MANEJO DE LESIONES CERVICALES FRECUENTES

DR VICTOR LLANOS ARRIAGA

1 mujer muere por CaCu cada 2 minutos en el mundo y cada 2 horas en México

EuropaEuropa

ÁfricaÁfrica

AsiaAsia

AméricaLatina

AméricaLatina

30,00030,000

62,00062,000

33,00033,000

143,000143,000

60,00060,000

79,00079,000

72,00072,000

266,000266,000

Tasas de mortalidad del cáncer cérvico uterino en todo el mundo: Casos por 100,000 mujeres por añoFerlay J y cols. Globocan 2002. IARC 2004.

MéxicoMéxico

6,0006,000

13,00013,000

En México es la 1a causa de muerte

por cáncer

Nuevos casos cada año: ~ 500,000Nuevos casos cada año: ~ 500,000

Muertes cada año: ~ 270,000 Muertes cada año: ~ 270,000

América del NorteAmérica del Norte

14,50014,500

6,0006,000

Se estima que en 2050 podrían llegar a

diagnosticarse más de 1 millón de casos cada año

Las tres inequidades:

1. Acceso desigual a los servicios de salud en mujeres pobres. 2. Mala calidad y escasa infraestructura en DOC en área rural. 3. Inequidad de género: Es una enfermedad propia de mujeres

Mayores tasas de mortalidad

- Área Rural - Menor cobertura de Pap - Multiparidad - Sin Seguridad Social - Analfabetismo - Sur de México

Cáncer cervical, un reflejo de INEQUIDAD

<9

<10<7

>12

Tasas de mortalidad por CACU, 2005

Por 100,000 mujeres

102, 544 muertes Durante los últimos 25 años

América Central y del SurAmérica Central y del Sur

Incidencia Mortalidad

LOS 7 CÁNCERES MÁS FRECUENTES EN LA MUJER: INCIDENCIA Y MORTALIDAD

LOS 7 CÁNCERES MÁS FRECUENTES EN LA MUJER: INCIDENCIA Y MORTALIDAD

GLOBOCAN 2002

6,4

7,3

7,6

11,4

13,2

29,2

40,3

0 10 20 30 40 50 60 70

MAMA

CERVIX

COLON/RECTO

ESTÓMAGO

PULMÓN

OVARIO

CORPUS 4,2

5,1

7,0

7,4

8,7

13,6

13,9

0 10 20 30 40 50 60 70

MAMA

CERVIX

ESTÓMAGO

PULMÓN

COLON/RECTO

HÍGADO

PÁNCREAS

Virus del Papiloma Humano.

VPH: especie del VPH: especie del génerogénero Papiloma, Papiloma, familiafamilia PapovaviridaePapovaviridae

Existen Existen >>200 VP200 VP

~~100 VP afectan humanos = 100 VP afectan humanos = VPHVPH Doble cadena de ADN ADN11

Afectan piel y mucosas (30 tipos)Afectan piel y mucosas (30 tipos) Clasificados comoClasificados como

VPH de VPH de alto riesgoalto riesgo (oncogénicos) (oncogénicos)22

16, 18,16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 8259, 68, 73 y 82

VPH de VPH de bajo riesgobajo riesgo (no oncogénicos) (no oncogénicos) 6, 11,6, 11, 42, 43, 44 42, 43, 44

Icosahédrico, ~55 nm en diámetroIcosahédrico, ~55 nm en diámetro

1. De Villiers E-M. Virology 2004; 324: 17-27; 2. Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.

Image source: GSK Biologicals

Adquisición del VPH

• Todas las mujeres sexualmente activas están en riesgo de adquirir una infección por VPH oncogénico, que puede causar cáncer cérvico uterino

• Se estima que hasta un 50–80% de las mujeres adquirirá una infección por VPH en su vida

• Hasta el 50% de esas infecciones será causada por un tipo oncogénico de VPH

1. Gravitt PE et cols. Infect Dis Clin North Am 2005; 19: 439–58. 2. Bosch FX et cols. J Clin Pathol 2002; 55: 244–65. 3. Burk RD. Hosp Pract (Off Ed) 1999; 34:

103–11. 4. Baseman JG et cols. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1: S16–24. 5. Ho GY et cols. N Engl J Med 1998; 338: 423–8. 6. Brown DR et col. J Infect Dis 2005;

191:182–92. 7. Bosch FX et cols. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 3–13.

Cambios en Epitelio Escamoso Cervical Causado por Infección por el VPH

*CIN = cervical intraepithelial neoplasiaAdapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564.

Cérvix normalCérvix normal Infection VPH Infection VPH (CIN* 1)(CIN* 1)

Cáncer Cervical Cáncer Cervical (CIN* 3)(CIN* 3)

Estimación Mundial de la enfermedad relacionados al VPH y al diagnóstico

Cáncer Cervical : 0.493 million1

Lesiones precancerosas /Alto grado: 10 million2

Lesiones cervicales de Bajo Grado: 30 million2

Condiloma genital: 30 million3

Atribuible a tipos de VPH oncogénicos

Atribuible a tipos de VPH NO-

oncogénicos

Infección por VPH sin detección de anormalidades: 300 million2

1. Parkin DM, Bray F, Ferkay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1–6.

Evolución de la Infección por VPH.

Lesiones intraepiteliales escamosas Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado de bajo grado (LSIL)(LSIL)

Lesiones intraepiteliales Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado escamosas de alto grado (HSIL)(HSIL)

Carcinoma Carcinoma invasorinvasor

TamizadoTamizadoTratamientoTratamiento

TiempoTiempo AñosAñosMesesMeses

Epitelio Epitelio normal normal

Infección VPH;Infección VPH;coilocitosiscoilocitosis

NIC INIC I NIC IINIC II NIC IIINIC III

Infección Persistente VPHInfección Persistente VPH

Mecanismo de infección

• Infecta el epitelio a través de micro abrasiones1

• Entra a las células epiteliales basales y el ADN se libera para integrarse a la célula huésped2

• Se replica en las células y se queda todo el tiempo en el intraepitelio3 El VPH se oculta del

sistema inmune

1. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13

2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22

3. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16

Cervical Epithelium

Epitelio Cervical

El sistema inmune puede fallar para evitar una infección viral y progresión de la enfermedad debido a que el virus:1

• Se queda todo el tiempo en el intraepitelio

• No causa muerte celular ni inflamación

• Disminuye el metabolismo antiviral en la célula reduciendo la eficacia de las células con antígenos1

1. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22

¿Cómo el VPH evade el sistema inmune?

Los niveles detectables de anticuerpos solamente se presentan en ~50% de las mujeres después de infección natural1

En las mujeres que tienen niveles detectables de anticuerpos después de infección natural, sus niveles de anticuerpos son bajos2

Los niveles bajos de anticuerpos pueden no conferir protección contra reinfección1

1. Viscidi R y colaboradores. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 324-27

2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22

Los niveles de anticuerpos por infección natural no son una protección confiable1

Inmunidad por infección natural: limitaciones

Niveles de Prevención

PREVENCIÓN PRIMARIA

PREVENCIÓN SECUNDARIA

PREVENCIÓN TERCIARIA

--Posponer edad de inicio de vida sexual.

-Práctica de relacionessexuales monogámicas.

-Uso consistente de - condón.

Pob

lació

n t

ota

l exp

uesta

s

a f

acto

res d

e r

iesg

o.

Bajo Costo

Imagen visual.cervical asistida.

Desarrollo

Tecnológico

- PAP + VPH.

-Autotoma

vaginal.

- E6 y E7

PAP.-Thin Prep. -Asa diatérmica.

-Crioterapia.-Laserterapia.

Tra

t am

ien

t o

invasiv

o -Conización con bisturí en frío.-Histerectomía.-Quimioterapia.-Radioterapia.

VACUNAS TERAPEUTICASCONTRA NIC

- Induce regresión.

VACUNAS PROFILÁCTICAS CONTRA VPH.

Exposición a riesgo:

Infección por VPH.

Muerte

Infección persistente por

VPH.

Acciones para mejoría en la

calidad de vida.-Clínica del dolor.

--Apoyo psicosocial familiar.

Tra

t am

ien

t o

Con

ser v

ad

or

HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER CERVICOUTERINO

Pruebas de detección

Programas poblacionales de DOC:

Tratamiento y rehabilitación.

-Chlamydia trachomatis-Herpes-2-Inmunosupresión-Multiparidad.-Hormonales anticonceptivos.

-Efectividad.-Eficiencia.

-Cobertura ampliada.-Satisfacción de la

usuaria.

Int e

racció

n

20 30 40 50 60 70Edad

Epitelio normal.

Regresión espontánea

40-60%

Lesiones intraepiteliales de bajo grado.

Regresión espontánea.

30-40%

Evolución10-20%

Lesiones intraepiteliales de alto grado.

Cáncer invasor.

Integridad del

Sistema Inmune.

Transformación Neoplásica

No exposición a factores de riesgo.

• Evidencia epidemiológica irrefutable

• Riesgo relativo más alto que el de

tabaquismo y cáncer pulmonar

• Riesgo de infección a lo largo de la vida:

~80%

Vineis P. et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:99-106/Lorincz A. et al. Obstet Gyncecol 1992;79:328-37/Brown DR. et al. J Infect Dis 2005;191:182-92/Koutsky L. et al. Am J Med 1997;102:3-8/Bosch FX. et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:3-13

Por cada millónmillón de mujeres con infección por VPH de alto riesgo:

McIntosh N. Documento sobre estrategia JHPIEGO. 2000.

100,000100,000 desarrollarán anomalía citológica cervical

8,0008,000 desarrollarán NIC III (carcinoma in situ)

1,6001,600 desarrollarán cáncer cervical invasivo

2

2.32.21.41.3

1.21.00.70.6

0.50.31.2

4.4

53.5

2.6

17.26.7

2.9

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

XOther

827368395156593558523331451816 71%

Especie A9 Especie A9 (relacionados a (relacionados a 1616) = ) = 3131/33/35/52/58 /33/35/52/58

Especie A7Especie A7 (relacionados a 18) = 39/45/59/51/56

81%

VVirus

PPapiloma HHumano

Inserción de gene L1

Paso 2

Paso 3

Ensamblaje

Paso 1

Infección yReplicación de Baculovirus

Purificación

Extracción

Baculovirus

GARDASILGARDASIL®1®1 CervarixCervarix®2®2

Tipos de VPH

Concentraciones por dosis en μg 20/40/40/20 20/20

Tecnología para producir PPV de L1

LevaduraProceso de ensamblado/ reensamblado registrado

comercialmente para mayor estabilidad

Sustrato de células de insecto

AdyuvanteAAHS

Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo

(Merck & Co., Inc.)

AS04Hidróxido de aluminio + 3-desacil-monofosforil

lípido A (MPL, Corixa/GSK)

Dosis de adyuvante 225 µg 500 µg /50 µg

6 11 16 18 16 18

Antígeno + adyuvante

10000

1000

100

10Suer

o cL

IA T

GM

, mM

U/m

(esc

ala

log 10

)

6054363024181276320 1* * vacunación

Gardasil®

Infección natural

10000

1000

100

10Suer

o cL

IA T

GM

, mM

U/m

(esc

ala

log 10

)

6054363024181276320 1

Meses

* * * vacunación

≥ 65%seropositividad

VPH 16

VPH 18Infección natural

Gardasil® estudio fase II

Adaptado de Olsson SE, et al. Vaccine 2007; 25:4931–4939; Villa LL, et al. Vaccine 2006; 24:5571–5583.

Gardasil®

≥ 99%seropositividad

cLIA = competitive Luminex immunoassay, GMT = título geométrico medio Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc..

OMS 61%

100% seropositividad

Meses luego de 1a. vacunación

PRE = pre-vacunación; * Por ELISA. Análisis combinado de HPV-001/007/023 en la subcohorteAdaptado de Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; Datos en archivo: GSKBio_WWMA_DoF051_1_2010.

HPV-023HPV-007HPV-001

1

1000

100

10

10000

PRE [M51-M56]

[M7] [M12] [M18] [M33-M38]

[M39-M44]

[M45-M50]

[M57-M62]

[M63-M68]

[M69-M74]

[M75-M76]

[M77-M82]

[M83-M88]

[M89-M94]

[M95-M101]

1

1000

100

10

10000

PRE [M51-M56]

[M7] [M12] [M18] [M33-M38]

[M39-M44]

[M45-M50]

[M57-M62]

[M63-M68]

[M69-M74]

[M75-M76]

[M77-M82]

[M83-M88]

[M89-M94]

[M95-M101]

100% seropositividad

Niveles anticuerpos Infección natural

=

Nivel de anticuerpo ≥11 veces mayor que

el nivel de una infección natural

Nivel de anticuerpo ≥10 veces mayor que

el nivel de una infección natural

Cervarix® es una marca registrada de GSK

PATRICIA (GSK)• Doble-ciego, aleatorizado, Doble-ciego, aleatorizado,

controlado con placebocontrolado con placebo• 18,644 mujeres18,644 mujeres• Edad: 15–25 añosEdad: 15–25 años• 14 países14 países

FUTURE I y II (MSD)• Doble-ciego, aleatorizado, Doble-ciego, aleatorizado,

controlado con placebocontrolado con placebo• 17,622 mujeres17,622 mujeres• Edad: 16-26 añosEdad: 16-26 años• 13 países13 países

• Imposible hacer una comparación en igualdad de términos• Diferencias en: poblaciones estudiadas, características de cohortes, métodos de análisis estadístico

Ambas vacunas han demostrado eficacia

> 98% en la prevención de lesiones NIC 2 + (en cohorte sin exposición previa)

1. Paavonen J, Naud P, Salmeron CM, et al. End-of-study results of PATRICIA: a phase III efficacy study of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in young women. Abstract presented at IPV 2010, Palais des Congrès, Montreal, Canada, July 3-8, 2010. 2. Muñoz y cols. JNCI 2010;102:325

Controversias actuales en la prevención primaria de VPH

• Vacuna Bivalente vs 16 y 18

• Un mayor nivel de eficacia cuando se utiliza adyuvante AS04– Referido por un estudio de comparación

• Se documentan mayores niveles de inmunogenicidad• Mayor duración de inmunidad?

– No se conocerá su efecto hasta en 20 años

– No se conoce el umbral mínimo de protección

VACUNA VPH

Prioridad política y de salud pública

Carga de la enfermedad

Otras intervenciones

Criterios económicos

y financieros

Eficacia, calidad y seguridad

OPS/OMS

Criterios para la introducción de la vacuna

*Efe

ctivi

dad

de la

vac

una

95%

2 674 niñasSe necesitan vacunar para evitar un caso

de CACU dentro de los siguientes 25 años

69 457 niñasSe necesitan vacunar para evitar una

muerte por CACU dentro de los siguientes 25 años

Niñas 12 años

Vacu

naci

ónPr

even

ción

prim

aria

Vacuna $240.00 USD

249 mujeresSe necesitan tamizar con VPH para

diagnosticar oportunamente un caso de CACU

4 572 mujeresSe necesitan tamizar con VPH para evitar eventualmente una muerte

Mujeres>= 35 años

Detección de VPH

Prevención secundaria

Prueba VPH $12.00 USD

VacunaciónPrevención primaria

Niñas 12 años

A futuro de 25 años

Detección de VPHPrevención secundaria

Mujeres>= 35 años

Acción inmediata

Costo para detectar oportunamenteCosto para prevenir

$428,000 USD $3,700 USD

un caso

Costo para evitar Costo para evitar eventualmente

$11,100,000 USD $68,600 USD

una muerte

• ¿A quien vacunar?¿A quien vacunar?

– Mujeres 9 años en adelante Mujeres 9 años en adelante ✔✔– Niñas 4-6 añosNiñas 4-6 años– Hombres homosexualesHombres homosexuales– Pacientes VIH+Pacientes VIH+– Vacunación Universal (hombres y mujeres)Vacunación Universal (hombres y mujeres)

El precio de la vacuna será determinante El precio de la vacuna será determinante para ampliar la cobertura en países en para ampliar la cobertura en países en vías de desarrollovías de desarrollo

• Para prevenir las neoplasias por VPH NO basta solo vacunar

• Programas de tamizaje de alta calidad• Empleo de métodos de biología molecular• Hacerle llegar estos recursos a quien más lo

necesita

Cancer incidence according to the preventive strategy in Mexico

0

0,0002

0,0004

0,0006

0,0008

0,001

0,0012

0,0014

Age

Incid

en

ce r

ate

Incidencia e impacto de estrategias preventivas

Sin intervención

Pap

Vacuna VPH

Vacuna VPH + Pap

• Las vacunas contra VPH se encuentran disponibles comercialmente.

– Ningún país en Latinoamérica las ha introducido en el esquema de vacunación universal.

• Existe una fuerte presión de la industria farmacéutica en países con ingresos medios

– para incorporarla como una política de salud.

• Latinoamérica tiene una incidencia y mortalidad por cáncer cervical entre 3 y 10 veces mayor que países industrializados.

• El PIB es un criterio recomendado de OMS para implementar políticas de inmunización contra VPH.

– PIB y presupuesto en salud es considerablemente más bajo en Latinoamérica.

• Un análisis de costo efectividad de vacuna de VPH en México, determinó:

– Las estrategias de prevención secundaria son más costo efectivas para mujeres adultas

• 1 668 USD para Papanicolaou y 1 728 USD para captura de híbridos.

• Vacunación contra VPH en niñas de 12 años de edad (3 000 a 8 401 USD)

• Vacunación universal contra VPH en niñas menores de 12 años, debieran tener un costo:

• No mayor de 18 USD por dosis.

Las vacunas contra VPH se encuentran disponibles comercialmente.

Ningún país en Latinoamérica las ha introducido en el esquema de vacunación universal.

Existe una fuerte presión de la industria farmacéutica en países con ingresos medios para incorporarla como una política de

salud.

Latinoamérica tiene una incidencia y mortalidad por cáncer cervical entre 3 y 10 veces mayor que países industrializados.

El PIB es un criterio recomendado de OMS para implementar políticas de inmunización contra VPH. PIB y presupuesto en salud es

considerablemente más bajo.

Un análisis de costo efectividad de vacuna de VPH en México, determinó:

Las estrategias de prevención secundaria son más costo efectivas para mujeres adultas

• 1 668 USD para Papanicolaou y 1 728 USD para hybride capture.

• Vacunación contra VPH en niñas de 12 años de edad (3 000 a 8 401 USD)

Vacunación universal contra VPH en niñas menores de 12 años, debieran tener un costo:

No mayor de 18 USD por dosis.