ACTUALIZACIÓN del TRATAMIENTO HORMONAL ADYUVANTE en

CÁNCER de MAMA

Idoia Morilla Ruiz

Sº de Oncología Médica

Unidad de Mama

ICO Hospitalet

INTRODUCCIÓN

- Es el cáncer más diagnosticado en la mujer y la primera causa de muerte. - Es una enfermedad de la edad, siendo la edad media de aparición: 60 años.

- Enfermedad heterogénea, fenotípicamente diversa, compuesta de distintos subtipos biológicos que tienen distinto comportamiento y respuesta al tratamiento. - El 75% de las pacientes tiene RH +.

- El tratamiento endocrino es la terapia más antigua en el tratamiento del CM. - Es el primer tratamiento utilizado, dirigido a diana. - Constituye el tratamiento clave en las pacientes con CM con RH+.

3.200 nuevos casos de cáncer de mama en

Catalunya

2.200 mujeres inician tratamiento hormonal anualmente en Catalunya

INTRODUCCIÓN LA HORMONOTERAPIA

TRATAMIENTO ENDOCRINO ADYUVANTE en POSTMENOPAUSICAS

El TAMOXIFENO ERA el GOLD-STANDART en el tto adyuvante en postm RH+

INTRODUCCIÓN INHIBIDORES de la AROMATASA

Gonadotropinas

(FSH + LH) ACTH

SR

Grasa

Músculo

Hígado

AROMATASA

Conversion

PERIFÉRICA

AROMATASA

ANDROGENOS ESTRÓGENOS

PREMENOPAÚSICA POSTMENOPAÚSICA

SÍNTESIS de ESTRÓGENOS en POSTMENOPAÚSICAS

Ta

mo

xif

en

o

Inh

ibid

or

de la

aro

mata

sa

5 años en total 10 años en total > 10 años

ATAC

BIG 1-98

IES

ARNO95/ITA

BIG 1-98 (4 brazos)

ABCSG8

TEAM

MA.17

NSABP B33

ABCSG-6a

ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA

El desarrollo de los IA de 3ª gen con superior eficacia en enfermedad avanzada dio lugar al inicio de una serie de estudios en adyuvancia q comparaban IA con TAM.

SWITCH

SECUENCIALIDAD

MONOTERAPIA

Tras 2-3 años de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años

MO

Tam

oxif

en

o

Inh

ibid

or

de la

aro

mata

sa

5 años en total 10 años en total > 10 años

ATAC

BIG 1-98

ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA

MONOTERAPIA

Tras 2-3 años de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años

Julio/96 – Marzo/00

m F-up: 120 m

84% RH+

61% N-

Tamoxifeno

20 mg/día

(n = 3116)

Cirugía ±

RT ±

Quimioterapia

Anastrozol

1 mg/día

(n = 3125)

Análisis interino

a los 5 a

Anastrozol

1 mg/day

+ Tamoxifeno

20 mg/day

(n = 3215) Discontinuado

precozmente

2002 -33 m f-up

Análisis a

los 10 a

Postmenopaúsicas

Ca de mama invasivo

(N = 9366)

x= 72 a

ATAC 1`

OBJETIVO 1º: DFS OBJETIVO 2º: TTR, TTDR BC contralat OS

Mejoría significativa en DFS, TTR y TTDR, para el tto con anastrozol. En RH+: Mejoría discreta * de la OS.

ANASTROZOL > TAM en monoterapia

4,3% 2,6%

1,7%

BIG 1-98. LETROZOL

Objetivo1ª:DFS

Objetivos 2º:OS, DRFI, BCFI

MONOTERAPIA

SECUENCIALIDAD

2005: resultados de L>T en DFS. Cross-over de ptes (25%) de T a L

DRF

DFS

BCH

OS

LETROZOL> TAM

Análisis ITT MONOTERAPIA

BIG 1-98 . Analisis a los 8 años de seguimiento

MONOTERAPIA. Análisis ITT vs IPCW

Significación en los objetivos comentados pero mayor magnitud del efecto con análisis IPCW

BIG 1-98 . Análisis a los 8 años de seguimiento TRATAMIENTO SECUENCIAL

Ninguna secuencia de tto, mostró diferencias en OS,DRFI o BCFI respecto a letrozol.. L->T parece tener similar OS y DFS que el L

*

*

*

A QUE SUBGRUPOS PUEDE BENEFICIAR MAS

Bajo risk Alto risk

BIG 1-98. SABCS 2013

BIG 1-98. SABCS 2013

HISTOLOGÍA

Beneficio estadísticamente significativo del tratamiento de carcinoma lobulillar con letrozol tanto en supervivencia global como en supervivencia libre de enfermedad.

BIG 1-98. SABCS 2013

Estudios tras 2-3 años de tamoxife seguidos de IA hasta completar 5 años

Tam

oxif

en

o

Inh

ibid

or

de la

aro

mata

sa

5 años en total 10 años en total > 10 años

IES (exemestano)

ABCGS8/ARNO95/ITA

(metaanal anastrozol)

ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA

SWITCH

Estudios tras 2-3 años de tamoxifeno seguidos de IA hasta completar 5 años

Tras 2-3 a de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años

IES

Exemestane

Tamoxifen

Tamoxifen

(N = 4724)

2-3 a 2-3 a

randomización

5 a de tratamiento hormonal

Postmen (x= 64,2 a) Cirugía ER+ (86%) ER desc (12%)

OBJETIVOS: 1º.- DFS 2º.- BCFS OS Tiempo a la rec contralat

1998-2003

44,3% N+ / 32,6% QT ady

m F-up: 91 m

IES. RESULTADOS a 91 meses de seguimiento

DFS: Beneficio mantenido y persistente. Diferencia absoluta de un 4,5% BCFS: Reducción del riesgo de eventos en relación al CM del 19% Reducción de un 40% del riesgo de eventos de BC durante el tto. 4,2% de beneficio en cifras absolutas a 8 años por el cambio a exemestano.

DFS

IES. RESULTADOS

OS

OS: Modesto pero estadística/ significativo aumento en supervivencia, con un 14% en la reducción del riesgo de muerte en el cambio a E que se traduce en una diferencia absoluta de 2,4% en resultados de supervivencia.

Mejoría significativa de la OS y de la DFS con el cambio a exemestano.

METAANÁLISIS ARNO95/ABSG-8/ITA

ARNO 95

2 years of previous

tamoxifen

(N = 979)

Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:991-996.

Tamoxifen

(n = 490)

Anastrozole

(n = 489)

ABCSG 8

2 years of previous

tamoxifen

(N = 2579)

Tamoxifen

(n = 1282)

Anastrozole

(n = 1297)

ITA

2-3 years of previous

tamoxifen

(N = 448)

Tamoxifen 2-3 years

(n = 225)

Anastrozole 2-3 years

(n = 223)

5 años

the meta-analysis of all 3 trials indicates a significant overall survival benefit to switching to anastrozole.

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

ARNO 95

ITA

Meta-analysis

ABCSG 8

1.2 1.4 1.6

.726

.026

.094

.038

P value

0.93

0.48

0.50

0.71

HR

Favors anastrozole Favors tamoxifen

HR and 95%CI

RESULTADOS. Metaanálisis de estudios con ANASTROZOL

OS: Anastrozol vs Tamoxifeno (ITT)

*

*

El meta-análisis de los 3 EC indica un beneficio significativo en supervivencia con el cambio a anastrozol..

75% T1N0

N pequeña

Time to DFS Event (a)

Anastrozole

Tamoxifen

0 1 2 4 5 6 7 0

60

70

80

90

100

Even

t F

ree (

%)

HR: 0.59 (95% CI: 0.48-0.74)

P < .0001

3 8

RESULTADOS. Metaanálisis de estudios con ANASTROZOL

DFS: Anastrozol vs Tamoxifeno (ITT)

40% de beneficio estadíticamente significativo por el cambio a anastrozol en DFS

ABCSG8

Tam

oxif

en

o

Inh

ibid

or

de la

aro

mata

sa

5 años en total 10 años en total > 10 años

TEAM

BIG 1-98 (4 brazos)

ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA

ESTRATEGIA SECUENCIAL

Tras 2-3 a de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años

Postmen (x= 64 a) Cirugía RH+ N0-N3 RT QT ady

EXE x 5 a

TAM x 2-3 a EXE x 2-3 a

IES

Obj 1`-DFS Obj 2- OS, RFS tox

Estratificado - N - RP - QT ady

2001-06

m F-up- 5,1 a

No diferencias ni en DFS ni OS

ESTRATEGIAS EQUIVALENTES

N-1240

SIMILAR al RESULTADO Del BIG 1-98

PROLONGACIÓN DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE con INHIBIDORES de la AROMATASA

Las pacientes RE+ tienen un riesgo del 2-3% mantenido de recidiva a largo plazo

Se han diseñado una serie de estudios que exploran la utilidad de prolongar el tto con IA más allá de 5 años. Hasta la fecha tenemos datos de 3 estudios q investigan la utilización de IA tras 5 a de TAM

Tam

oxif

en

o

Inh

ibid

or

de la

aro

mata

sa

5 años en total 10 años en total > 10 años

ATAC

BIG 1-98

IES

ABCSG8/ARNO95/ITA

TEAM

BIG 1-98

MA.17

NSABP B33

ABCSG-6a

ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA

Tras 2-3 a de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años

1998-2002

n=2593

TAM x 5 a

Rand (Disease-free)

Placebo x 5 a

Letrozol 2.5 mg x 5a

n = 5187

Objetivo 1ª: DFS

Objetivos 2º: OS/seguridad/QoL

Goss P, et al. N Engl J Med. 2003;349:1793-1802.

1er anal (agost/03) -> f-up: 2,7 a - DFS y DDFS a favor de L - OS *N+

Desenmascaramiento

60% de P cross-over a Letrozol

¿¿¿beneficio en supervivencia ( OS) ???? PREGUNTA difícil de responder debido al cross-over de pacientes

n= 2594

Estratificacion: N

1998-2002

1er anal (agost/03) -> f-up: 30 m - DFS a favor de L y > OS en N+

2` anal (post desemascaram) -> f-up: 64 m - DFS a favor de L - No diferencias en OS ni DDFS

Letrozol x 5 a en adyuvancia prolongada tras 5 a de tamoxifeno es estadisticamente superior a placebo en DFS, OS y DDFS

Aproximacion estadistica ajustando x cross-over

* *

* *

* *

Postmenopausal

RE+

adequately excised,

primary breast cancer

N = 7576 (x=64,1 a)

5 years

Exemestane

25 mg/day

N=3789

Anastrozole

1 mg/day

N=3787 CIR

RT ±

chemo-

therapy

Ran

do

miz

ati

on

Junio/03-julio/08 m F-up: 4 años

Objetivo 1º: event-free survival Objetivo 2º:

OS. time to distant recurrence, incidence of contralateral breast cancer, safety

Pobre COMPLIANCE: 70%

2/3 N- No QT: 69% Pacientes de buen px

INH. NO ESTEROIDEO

INH.ESTEROIDEO

MA-27. RESULTADOS

No diferencias entre Anastrozol y exemestano. Diferente perfil de toxicidad, en particular la acción del exemestano sobre la salud ósea.

MONOTERAPIA

SECUENCIALIDAD

IA vs TAM

Reducción de la recurrencia (ambas cohortes) , 3% sig

Efectos adicionales en la mortalidad por BC: 1% a 5 a del dx (ambas cohortes)

F-up: 6a

Tam

oxif

en

o

Inh

ibid

or

de la

aro

mata

sa

5 años en total 10 años en total > 10 años

ATAC

BIG 1-98

IES

ABCSG8/ARNO95/ITA

TEAM

BIG 1-98

MA.17

NSABP B33

ABCSG-6a

ESTUDIOS de TRATAMIENTO HORMONAL en POSTMENOPAUSICA

MA 17R SALSA LEAD DATA SOLE NSABP B-42

Estos estudios en curso brindarán nuevos datos sobre

Tras 2-3 a de TAM Tras 5 a de TAM o IA > 10 años

> de 10 años ESTUDIOS

Estudios que aportarán información ulterior sobre el papel de la hormonoterapia extendida:

MA 17R: Extensión del MA17 ( 5 vs 10 a de IA)

SALSA: 2 vs 5 años de tto extendido con A

LEAD: 2-3 a de TAM -> 2-3 a de L vs 5 a de L

DATA: 2-3 a de TAM -> 3 a de A vs 6 a de A

SOLE: 5 a de L extendido ( continuo vs intermitente)

NSABP B-42: L x 5 a (IA x 5 o 3 a previo)

TAMOXIFENO IA

Síntomas ginecológicos

-Tnos endomettriales

-Tnos tromboembólicos

-HTA

-Hiperlipidemia

-Tnos cardiovasculares

- Tnos msculoesqueleticos

(mialgias, artralgias, fracturas)

-Osteoporosis

-Sequedad vaginal

TOXICIDADES PRINCIPALES POR FAMILIA DE FCOS

IA

IA TAM

-La terapia endocrina constituye el eje central del tto de la pacientes afectas de CM con RH+. -El tratamiento adyuvante hormonal, mejora la supervivencia. -Se han de incluir IA en el tratamiento hormonal de la mujer postmen., ya sea de modo iniciial, utilizando las pautas de secuencialidad o como ady extendida. -Esquemas secuenciales similares a monoterapia ( L y E). Elegibilidad del esquema según ccas del paciente y toxicidad. -En pacientes de alto riesgo introducir ( N+, >T) los IA inicialmente. -Letrozol más eficaz en CL y subtipos moleculares más agresivos del C. ductal. -Dado el riesgo prolongado de recidiva a largo plazo de RH+, los esquemas de adyuvancia prolongada son de particular relevancia. -Necesidad de investigacion traslacional, determinación de marcadores biologicos q ayuden a definir las mejores estrategias de tto y sus poblaciones diana.

CONCLUSIONES

CUESTIONES NO CONTESTADAS

- Duración del tratamiento con inhibidores de aromatasa - Secuencia optima de IA y tamoxifeno - ¿Tratamiento más allá de 10 años ? - Toxicidad a largo plazo - ¿Son todos los IA iguales?---- FACE

GRACIAS