF (28 kDa)PEPTIDO SEÑALADOR

ACTIVIDAD DESCONOCIDA

Val66 Met66

BDNF MADURO (14 kDa)PEPTIDO SEÑALADOR

ROL ESENCIAL EN DESARROLLO, SOBREVIDA Y FUNCION

DE NEURONAS

Val66 Met66

PEGADA EN RETICULO ENDOPALSMICO

PEGADA EN RED TRANS-GOLGI NETWORK

y/o VESICULAS INMADURASO

Tráfico intracelular de alelos BDNF en Tráfico intracelular de alelos BDNF en nuronas cultivadas del hiopocamponuronas cultivadas del hiopocampo

Constructor de vector:

Transporte dendrítico

BDNF met

BDNF val

Empacado peri-nuclear

BDNF val

BDNF met

GFP MAP2 MERGED

BDNFPro GFP

ValMet

0

6

12

18

BD

NF

Sec

retio

n (p

g/m

l) Secreción constitutiva

-5

5

15

25

35

BD

NF

Sec

retio

n (p

g/m

l)

Secreción regulada

Ctr +K+ Ctr +K+

*

vBDNF mBDNF

BDNFPro GFP

ValMet

Egan et al Cell (2003)

Secreción diferencial de alelos BDNFSecreción diferencial de alelos BDNF

BDNF:Polimorfismo

val66metCélulas:Tráfico

intracelular y secreción regulada

SistemasProcesamiento en

hipocampo de memoria

Desorden bipolar, esquizofrenia, enfermedad de

Alzheimer, efectos antidepresivos

Conducta:Interacciones

funcionales complejas y fenómenos emergentes

BDNFBDNF: ¿A dónde vamos?: ¿A dónde vamos?

Genotipo BDNF val66met y memoria episódica

WM

S-R

Lo

gic

al

Me

mo

ry I

I P

erc

en

tile

s

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

val/val val/met met/met

*

F(2,130)=5.04,P = 0.008

Memoria incidental declarativa involucrando Memoria incidental declarativa involucrando al hipocampoal hipocampo

“¿Nuevo o viejo?

“¿Interno o externo?”

Activación hipocámpicaCuadro incidental codificando la tarea

Genotipo BDNF val66met y función hipocámpica durante memoria declarativa

Sujetos: 14 individuos val/val 14 portadores met (12 val/met)

6 femeninos 6 femeninos media de edad: 30 media de edad: 30

media de CI: 110 ±1.5 media de CI: 108 ±2.1 4 portadores apo ε4 3 portadores apo ε4

BDNF BDNF 6666metmet está asociada con reducción está asociada con reducción del compromiso del hipocampo durante el del compromiso del hipocampo durante el

procesamiento de la memoriaprocesamiento de la memoria

Codificación

Recuperación

val/val (N=14) >val/met (N=14)

Grupos pareados por edad, género, CI, educación, apo ε4

SPM 99, p<.05, SPM 99, p<.05, corregidacorregida

¿Qué acerca de conducta?¿Qué acerca de conducta?• No diferencia significativa entre grupos en tiempo de

reacción durante el tiempo de codificación o de

reconocimiento

• No diferencia significativa entre grupos en seguridad

durante codificación (95% v. 93%, p>.2)

• Pero, diferencia significativa entre grupos en seguridad

durante reconocimiento

grupo val = 91.6% ± 1.5%

grupo met = 84.5% ± 2.6% F(1,26)=5.69, p<0.02

Hariri et al J Neurosci 2003

25%25%5%5%Activación

hipocámpica durante

recuperación

Interacción de genotipo BDNFy activación hipocámpica

durante codificación

Genotipo BDNF val/met, activación hipocámpica y predicción de reconocimiento de seguridad

variability of recall

5%5%25%25%

Variación en realización de memoriaVariación en realización de memoria

Conclusión:Genotipo BDNF val66met afecta

la función neuronal en hipocampo y el procesamiento de la memoria.

BDNF:Val66met Células:

Tráfico intracelular y

secreción regulada

Sistemas:Procesamiento en hipocampo

Desorden bipolar, esquizofrenia, enfermedad

de Alzheimer, efectos antidepresivos

Conducta:Interacciones

complejas funcionales y fenómenos emergentes

CBDB/NIMH: CBDB/NIMH: InvestigadoresInvestigadores

Genética clínicaMichael Egan Terry GoldbergThomas HydeLewellyn Bigelow

Genética molecularBhashkar Kolachana Krishna VakkalankaRishi Balkissoon

NICHDMasami KojimaBai Lu

fMRI/MRSIJoseph CallicottVenkatta MattayAllesandro BertolinoAhmad Hariri

SPECTAndreas HeinzDouglas Jones

Genes, Cognición y emoción: Genes, Cognición y emoción: ConclusionesConclusiones

Genes que está débilmente relacionados a síndromes psiquiátricos están relativamente fuertemente

relacionados a la función de sistemas neuronales involucrados en el proceso de la información cognitiva y

emocional en el cerebro.

GenesCélulas

Sistemas

Síndromes psiquiátricos

Conducta

Genes, cognición y emoción: Genes, cognición y emoción: Algunas implicacionesAlgunas implicaciones

Probablemente no hay genes para enfermedades mentales, per se, pero hay variaciones genéticas que impactan la información relevante procesada en el cerebro.

La elaboración de la arquitectura genética del procesamiento en estos circuitos, revisará conceptos de desórdenes mentales.

Elaboración de las repercusiones de las variaciones genéticas sobre estos sistemas identificará mecanismos causales/de susceptibilidad y nuevos objetivos terapéuticos.

Genes Células Sistemas

Síndromes psiquiátricos

Conducta